DCh，125 MHz): d (ppm) 170.9，161.5，160.3， 137.2，129.2，125.0，120.2，112.4，27.9，21.1，13.9，12.8. HRMS计算值为 (&4Η16Ν2〇2) 244.1212，实际值244.1213。
[0030] 实施例15
在25mL的试管反胆益屮，用父佚sru伏。将版被jib UJ.immol，Zi.l mg)， 底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物36 &(73%)。咕NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.65-7.57 (m, 5H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.05 (br， 1H)， 2.80 (s， 3H). 13C NMR (CDCh， 125 MHz): d (ppm) 175.6， 159.7， 159.2， 135.7，130.9，129.6，129.5，129.3，129.0，127.9，120.7，110.9，13.2. HRMS计算 值为（C17H13CIN2O2) 312·〇666，实际值312·〇67〇。
[0031] 实施例16
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物lc (0.1mmol，20.7 mg)，底物2a (0.3mmol，46 · 5mg)，Et3N(0 · 3mmol，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmol，2 · 30mg)依次称入反应管，抽空 换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直 接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3(^(76%)。咕MIR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.66-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (br, 1H)，6.79 (d，J = 10.0 Hz, 2H)，3.76 (s，3H)，2.78 (s，3H). 13C 匪R (CDCh， 125 MHz): d (ppm) 175.0, 159.8, 159.2, 156.6, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2, 128.0, 121.4, 114.2, 111.2, 55.5, 13.1. HRMS计算值为（Ci8Hi6N2〇3) 308.1161,实际 值308.1166。
[0032] 实施例17
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物Id (0.1mmol，19.1 mg)， 底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.65-7.56 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C 匪R (CDCI3， 125 MHz): d (ppm) 175.1， 159.8， 159.2， 134.6， 134.3， 130.8，129.5，129.4，129.2，128.0，119.6，111.3，20.8，13.1. HRMS计算值为 (Ci8Hi6N2〇2) 292.1212，实际值292.1218。
[0033] 实施例18
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物le (0.1mmol，21.1 mg)， 底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3的（93%)。咕NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 8.46-8.45 (m, 1H), 7.68 (br, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 2.80 (s, 3H). 13C NMR (CDC13， 125 MHz): d (ppm) 175.6, 160.1, 159.5, 134.3, 130.8, 129.5, 129.4, 129.0, 127.6, 124.8, 122.5, 121.4, 111.3, 13.3. HRMS计算值为（C17H13CIN2O2) 312.0666， 实际值312.0671。
[0034] 实施例19
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物If (0.1mmol，20.7 mg)， 底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3化（93%)。咕NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 8.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.80 (s，3H). 13C 匪R (CDCI3，125 MHz): d (ppm) 175.0，160.1，159.3，147.8， 130.3, 129.4, 129.1, 127.9, 127.2, 123.9, 120.9, 119.6, 111.8, 109.8, 55.3, 13.2. HRMS计算值为(C18H16N2O3) 308.1161,实际值308.1169。
[0035] 实施例20
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物lg (0.1mmol，20.7 mg)， 底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3 8&(93%)。咕NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.91 (br, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). 13C 匪R (CDCI3，125 MHz): d (ppm) 175.2，159.9, 159.4, 134.7, 132.7, 131.1, 130.7, 129.4, 129.3, 128.2, 128.0, 127.2, 122.1, 111.5, 20.8, 16.7, 13.2. HRMS计算值为（C19H18N2O2) 306.1368,实际值306.1373。
[0036] 实施例21
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物lh (0.1mmol，20.7 mg)， 底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入 反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反 应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物31^(93%)。^ NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.66-7.65 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 1.44 (d, J = 5.0 Hz, 6H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): d (ppm) 182.5， 159.8， 159.3， 137.2， 130.7， 129.4， 129.2，129.0，128.1，124.6，119.6，109.6，27.6，20.4. HRMS计算值为（C19H18N2O2) 306.1368，实际值306.1374。
【主权项】
1. 一种3,4,5_三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，以取代的乙酰乙酰胺 和氯代醛肟为反应原料，以路易斯碱为催化剂，一定温度下在反应溶剂中反应得到3,4,5_ 三取代异恶唑类化合物;其中，所述路易斯碱为三乙胺、四甲基胍或1，8_二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-稀，所述温度为20-KKTC ;反应过程如式(I)所示 其中，R1，R2, R3是氢或芳香基;R4是烷基或芳香基。2. 如权利要求1所述的3，4，5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述催 化剂是三乙胺、四甲基胍或1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化剂的用量为1-20% 〇3. 如权利要求1所述的3，4，5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述反 应溶剂是甲苯、氯仿、甲醇、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。4. 如权利要求1所述的3，4，5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述化 合物1和化合物2的比例为1:1 -1:5。
【专利摘要】本发明公开了一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以取代的乙酰乙酰胺和氯代醛肟为反应原料，在碱性条件下，以路易斯碱为催化剂，反应得到3,4,5-三取代异恶唑类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。
【IPC分类】C07D261/18
【公开号】CN105622537
【申请号】CN201610114321
【发明人】李文军, 石振艳, 周晓, 徐显宏
【申请人】青岛大学
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年3月1日