一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法，属于医药生物化工技术领域。
【背景技术】
[0002] 腺嘌呤（I)，化学名为6-氨基嘌呤，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。 腺嘌呤具有重要的生理机能，能促进白细胞增生，用于防治各种原因引起的白细胞减少症， 特别用于肿瘤化疗或其它原因引起的白细胞减少症。同时腺嘌呤还用于制备嘌呤类衍生物 等药品，每年有数百吨腺嘌呤出口销往国际市场。
[0003] 现有腺嘌呤的制备方法主要有三种：次黄嘌呤法、丙二酸二乙酯法和腺苷法。
[0004] 次黄嘌呤法：文献J.Med.Chem.1966, 9 (1) 143-144报道了以次黄嘌呤为原料，经 三氯氧磷氯化、盐酸羟胺羟氨化、钯炭催化氢化制备腺嘌呤。CN104327081A提供了一种合 成腺嘌呤的方法，以乙酰次黄嘌呤为原料，将其分散于1，2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和 三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，得到中间体；然后将中间体立即加入氨水/甲醇混合液 中，进行氨解，制得腺嘌呤。产品收率为62.2%至65. 1%。该方法使用吡啶、二氯乙烷等大 量有毒有害的有机溶剂，且使用三氯氧磷，后处理产生大量废液，无法工业化生产。
[0005] 丙二酸二乙酯法：丙二酸二乙酯和甲脒盐酸盐于甲醇钠存在下缩合生成4, 6-二 羟基啼啶，然后经硝化、二氯氧磷氯化制备4, 6-二氯_5_硝基啼啶，氨水氨化得4, 6-二氨 基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰胺和保险粉环合而得腺嘌呤。中国专利文件CN102127081A 进行了优化，以4, 6-二氯-5-硝基啼啶为原料，铁粉还原制备4, 6-二氯-5-氨基啼啶，再 与甲酰胺、氨水'一锅法'反应制备腺嘌呤；产品收率59-64. 9%。该方法反应步骤长，操作 繁琐，且使用三氯氧磷氯代和铁粉还原，后处理产生大量废液，三废治理量大，难于工业化 生产。
[0006] 腺苷法：吕志东等，医药前沿2012年11期报告了"用腺苷制备腺嘌呤的合成新工 艺研究"，利用腺苷在酸催化下经N-乙酰化制备乙酰腺嘌呤，然后于氢氧化钠水溶液水解制 备腺嘌呤，该法原料价格较高，不易获得，且腺苷乙酰化时容易产生其它乙酰化副产物。
[0007] 综上，为了满足工业化生产的需求，需要开发一种成本低廉，收率高、绿色安全的 腺嘌呤生产方法。为此提出本发明。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本、高收率的腺嘌呤的制备方法，用于 腺嘌呤工业化绿色、安全生产。
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] -种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步 骤：
[0011] (1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10-40°c温度下反应制得2-羟基-1，3-丙 二胺；
[0012] (2)向步骤⑴的反应物中加入甲醛，于10-40°C反应制得3, 5-二氮杂环己醇；
[0013] (3)向步骤（2)的反应物中加入双氧水，于10-40°C氧化生成3, 5-二氮杂环己酮；
[0014] (4)向步骤（3)的反应物中于20-28°C温度下缓慢通入氯气，于20-40°C氯代反应 生成2, 2, 6, 6-四氯-3, 5-二氮杂环己酮；
[0015] (5)向步骤（4)的反应物中加入氨水，于10-40°C反应生成4, 5, 6-三氨基嘧啶；
[0016] (6)向步骤（5)的反应物中加入甲酰胺，于60-KKTC温度下反应制得腺嘌呤。
[0017] 上述步骤（6)反应完成后，回收醇溶剂，向剩余物中加入活性炭，加热脱色，趁热 过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。
[0018] 根据本发明优选的，步骤（1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述氨水中的 氨和环氧氯丙烷的物质的量比为（3. 0-5. 0) : 1。进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷 的物质的量比为（3. 3-3. 5): 1。
[0019] 根据本发明优选的，步骤（1)的反应温度为25至30°C。反应时间1-6小时；优选 2-4小时。
[0020] 根据本发明优选的，步骤（2)中，所述甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为 (1. 0-1. 6) : 1 ;进一步优选，甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为（1. 1-1. 3) : 1 ;步骤（2)的反 应温度为25至30°C。反应时间1-5小时；优选1. 5-2. 5小时。
[0021] 根据本发明优选的，步骤⑶中，双氧水和环氧氯丙烷的物质的量比为 (1. 0-1. 8) :1 ；
[0022] 根据本发明优选的，步骤（3)的反应温度为25至30°C，反应时间1-5小时；优选 1. 5-2. 5 小时。
[0023] 根据本发明优选的，步骤⑷中，氯气和环氧氯丙烷的物质的量比为 (4. 0-6. 0) : 1 ;步骤（4)的反应温度25至30°C。反应时间0. 5-3小时；优选1-2小时。
[0024] 根据本发明优选的，步骤（5)中，氨水中氨和环氧氯丙烷的物质的量比为 (5.0-8.0):1 ;进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为（6.0-6.5):1 ; 步骤（5)的反应温度为25至30°C;反应时间1-6小时；优选反应时间3-4小时。
[0025] 根据本发明优选的，步骤（6)中，甲酰胺和环氧氯丙烷的物质的量比为 (1. 0-2. 0) : 1 ;优选步骤（6)的反应温度为75-90°C，反应时间2-8小时。
[0026] 本发明的方法反应路线如下：
[0027]
[0028] 本发明的技术特点及优良效果：
[0029] 1、本发明以环氧氯丙烷为初始原料，先与氨水经开环取代和SN2取代反应生成 2-羟基-1，3-丙二胺，2-羟基-1，3-丙二胺再与甲醛经分子内缩合生成3, 5-二氮杂环 己醇；然后通入氯气，经氯代反应生成2, 2, 6, 6-四氯-3, 5-二氮杂环己酮；2, 2, 6, 6-四 氯-3, 5-二氮杂环己酮与氨水经氨基取代、氯化氢消除和亚胺化生成4, 5, 6-三氨基嘧啶； 最后与甲酰胺于60-100°C经缩合反应制得目标产物腺嘌呤。各步骤反应完全，收率大幅度 提高。收率可达90%以上，比【背景技术】文献中一锅法反应制备腺嘌呤的收率提高了 20%以 上。
[0030] 2、本发明所述各个步骤均在同一反应器中完成，易于操作，设备投入大大降低。同 时，各个中间产物不必分离，减少了废水废液的排放。
[0031] 3、本发明的方法从初始原料环氧氯丙烷，到各步骤加入的氨水、甲醛、双氧水、氯 气、氨水、甲酰胺均为易购产品，且价格低廉，进一步降低了生产成本。
[0032] 4、本发明各步骤反应条件温和，前五步的优选温度接近于常温，节省热能消耗，降 低成本。
[0033] 综上，本发明的原料价廉易得、操作简单、废水量少、节约热能，可使产品成本显著 低，适于规模化绿色工业生产。
【具体实施方式】
[0034] 以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料环 氧氯丙烷、17-40%氨水、20-50%双氧水、20-50%甲醛、甲酰胺等均为市售产品。产品纯度 通过高效液相色谱检测，标示为（HPLC)。实施例中使用溶剂的浓度％均为质量百分比。利 用25%氢氧化钠水溶液作为尾气吸收，吸收产生的氯化氢和过量氯气。
[0035] 说明：17-40%氨水是指氨在水中