Tak-875类似物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，尤其涉及TAK-875类似物及其制备方法与在降血糖方 面的医药用途。
【背景技术】
[0002] 根据国际糖尿病联盟（IDF)2014年的报道，全世界有3.87亿人患有糖尿病，预计， 2035年糖尿病患者将增加2.05亿，世界各地的糖尿病患者中有90 %的为二型糖尿病病人。 二型糖尿病(过去称为非胰岛素依赖或成人发病型糖尿病）由于人体无法有效利用胰岛素 造成。GPR40是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，主要表达在胰岛β细胞和小肠的内分泌细胞。 GPR40是一种新型的治疗二型糖尿病的靶标。由日本武田制药公司开发的二型糖尿病治疗 药物ΤΑΚ-875(本发明命名为化合物1)是一种口服有效的GPR40受体激动剂。作为葡萄糖依 赖性药物，有效降低了低血糖风险。但其药效和药动方面还有待进一步提高。
[0003] ΤΑΚ-87 5的结构如下：
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种TAK-875类似物及其制备方 法，本发明还提供TAK-875类似物的制药应用。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] 一、TAK-875类似物
[0008] 本发明所述的TAK-875类似物具有通式（I)所示的结构，及其各种光学异构体，药 学上可接受的盐，溶剂合物以及前药：
[0010]其中通式（I)中是立体构型为R或S光学纯度或消旋体，优选是S构型光学纯异构 体。
[0011 ] 根据本发明优选的，TAK-875亚砜类似物，为如下化合物之一：
[0012] 2-((35)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(3-(甲亚磺酰基)丙氧基-[1，1'-联苯基]-3-基） 甲氧基)-2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸、
[0013] 2-((5)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(3-((5)-甲亚磺酰基）丙氧基)-[1，1'-联苯基]_ 3_基）甲氧基)_2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸、
[0014] 2-((幻-6-((2'， 6'-二甲基-4'-(3-((1〇-甲亚磺酰基）丙氧基)-[1，1'-联苯基]-3_基）甲氧基)_2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸。
[0015] 二、TAK-875类似物的制备方法
[0016] TAK-875类似物的制备方法，其特征在于包括下列之一：
[0017] (1)合成路线1:2与对甲基苯磺酰氯反应得到化合物3，化合物4与3-醛基苯硼酸发 生铃木反应得到化合物5。在碳酸钾存在下，化合物3与化合物5反应得到化合物6，硼氢化钠 还原得化合物7。中间体8是根据文献报道(W0 2012/111849A1)方法合成。化合物7与中间 体8发生Mitsunobu反应得化合物9，最后经过氧化，水解得终产物11。
[0018] 合成路线1:
[0020] 上述合成路线1反应式的试剂与条件是：（a)对甲苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，30 °C，77.0%(co%);(b)3-醛基苯硼酸，双三苯基膦二氯化钯，二甲基亚砜，碳酸钠（2M)，85 °〇，71.5%(?%);((：)碳酸钾，二甲基甲酰胺，90°〇，80.0%(?%)4(1)硼氢化钠，甲醇，四 氢呋喃，〇°C_室温，87.7 % (ω% ); (e)中间体8，三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，室 温，65.8%(?%);(〇30%(?%)双氧水，三氟乙酸，甲醇，四氢呋喃，〇°〇室温，84.5% (ω% );(g)甲醇，四氢呋喃，2M氢氧化钠，50°C，盐酸(2M)，0°C，61·5% (ω% )。
[0021] 制备上述ΤΑΚ-875类似物的关键中间体2-((3S) -6-((2 '，6 ' -二甲基-4 ' -(3-(甲亚 磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)_2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯（10)，该中间体 的制备方法如下：
[0022]称量(S)-2-(6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲硫基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)_ 2,3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯于反应瓶中，加入甲醇和四氢呋喃，冰浴下，滴加30%双 氧水，滴加完双氧水后再滴加三氟乙酸，反应半小时后，撤冰浴，室温反应两天，浓缩，经柱 层析分离得到产物。
[0023] 本发明的TAK-875类似物2-((3S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲亚磺酰基）丙氧 基)联苯基-3-基）甲氧基)-2，3-苯并二氢呋喃-3-基)乙酸(11)的合成方法为：
[0024] 称量2-((3S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲亚磺酰基）丙氧基）联苯基-3-基）甲 氧基）-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯溶于甲醇和四氢呋喃混合液中，加入2M氢氧化 钠，50°C反应2小时；移至冰浴中2M盐酸酸化，有大量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取三遍， 再用饱和氯化钠溶液洗两遍，无水硫酸镁干燥后，浓缩，经柱层析分离得到产物。
[0025] ⑵拆分路线2:利用CHIRALPAKADH柱子，手性制备拆分化合物11，得化合物12和 13.
[0026] 拆分路线2:
[0028]上述拆分路线2反应式的试剂与条件是：（a)CHIRALPAKADH手性色谱柱，二氧化 碳/甲醇(60/40，V/V)。
[0029] (3)合成路线3:在催化剂四异丙氧基钛，氧化剂过氧化羟基异丙苯，手性配体D-(-)-酒石酸二乙酯的存在下，从化合物9不对称合成化合物14，水解得化合物16.化合物17 的合成相似于化合物16的合成，只是将手性配体换成了L-( + )_酒石酸二乙酯。
[0030] 合成路线3:
[0032]上述合成路线3反应式的试剂与条件是：（a)四异丙氧基钛，过氧化羟基异丙苯，D-(_)-酒石酸二乙酯，二氯甲烷，-15°〇，77.5%(?%);(13)甲醇，四氢呋喃，21氢氧化钠，50 °C，2M盐酸，0°C，61.5% (ω% )，66.4%非对映异构体过量值；（c)四异丙氧基钛，过氧化羟 基异丙苯，L_( + )_酒石酸二乙酯，二氣甲烧，_15°C，72·5%(ω%);(d)甲醇，四氛咲喃，2Μ氛 氧化钠，50°C，2M盐酸，0°C，67.5% (ω% )，71.0%非对映异构体过量值。
[0033]本发明制备上述ΤΑΚ-875类似物的关键中间体为2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亚磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯 (14)或2-((S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-((1〇-甲亚磺酰基）丙氧基）联苯基-3-基）甲氧 基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基)乙酸甲酯（15)，该中间体的不对称制备方法如下：
[0034] 称量(S)-2-(6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲硫基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯于反应瓶中，加入溶剂，滴加四异丙氧基钛，再滴加D-(-)_酒石酸二乙酯或L-( + )_酒石酸二乙酯，室温搅拌5分钟，冷却至-15°C，滴加氧化剂，反 应2小时，浓缩，经柱层析分离得到产物。
[0035]优选的，此制备方法中所用溶剂为卤代烃，芳香烃或二氧六环，进一步优选的，为 二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯或二氧六环。
[0036]优选的，此制备方法中的氧化剂为过氧化羟基异丙苯或过氧化叔丁醇。
[0037] 优选的，此制备方法，加入氧化剂后，反应温度控制在_20°C至_10°C之间，进一步 优选-15°C。
[0038]本发明所述的TAK-875类似物2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亚磺酰 基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸（16)或2-((S)-6-((2'， 6'-二甲基-4'-(3-((1〇-甲亚磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸（17)的合成方法：
[0039] 称量2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亚磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基） 甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯或2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((R)_甲 亚磺酰基）丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯溶于甲醇和 四氢呋喃混合液中，加入2M氢氧化钠，50°C反应2小时;移至冰浴中2M盐酸酸化，有大量白色 固体析出，用乙酸乙酯萃取三遍，再用饱和氯化钠溶液洗两遍，无水硫酸镁干燥后，浓缩，经 柱层析分离得到产物。
[0040] 三、TAK-875类似物的应用
[00411本发明的化合物11，12，13以及对照药物1 (TAK-875)体外GPR40激动活性是通过HEK293/GPR40/NFAT/ma细胞系钙流活性实验来实现的。HEK293/GPR40/NFAT/ma细胞系 在含10%胎牛血清的DMEM培养基中培养。24小时后去除培养基。加入不含钙离子的Flu08， 培养1小时，细胞板，化合物板和移液吸头放到FLIPR的相应位置读数。结果由ScreenWorks 软件获得，EC5q值由Prism5软件算得。
[0042] 本发明的11，12，13以及对照药物1(TAK- 8 7 5)的药物动力学研究。分别在6只 Wistar雄性大鼠上实施，给药剂量为3mg/kg。药物灌胃后，收集血样，离心的血浆，乙腈加到 血浆中，离心，由LC/MC检测上清液的化合物浓度，药动参数由DAS2.0计算得到。
[0043] 本发明的1，11，16和17的药效学作用是通过对链佐菌素(STZ)所致的大鼠二型糖 尿病模型的降血糖作用来实现的。首先建立大鼠二型糖尿病模型。然后取糖尿病模型大鼠 给药前禁食不禁水>l〇h后，称重，测空腹血糖值，随机分为1组、11组、16组、17组和Control 组，每组3只。分别将1、11、16、17用Tween-80溶成浓度为5 %溶液，给药剂量为5mg/kg，给药 方式为口服灌胃；Control组只给予Tween-80溶液口服灌胃，5组大鼠每天灌药1次。连续灌 药21d后，对5组大鼠行0GTT实验，方法为:实验前大鼠禁食不禁水> 1Oh，测空腹血糖，给药lh 后再测血糖，然后给予每只大鼠lg/kg葡萄糖灌胃前测血糖，再分别在30、60、120分钟尾尖 取血测血糖。测量血糖浓度。在剂量依赖的相关性研究中，相对control组的统计学意义评 估是通过Tukey检验实现的。
[0044]含有本发明化合物的药物组合物。
[0045]本发明化合物的前药形式，如化合物的甲酯，化合物的乙酯形式等等。
[0046]本发明的部分衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员己知许多化 合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐， 包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
[0047]本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员己知将化合物与水一 起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。 [0048]本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体 和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结 合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH 缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组 合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如 药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而 定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳 米颗粒。
[0049]使用的药物载体可以为固体或者液体。
[0050]典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂 酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬 浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末 中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必 要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含 至多99 %活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀 粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换 树脂。
[0051]典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水等等。液体载体用于制备溶液，悬浮 液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载 体如水