一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明具体涉及一种制备3，4，5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，属于有机化 合物工艺应用技术领域。
【背景技术】
[0002] 3，4，5-三取代异恶唑类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应 用价值。如下式所示，很多药物和生物活性分子都具有异恶唑的骨架。
[0003] 合成3，4,5-三取代异恶唑类化合物的传统方法主要是通过金属催化的端炔与氯代醛 肟的环加成反应来制备。但是此方法中，端炔底物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环 境造成严重污染，使此方法的应用受到制约。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制 备3,4,5_三取代异恶唑类化合物的新方法，通过使用路易斯碱为催化剂，可以高效地实现 反应的转化。
[0006] 如以上式（I)所示，本发明利用以乙酰乙酰胺和氯代醛肟为反应原料，以路易斯碱 为催化剂，在反应溶剂中进行反应，合成3，4，5-三取代异恶唑类化合物。
[0007] 本发明中，R1，R2, R3是氢或芳香基;R4是烷基或芳香基。
[0008] 本发明中，R1，R2, R3, R4包括但不仅仅局限于上述基团，例如，R还可以是多取代 基，取代的芳环和杂环、各类侧链。
[0009] 本发明中，所述起始原料乙酰乙酰胺和氯代醛肟的用量比例为1:1-1:5。优选地， 两者用量比例为1:3。
[0010]本发明中，所述催化剂是三乙胺、四甲基胍或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化剂的用量为1-20%。优选地，所述催化剂是四甲基胍。所述催化剂的用量为原 料乙酰乙酰胺的l-20mol%。优选地，所述催化剂用量为20mol%。所述添加减是三乙胺，所 述添加碱的用量为1.0-5.0倍量。优选地，所述添加碱用量为3.0倍量。
[0011]本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、甲醇、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述 反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是氯苯、1，4-二氧六环、DMF，DMS0。
[0012] 本发明中，所述合成反应是在20-100°C温度下进行。优选地，是在80°C温度下进行 反应。
[0013] 具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将乙酰乙酰胺(底物1，X mmol)和氯代醛 肟（底物2，Y mmol)溶解在Z mL反应溶剂中，室温下，加入三乙胺(W mmol)和四甲基胍(V mmo 1)。反应在20-80°C下反应48个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋 干柱层析，分离得到目标产物3。
[0014] 本发明合成反应的优点包括:本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工 业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各 种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成3,4,5_三取代异恶唑类化合物的传统 的方法一般是使用金属催化的端炔与氯代醛肟的环加成反应来实现。但是，由于端炔底物 的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制。 本发明以容易制备的乙酰乙酰胺衍生物和氯代醛肟为反应原料，在路易斯碱作用下，反应 得到多取代的异恶唑类化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模 工业化生产。本发明合成的3,4,5_三取代异恶唑类化合物是很多天然产物和活性药物分子 的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方 法。
[0015]
【具体实施方式】
[0016] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯 度通过核磁共振鉴定。
[0017] 实施例！
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物la (0.1mmol，17.7 mg)，底物2a (0.3mmol，46 · 5mg)，Et3N(0 · 3mmol，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmol，2 · 30mg)依次称入反应管，抽空 换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直 接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3&&(76%)。咕MIR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.66-7.56 (m， 5H), 7.27-7.24 (m， 1H), 7.20-7.18 (m， 2H), 7.09-7.06 (m， 2H), 2.79 (s, 3H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): d (ppm) 175.3，159.8，159.3, 137.2， 130.8，129.4，129.3，129.0，128.0，124.6，119.6，111.2，13.2. HRMS计算值为 (C17H14N2O2) 278.1055，实际值 278.1059. 实施例2
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物la (0.1mmol，17.7 mg)， 底物2b (0 ·3mmol，51 ·9mg)，Et3N(0 · 3mmol，30· 3mg)，TMG(0·02mmol，2 ·30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3813(80%)。^ NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.68-7.65 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 2.75 (s，3H). 13C 匪R (CDCh，125 MHz): d (ppm) 174.9，164.1 (d，J = 1000.0 Hz), 159.3, 159.0, 137.0, 131.2 (d, J =35.0 Hz), 129.1, 124.9, 123.9 (d, J =15.0 Hz), 119.7，116.6 (d, J =85.0 Hz), 111.4，13.0. HRMS计算值为（C17H13N2O2F) 296.0961，实际值296.0965。
[0018] 实施例3
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物la (0.1mmol，17.7 mg)，底物2c (0 · 3mmo 1，69 · 9mg)，Et3N(0 · 3mmo 1，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmo 1，2 · 30mg)依次称入反应管，抽空 换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直 接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物38(3(85%)。^ MIR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m,3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 2.76 (s, 3H). 13C 匪R (CDCI3，125 MHz): d (ppm) 174.9，159.2， 158.9, 136.9, 132.6, 130.6, 129.1, 126.8, 125.4, 124.9, 119.8, 111.3, 13.0. HRMS计算值为（Ci7Hi3N2〇2Br) 356.0160,实际值356.0165。
[0019] 实施例4
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物la (0.1mmol，17.7 mg)， 底物2d(0.3mmol，66.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物38(1(86%)。^ NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.83-7.77 (m， 4H), 7.28-7.25 (m， 3H), 7.14-7.07 (m， 2H), 2.74 (s, 3H). 13C NMR (CDC13, 125 MHz): d (ppm) 174.4， 159.2， 158.9， 136.8， 131.6， 129.4 , 129.2, 126.2 (q, J = 40.0 Hz), 125.1, 124.7, 122.5, 119.8, 111.7, 12.9. HRMS计算值为（C18H13N2O2F3) 346.0929,实际值346.0933。
[0020] 实施例5
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物la (0.1mmol，17.7 mg)， 底物2e(0.3mmol，40.7mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3 &6(93%)。咕NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m， 4H), 7.09-7.07 (m， 1H), 2.76 (s， 3H), 2.46 (s， 3H). 13C NMR (CDCI3， 125 MHz): d (ppm) 175.1, 159.8, 159.5, 141.1, 137.2, 130.1, 129.1, 129.0, 124.9, 124.6, 119.7, 111.1, 21.5, 13.1. HRMS计算值为（C18H16N2O2) 292.1212,实际值 292.1216。
[0021] 实施例6
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物la (0.1mmol，17.7 mg)，底物2f (0 · 3mmo 1，51 · 9mg)，Et3N(0 · 3mmo 1，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmo 1，2 · 30mg)依次称入反应管，抽空 换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直 接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3&^95%)。咕匪R (⑶Cl3, 500 MHz): d (ppm