1获得的绿草定产品的HPLC谱图。
[0032]图3为本发明实施例2获得的三氯吡啶氧乙酸甲酯的HPLC谱图。
[0033]图4为本发明实施例2获得的绿草定的HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0034]以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
[0035]实施例1 一种绿草定的合成方法，包括以下步骤：
[0036] 1)醚化反应
[0037]向干燥洁净的250ml四口瓶内加入N，N-二甲基乙酰胺(DMAC，AR级)64g，开启搅拌， 再加入三氯吡啶醇钠34.3g(含量99%，0.15mol)和氯乙酸甲酯18.5g(含量99%)，油浴加热 升温至70°C~75°C，保温反应2小时，HPLC监测反应，反应结束后减压蒸馏回收DMAC 62.5g， 趁热向体系中一次倒入水60ml，搅拌30min，降温至25 °C，过滤得浅棕色颗粒状固体三氯吡 啶氧乙酸甲酯70.8g，HPLC纯度96.2 %，待用，产品的HPLC谱图参见图1，分析数据参见表1。
[0038] 表 1
[0039]
L〇〇40j 2)顺觯酸化反应
[00411 将所得醚化中间体三氯吡啶氧乙酸甲酯和150ml水加至250ml四口瓶内，再加入聚 乙二醇(PEG200)0.1 g和苄基三甲基氯化铵0.2g，升温至70 °C，滴加30wt %氢氧化钠水溶液 248，滴毕保温卟，反应结束后滴加36的％盐酸18.58，检测？!1 = 3~4，降温至25°(：，抽滤，抽 干后得浅黄色颗粒状固体46.3g，恒温鼓风烘箱中80°C干燥3h，得浅黄色的绿草定结晶 37.3g，HPLC纯度99.2%，两步总收率94.2%，产品HPLC图谱图2，分析数据参见表2，保留时 间为9.64min的LC-MS(EI):m/z 255。
[0042] 表 2
[0043]
[0044]
[0045] 实施例2-种绿草定的合成方法，包括以下步骤：
[0046] 1)醚化反应
[0047]向干燥洁净的500ml四口瓶内加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，AR级）150g，开启搅拌， 再加入三氯吡啶醇钠68.7g(含量99%，0.31mol)和氯乙酸甲酯40g(含量99% )，油浴升温至 75°C，保温反应，保温1.5小时，HPLC监测反应，反应结束后减压蒸馏回收DMF 148.3g，趁热 向体系中一次倒入150ml水搅拌30min，降温至25°C，过滤得浅棕色颗粒状固体三氯吡啶氧 乙酸甲酯68.8g，HPLC纯度97.2%，待用，产品HPLC谱图参见图3，分析数据见表3。
[0048] 表3
[0049]
[0050]~2)碱解酸化反应 '
' ' '
[0051 ] 将所得醚化中间体三氯吡啶氧乙酸甲酯和250ml水加至500ml四口瓶内，再加入十 二烷基硫酸钠0.3g和四丁基溴化铵0.5g，升温至75 °C，滴加25wt %氢氧化钾水溶液72g，滴 毕保温lh，检测原料剩余0.2%，滴加54g硫酸（质量分数30wt% )，检测pH = 3,降温至25°C， 抽滤，抽干后得浅黄色颗粒状固体97. lg，恒温鼓风烘箱中80°C干燥3h得浅黄色颗粒状的绿 草定固体75.2g，HPLC纯度99.5%，两步总收率94.9%，产品HPLC谱图参见图4，分析数据见 表4。
[0055] 由表1-表4可以看出，本发明醚化所得产品HPLC纯度>96%，碱解酸化所得产品 册1^(：纯度>99%。
[0052] 丟 4
[0053]
[0054]
【主权项】
1. 一种绿草定的生产方法，包括w下步骤： 1) 酸化反应 向极性有机溶剂中揽拌加入Ξ氯化晚醇钢和氯乙酸甲醋，加热升溫至50~100°C，保溫 反应2~地，反应结束后，蒸净极性有机溶剂，加水揽拌30min，降溫至20~35°C，过滤，得中 间体Ξ氯化晚氧乙酸甲醋； 2) 碱解、酸化 向步骤1)获得的中间体Ξ氯化晚氧乙酸甲醋中加水、分散剂和相转移催化剂，加热升 溫至60~100°C，再加入碱，加料完毕后保溫反应0.5~化，反应结束后，酸化，调节抑至2~ 4,降溫至20~45°C，析晶，过滤，得到绿草定;其中，加入的水与Ξ氯化晚氧乙酸甲醋的体积 质量比为2~10:l，ml/g; 反应式为：2. 根据权利要求1所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤2)所述分散剂选自聚乙 二醇系列、十二烷基硫酸钢、焦憐酸钢、多偏憐酸钢和亚油酸钢中的至少一种。3. 根据权利要求1或2所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤2)所述分散剂的用 量为Ξ氯化晚氧乙酸甲醋的0.1~Iwt. %。4. 根据权利要求1所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤2)中所述相转移催化剂 为冠酸类或/和季锭盐类相转移催化剂。5. 根据权利要求4所述的绿草定的生产方法，其特征在于，所述冠酸类相转移催化剂选 自18冠6和15冠5中的至少一种，所述季锭盐类相转移催化剂选自苄基Ξ甲基氯化锭、苄基 Ξ乙基氯化锭、四下基漠化锭、四下基氯化锭、Ξ辛基甲基氯化锭、十二烷基Ξ甲基氯化锭 和十四烷基Ξ甲基氯化锭中的至少一种。6. 根据权利要求1-5任一项所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤2)中所述相转 移催化剂的用量为Ξ氯化晚氧乙酸甲醋的0.2~2wt. %。7. 根据权利要求1所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤1)所述的极性有机溶剂 选自N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二甲亚讽、N-甲基化咯烧酬和1,3-二甲基-2- 咪挫嘟酬的至少一种，所述的极性有机溶剂与Ξ氯化晚醇钢的体积比为1~10:1。8. 根据权利要求1所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤1)所述的Ξ氯化晚醇钢 与氯乙酸甲醋的摩尔比为1:1.0~1.3。9. 根据权利要求1所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤2)中的碱为无机碱，选 自醋酸钢、氨氧化裡、氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟和碳酸飽中的至少一种，所述碱 与Ξ氯化晚氧乙酸甲醋的摩尔比为1.0~2.0:1。10.根据权利要求1所述的绿草定的生产方法，其特征在于，步骤2)中利用无机酸进行 酸化，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、憐酸、氯酸、亚硫酸、亚憐酸、亚氯酸、亚硝酸、氨舰酸和 氨漠酸中的至少一种。
【专利摘要】一种绿草定的生产方法，该方法中先用三氯吡啶醇钠与氯乙酸甲酯在极性溶剂中发生醚化反应，生成中间体三氯吡啶氧乙酸甲酯，三氯吡啶氧乙酸甲酯在水相中进行碱解、酸化，得到绿草定，本发明在进行醚化反应时，反应温度较低，条件温和，缩短了反应时间，后处理简单，收率高；本发明进行碱解、酸化时使用分散剂和相转移催化剂，在水相中进行碱解和酸化，减少了三废量，反应条件温和，收率高，产品成本低，利于工业化生产，两步反应收率可达到94％以上。
【IPC分类】C07D213/64
【公开号】CN105566211
【申请号】CN201610089990
【发明人】刘涛, 王晋阳, 姚金莉, 韦自强, 叶茂, 李星, 李俊卿, 王波, 单永祥, 殷平, 殷凤山
【申请人】江苏丰山集团股份有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年2月18日