一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机氟化合物合成技术领域，具体地讲是涉及一类三氟甲基化烯基异 噁唑化合物及其制备方法和在有机合成中的应用。
【背景技术】
[0002] 有机氟化学作为有机化学的一个重要分支，已成为当下化学研究领域的热点和令 人瞩目的话题之一。目前在医药、农药以及材料化学等领域受到广泛的关注与应用。如 Efavirenz(依法韦仑）是HIV逆转录酶抑制剂（Antimicrob Agents Chemother· 1995，39， 2602.) ;Celecoxib(喜乐複）是一种治疗关节炎的药物(Expert Opin. Investig.Drugs 2008，17，197. ) ;Trifluranlin (氟乐灵）是广谱高效的除草剂 (Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010,20,5179.)。因此，发展高效简便、安全绿色、原子经济性、可 控性的合成方法来构筑及转化为含氟有机化合物十分重要。
[0003] 通过三氟甲基砌块合成含三氟甲基的化合物是一种十分有效的方法 (Chem. Rev. 2011，111,455·)。近年来，经过有机化学家们的不懈努力，已发展了一些新型的 三氟甲基合成砌块，如三氟甲基硝基烯烃衍生物(J. Am. Chem. Soc. 2013，135，2983.)、β-三氟甲基烯酮衍生物(Angew· Chem· Int ·Ed · 2010，49，576 ·)和2，2，2-三氟亚乙基丙二酸酯 衍生物(〇rg Lett. 2010,12,4655.)等等。尽管三氟甲基合成砌块的种类已经很多，也得到 了广泛地应用，但是发展结构新颖的三氟甲基合成砌块还是迫切需要的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的旨在开发一类结构新颖的三氟甲基化烯基异噁唑化合物，同时，提 供上述三氟甲基化烯基异噁唑化合物的制备方法以及其在有机合成中的应用。
[0005] 本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物具有通式I结构：
[0006]
[0007] 通式 I
[0008] 通式I中R为氢、甲基、苄基或芳香基团;R'为甲基或苯基。
[0009] 优选：
[0010] R为芳香基团;R'为甲基或苯基。
[0011] 所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯 基、4-氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯基、3，5_二甲基苯基、2_蔡基或 2-噻吩基。
[0012] 本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物的制备方法包括步骤如下：
[0013] (1)
[0014]
[0015] 将3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑、三氟甲基芳基酮加入一反应器中，在溶剂中， 继续加入催化剂，于室温搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到中间体A; 所述的催化剂为三乙胺、DABC0(1，4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷）、N，N-二甲基吡啶或DBU(1， 8-二氮杂二环十一碳-7-烯）。所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四 氢呋喃或甲苯等。
[0016] (2)
[0017]
[0018]将上述中间体A加入另一反应器中，在溶剂中，继续加入缚酸剂、二氯亚砜，于加热 搅拌下反应，反应完毕后，经洗涤、萃取、分离、纯化，得到目标产物三氟甲基化烯基异噁唑 化合物。
[0019] 所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶。所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰 胺、乙腈、四氢呋喃或甲苯。
[0020] 所述的3-取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物、三氟甲基芳基酮化合物、催化剂、 缚酸剂、二氯亚砜摩尔比为:3_取代基-4-硝基-5-甲基异噁唑化合物:三氟甲基芳基酮化合 物:催化剂:缚酸剂:二氯亚砜=1:1.5-2:0.1~1:3~6:2~4。
[0021 ] 合成方法中R、R'与上述通式I表征范围一致。
[0022] 本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物在有机合成中的应用1:将其作为反应 底物，在催化剂四丁基溴化铵、无机碱及甲苯作用下与硝基甲烷类化合物反应制备通式Π 含三氟甲基基团的有机氟化合物，其反应如下：
[0023]
[0024] 通式Π 中R为氢、甲基、苄基或芳香基团，优选R为芳香基团;R'为甲基或苯基;R"为 氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或芳香基团;所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、3-甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯 基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0025] 本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物在有机合成中的应用2:将其作为反应 底物，在催化剂四丁基溴化铵、无机碱及甲苯作用下与丙二腈类化合物反应制备通式m含 三氟甲基基团的有机氟化合物，其反应如下：
[0026]
[0027] 通式m中R为氢、甲基、苄基或芳香基团，优选R为芳香基团;R'为甲基或苯基;所述 的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、 4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0028] 本发明所述三氟甲基化烯基异噁唑化合物在有机合成中的应用3:将其作为反应 底物，在催化剂联萘酚磷酸酯和二氯甲烷存在下，与吲哚类化合物反应制备通式IV含三氟 甲基基闭的有机氟化合物，其皮应如下：
[0029]
[0030] 通式 IV
[0031]通式IV中R为氢、甲基、苄基或芳香基团，优选R为芳香基团；R'为甲基或苯基;R"' 为氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴;所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲 氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯基、3，5_ 二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0032]本发明提供了一种从简单的底物出发，简便、高效地合成三氟甲基化烯基异噁唑 化合物的方法，且该方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、底物普适性好、原子利用率 高、环境兼容性好等优点。此外，该类化合物是一种结构全新的、非常有用的三氟甲基合成 砌块，可将其作为三氟甲基合成子与硝基甲烷类化合物、丙二酸酯类化合物或丙二腈类化 合物等进行作用，用于构建一系列结构复杂的含三氟甲基基团的有机氟化合物，有利于含 三氟甲基基团的有机氟化合物的研发。
【具体实施方式】
[0033]下面结合实例来进一步描述本发明，通过下述实例有助于进一步理解本发明，但 并不限制本发明的范围。
[0034] ----Z
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[0035] 实例1:3-甲基-4-硝基-5-(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)异噁唑的制备
[0036]
[0037] 在一25mL Schl enk瓶中称入3，5-二甲基-4-硝基异噁唑（0 · 14g，1 · Ommo 1)，2，2，2- 三氟_1_苯基乙酮(0.26g, 1.5mmol)，向体系中加入5 .OmL水和三乙胺(0.05g，0.5mmol)，置 于室温搅拌24h。TLC检测反应完全，向体系加入10mL乙酸乙酯和5mL水，分液，水相用乙酸乙 酯萃取（10mL X 2)，合并有机相，无水MgS04干燥，柱层析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯= 10/ lto 5/1)，得到相应的中间体。
[0038] 将该中间体加入到一50mL圆底瓶中，再加入10.0 mL无水甲苯，冰水浴冷却，依次加 入无水吡啶(0.32g，4. Ommol)、重蒸的二氯亚砜(0.36g，3. Ommol)，加毕，装上回流冷凝管和 含有无水氯化钙的干燥管，置于80°C搅拌24h。反应完毕，向体系加入20mL乙酸乙酯稀释，依 次用水、饱和食盐水洗涤，分液，无水MgS0 4干燥，柱层析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=30/ lto 20/1)，即可得到目标广物3-甲基硝基-5-(3,3,3-二氣苯基丙烯基)异嚼 唑0.25 8，浅黄色固体，收率86%。25 = 3:97;1!1匪1?(4001抱，0)(：13)52.52(8,3!〇,7.30((1，了 =6.8Hz，2H)，7.41-7.48(m，3H)，7.72(s，lH); 13C NMR(100MHz，CDC13)S163.7，155.5，142.5 (q，Jc-f = 31.5Hz) ,130.5,130.0,128.7,128.6,127.9,122.3(q，Jc-F = 273.4Hz)，116.0(q， Jc-f = 6.4Hz)，11.4; 19F NMR(376MHz，CDC13)S-67.14(s，3F) ,-59.66。
[0039] 实例2: