组127例。PP人群的交联HA衍生物组215例，PBS组108例。
[0129] 表1显示了W0MAC疼痛评分中PP人群分析的结果，表2显示了ITT人群分析的结 果。
[0130]表1
[0131]
[0135] 已经证实；相对于PBS组，本发明的交联HA衍生物组在给药后第3周在统计学上 有显著改善作用，并且在第3周后效果显著。PP人群中，第3周、第6周和第15周时间点的 P值在0. 05W下，相对于PBS组，具有统计学上的显著性差异。
[0136] 此外，图1显示使用ITT人群回归分析结果的示意图。分析给药后15周的疼痛改 善效果，相对于PBS给药组，交联HA衍生物给药组在第1周-第15周W及第3周-第15 周疼痛改善效果在统计学上具有显著性差异。给药后第1周-第15周的P值和给药后第 3周-第15周的P值均在0. 05W下，二者相对于PBS组均在统计学上具有显著性差异。
[0137] 此外，在第15周的时间点，使用PP人群，分析了通过回归模型的各W0MAC评分的 改善。结果示于表3。证实了在给药后第15周的时间点，相对于PBS组，交联HA衍生物组 在统计学上具有显著性的疼痛改善作用。作为次要的有效性评分项目，WOMAC全项目评分和W0MAC身体机能评分也表明交联HA衍生物组在统计学上有显著性的改善作用，相对于PBS 组，在统计学上具有显著性差异。W0MAC僵硬评分，虽没有统计学上的显著性差异，但表明交 联HA衍生物组具有显著的趋势。
[0138] 表 3
[0139]
[0140] 此夕F，为了验证其临床有用性，分析严格0MERACT-0ARSI响应（Strict 0MERACT-0ARSIResponse)，表明交联HA衍生物在统计学上具有显著性的改善作用（参照 表4)。
[0141] 严格0MERACT-0ARSI响应定义为在W0MAC疼痛评分或W0MAC身体机能评分下，认 为与给药前基准值相比提高50%W上且改善超过20mm的患者为显著改善组。该改善组被 总称为严格0MERACT-0ARSI响应者。
[014引 表4 [0143]
阳144] 此夕F，关于改善效果的快速显现，对比、验证了交联HA衍生物组和PBS组之间关于 W0MC疼痛评分、W0MC全项目评分、W0MC身体机能评分W及W0MC僵硬评分在第3周时 相对于基准值的平均改善值。W0MC疼痛评分在第3周获得超过最大改善效果90 %的改善 效果，并算出了表示交联HA衍生物组和PBS组在统计学上具有显著性的P值（表5)。所有 评分中，P值均小于0. 05(P< 0. 05)，表明在统计学上具有显著性差异。
[0145] 表 5
[0146]
[0147] 此外，在给予交联HA衍生物和PBS后15周的观察结束后，进行又一个15周的延 伸继续观察，验证了初次给药后30周交联HA衍生物给药组的有效性。
[0148] 初次给药后，进行18周、21周、24周、30周后的W0MC疼痛评分，不符合W下标准 的患者作为初次给药的有效性持续组，用Cox危险模型对各治疗组进行存活分析。
[0149] 标准A;在W0MAC疼痛评分中，有VAS40mmW上的疼痛。
[0150] 标准B;在W0MAC疼痛评分中，有VAS40mmW上，并且距离初次给药前基准值具有 不到20mm的改善。
[0151] 使用Cox危险分析时，根据上述两个标准，显示交联HA衍生物给药组具有30周的 有效性（标准AΦ= 0. 021，标准BΦ= 0. 035)。
[0152] 结论
[0153] 确认了交联HA衍生物的单次注射在注射后显示至少30周的持续改善效果。不仅 在疼痛评分中，而且在身体机能评分等评分中，相对于PBS组，交联HA衍生物组显示显著的 改善作用，确认其对关节疾病具有多方面的有效性。
[0154] 此外，可确认在注射后第3周快速显示疼痛改善效果，相对于PBS组，还显示出统 计学上的显著性差异。
[01巧]此外，交联HA衍生物显示出15周甚至30周的显著的改善效果。并且，交联HA衍 生物给药组中，不良事件的发生率与PBS给药组没有统计学上的显著性差异，也没有严重 的副作用，确认交联HA衍生物作为关节内注射剂具有高度的安全性。
[0156] 本发明提供了一种新型关节疾病疼痛抑制剂，该抑制剂在给药后快速地显示疼痛 抑制效果，并且在第15周至第30周具有长期的持续效果。由于是极大改善患者负担的持 续性关节疾病治疗药物，因此，在医药工业等工业上有可利用性。
[0157] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征W及详细方法，但 本发明并不局限于上述详细特征W及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征 W及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发 明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围 和公开范围之内。
【主权项】
1. 一种交联透明质酸，其特征在于，所述交联透明质酸是通过使通式（1)所示的部分 酰胺化的透明质酸的[Ar-CH=CH-Cooyo^h-NH-L部分的双键环化形成环丁烷环而获 得， [Ar-CH=CH-C00-(CH2)n-NH-]n-HA (1) 式中，Ar表示可具有取代基的1-萘基，η为4或5,HA表示透明质酸的羧酸残基，m表 示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的5-40%。2. 根据权利要求1所述的交联透明质酸，其特征在于，通式（1)所示的部分酰胺化的透 明质酸的[Ar-CH=CH-COO-^HJ^NH-L部分的双键环化形成环丁烷环的比例占双键总数 的 10-30%，优选 12% -25%，进一步优选 15% -20%。3. -种抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含交联透明 质酸和药学上可接受载体，所述交联透明质酸是通过使通式（1)所示的部分酰胺化的透明 质酸的[Ar-CH=CH-COO-^hh-NH-L部分的双键环化形成环丁烷环而获得， [Ar-CH=CH-C00-(CH2)n-NH-]n-HA (1) 式中，Ar表示可具有取代基的1-萘基，η为4或5,HA表示透明质酸的羧酸残基，m表 示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的5-40%。4. 根据权利要求3所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，通式（1)所示 的部分酰胺化的透明质酸的[Ar-CH= 〇1-〇)0-(〇12)"-順-]"1部分的双键环化形成环丁烷环 的比例占双键总数的10-30%，优选12% -25%，进一步优选15% -20%。5. 根据权利要求3或4所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，所述 交联透明质酸的含量为药物组合物总量的0.5% (w/v% )-3.0% (w/v%)，优选0.7(w/ v% )-2· 0% (w/v% )，进一步优选 1· 0% (w/v% )。6. 根据权利要求3至5任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，所 述药物组合物为注射剂。7. 根据权利要求6所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，所述注射剂 的单次给药量为lml-1.8ml。8. 根据权利要求3至7任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，所 述药物组合物为单次给药制剂。9. 根据权利要求8所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于，所述单次给 药制剂以15周以上的给药间隔进行给药。10. 根据权利要求3至9任一项所述的抑制关节疾病疼痛的药物组合物，其特征在于， 所述药物组合物具有至少15周的持续效果的药物组合物。
【专利摘要】本发明公开了一种交联透明质酸、抑制关节疾病疼痛的药物组合物及其应用。该交联透明质酸是通过使通式(1)所示的部分酰胺化的透明质酸的[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m部分的双键环化形成环丁烷环而获得，[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA？？？(1)式中，Ar表示可具有取代基的1-萘基，n为4或5，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的5-40％。本发明的抑制关节疾病疼痛的药物组合物在给药后快速发挥镇痛作用，而且不像传统制剂的多次给药，而是仅仅单次给药，是对人类关节疾病持续发挥超长时间效果的关节内给药制剂。
【IPC分类】A61K31/728, A61P19/02, C08B37/08, C08J3/24, C08L5/08
【公开号】CN105330874
【申请号】CN201410396401
【发明人】李飞
【申请人】无锡成博科技发展有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年8月12日