专利名称：聚砜系选择渗透性中空纤维膜组件及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种安全性或性能的稳定性高、且组件组装性出色、尤其适用于血液净化器用的收容有聚砜系选择渗透性中空纤维膜而成的中空纤维膜组件及其制造方法。
背景技术：
在治疗肾功能衰竭等的血液净化疗法中，为了除去血液中的尿毒素、废物，广泛使用将透析膜或超滤膜用作分离材料的血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等组件，所述的透析膜或超滤膜使用纤维素或其衍生物二乙酸纤维素、三乙酸纤维素作为天然原材料；使用聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子作为合成高分子。尤其是将中空纤维型的膜用作分离材料的组件，从体外循环血液量的降低、血中的物质除去效率的高低、进而组件生产时的生产率等优点出发，在透析器领域的重要程度很高。
在上述膜原材料中，作为最符合透析技术进步的原材料，透水性能高的聚砜系树脂备受瞩目。但是，在利用聚砜单体制作半透膜的情况下，聚砜系树脂为疏水性，所以与血液的亲和性差，发生气塞(air lock)现象，所以不能直接用于血液处理用等。
作为上述课题的解决方法，提议有在聚砜系树脂中配合亲水性高分子而制膜，向膜赋予亲水性的方法。例如，公开有配合聚乙二醇等多元醇的方法(例如参照专利文献1、2)。
另外，还公开有配合聚乙烯基吡咯烷酮的方法(例如参照专利文献3、4)。
利用上述方法解决上述课题。但是，在通过配合亲水性高分子的亲水性化技术中，存在于与血液接触的膜内面和相反面的膜外面的亲水性高分子的浓度，对中空纤维膜的膜性能有很大影响，所以其最适化变得非常重要。例如，通过提高膜内面的亲水性高分子浓度，可以确保血液相容性，而如果该表面浓度过高，则该亲水性高分子向血液的洗脱量增加，该洗脱的亲水性高分子的蓄积会引起长期透析时的副作用或合并症，故不优选。
另一方面，如果在相反面的膜外面存在的亲水性高分子的浓度过高，则透析液中含有的内毒素(endotoxin)的吸附性能下降，内毒素向血液侧浸入的可能性提高。其结果，引起发热等副作用，并由此出现在干燥膜时有存在于膜外表面的亲水性高分子的存在而中空纤维膜之间黏着(粘合)，组件组装性恶化等新课题。
相反，降低存在于膜的外表面的亲水性高分子量，这在抑制内毒素向血液侧浸入的角度来看，优选。但是，由于外表面的亲水性变低，所以在组件组装之后，在为了组装而使干燥的中空纤维膜束恢复到湿润状态时，用于使其湿润的生理盐水与外表面之间的适合变低。结果，产生该湿润操作时作为空气赶出性的预冲(priming)性降低而不优选的课题。
作为上述课题的解决方案，公开有将存在于中空纤维膜内表面的致密层的亲水性高分子的浓度设定为特定范围，而且使存在于内表面的上述致密层的亲水性高分子的含有率为存在于外表面层的亲水性高分子的含有率的至少1.1倍的方法(参照专利文献5)。即，上述技术为提高在内表面的致密层表面存在的亲水性高分子的含有率来改善血液相容性，相反降低存在于外表面的亲水性高分子的含有率，抑制使膜干燥时产生的中空纤维膜之间的粘合的技术思想。利用该技术思想，除了该课题，还改善作为上述课题之一的透析液中含有的内毒素(内毒系)向血液侧浸入的课题。但是，还残留了上述另一个课题即由于存在于外表面的亲水性高分子的含有率过低而发生预冲性降低，必需进行改善。
另外，关于均一膜结构中的中空纤维膜，公开有通过特定化表面附近层的内表面、外表面和膜中间部中的亲水性高分子的含量，改善作为上述课题之一的透析液中含有的内毒素向血液侧浸入的课题的方法(例如参照专利文献6)。利用该技术可以改善上述课题之一，但例如与上述技术同样不能解决预冲性降低的课题，另外，还存在由于中空纤维膜外表面的开孔径大，所以耐压性不足等课题。所以，尤其是与血液透析过滤等的以往技术相比，在用于提高流体压力治疗的情况下，更担心中空纤维膜破损。
进而，还公开有通过特定化中空纤维膜内表面中的亲水性高分子的含量，改善血液相容性和亲水性高分子向血液的洗脱量的方法(例如参照专利文献7～9)。
在上述任意文献中均未提及中空纤维膜的外表面中的亲水性高分子的含有率，不能全面改善基于上述外表面中的亲水性高分子的含有率的所有课题。
在上述课题内，关于内毒素向血液侧浸入的课题，还公开有利用内毒素在其分子中具有疏水性部分且容易吸附于疏水性材料的特性的解决方法(例如参照专利文献10)。即，该方法是关于在中空纤维膜的外表面中亲水性高分子相对于疏水性高分子的比率为5～25％的方法。该方法作为抑制内毒素向血液侧浸入的方法，确实是优选方法，但为了赋予该特性，需要清洗除去存在于膜的外表面的亲水性高分子，所以该清洗需要很多的处理时间，在经济方面不利。例如，在上述专利的实施例中，利用60℃的温水进行喷淋清洗和用110℃的热水进行清洗，分别进行各1小时。
降低存在于膜的外表面的亲水性高分子的方法，从抑制内毒素向血液侧浸入的角度来看，优选。但是，为了降低外表面的亲水性，在组件组装之后，在为了组装而使干燥的中空纤维膜束恢复到湿润状态时，与用于湿润的生理盐水的适合变低。所以，该方法与作为该湿润操作时的空气赶出性的预冲性降低这样的课题的产生相关，故不优选。作为改良这一点的方法，例如公开有配合甘油等亲水性化合物的方法(例如参照专利文献11、12)。但是，在该方法中，亲水性化合物作为透析时的异物发挥作用，而且该亲水性化合物容易受到光劣化等劣化。所以，与给组件的保存稳定性等带来不良影响等课题相关。另外，在组件组装中，在将中空纤维膜束固定与组件时，还存在引起胶粘剂的粘接妨碍的课题。
作为避免作为上述另一个课题的中空纤维膜彼此的粘合的方法，公开有使膜的外表面的开孔率为25％以上的方法(例如参照上述专利文献6和专利文献13)。该方法作为避免粘合的方法确实是优选的方法。但是，因为开孔率高，所以存在关系到膜强度变低、血液泄漏等课题的问题。
另一方面，还公开有对膜的外表面的开孔率或孔面积进行特定值化的方法(例如参照专利文献14)。
另外，在将填充了中空纤维膜的组件用作医疗器具的情况下，灭菌是不可缺少的过程。作为灭菌方法，一直以来有环氧乙烷气体灭菌、高压蒸气灭菌等手法，但由于灭菌效果高，可以直接以包装状态处理被灭菌物，比较简便，近年来通过照射放射线来灭菌的方法被广泛利用。但是，通过放射线灭菌存在从中空纤维膜或封装剂等产生分解物并洗脱，引起临床使用时的副作用的担心。在填充有水的γ射线灭菌品中，已知有具有高透水性能且通过交联来抑制亲水性高分子的洗脱的膜，但由于水填充而较重，存在缺乏可操作性的问题。
从这样的观点出发，公开有不填充水而实施放射线灭菌的技术(例如参照专利文献15)。专利文献15中记载的方法的特征在于，在使氧浓度为0.1％以上3.6％以下，中空纤维膜的含水率为4％以上的状态下照射放射线。如果利用同一方法，洗脱物的高锰酸钾水溶液消耗量为一定值以下，洗脱性低而安全性高。但是，在0.1％以上、3.6％以下的较高浓度残存氧的条件下进行放射线灭菌的该技术，利用放射线照射所激发的氧自由基，有可能进行原材料的氧化分解，尤其是保存稳定性降低。
专利文献1特开昭61-232860号公报专利文献2特开昭58-114702号公报专利文献3特公平5-54373号公报专利文献4特公平6-75667号公报专利文献5特开平6-165926号公报专利文献6特开2001-38170号公报专利文献7特开平6-296686号公报专利文献8特开平11-309355号公报专利文献9特开2000-157852号公报专利文献10特开2000-254222号公报专利文献11特开2001-190934号公报专利文献12专利第3193262号公报专利文献13特开平7-289863号公报专利文献14特开2000-140589号公报专利文献15特开2003-245526号公报
发明内容
本发明的课题在于，提供一种中空纤维膜组件，其收容有安全性或性能的稳定性高、且组件组装性出色、尤其适用于血液净化器用的收容聚砜系选择渗透性中空纤维膜，其由于没有使用填充液而具有轻质、不冻结等优点。另外，本发明的课题还在于，提供一种抑制包括中空纤维膜或封装(potting)剂等的由放射线引起的分解物的来自整个中空纤维膜组件的洗脱物的中空纤维膜组件及其制造方法。
本发明涉及一种中空纤维膜组件，其是在以聚砜系树脂和亲水性高分子为主要成分而成的聚砜系中空纤维膜中，收容如下所述的聚砜系选择渗透性中空纤维膜而成的中空纤维膜组件，所述聚砜系选择渗透性中空纤维膜是(i)该中空纤维膜的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上；(ii)该中空纤维膜的外表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对内表面的最表层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上，所述中空纤维膜组件的特征在于，(iii)在中空纤维膜的周边气氛的氧浓度为0.001％以上0.1％以下、中空纤维膜的相对于自重的含水率为0.2质量％以上7质量％以下的状态下，被照射放射线。
本发明还涉及包括如上所述进行放射线照射的中空纤维膜组件的制造方法。
在本发明之一的实施方式中，内表面的最表层中亲水性高分子的含有率在通常优选为5～60质量％，更优选10～50质量％，进而优选为20～40质量％。与这样的最表层邻接的表面附近层中的亲水性高分子的含有率的范围通常为约2～37质量％左右，最优选为5～20质量％左右。进而，为了使外表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面的最表层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上，只要使亲水性高分子在中空纤维膜的外表面中的含有率为25～50质量％左右就足够。这些各层中的亲水性高分子的适当含有率的分配，也可以亲水性高分子从中空纤维膜的洗脱为10ppm以下的角来度考虑决定。
本发明的中空纤维膜组件，安全性或性能稳定性高，具有适合治疗慢性肾功能衰竭的高透水性能。另外，本发明的中空纤维膜组件由于可以在干状态下使用，所以质轻，不必担心冻结，操作容易，作为高性能下血液净化器是适合的。同时，从人体角度看，可以抑制作为异物的洗脱物，还具有作为医疗器具而言安全的优点。
具体实施例方式
以下对本发明进行详细说明。
本发明中使用的中空纤维膜，具有由含有亲水性高分子的聚砜系树脂构成的特征。本发明中的聚砜系树脂是指具有砜键的树脂的总称，没有特别限定，如果举例，具有下述式[I]或式[II]表示的重复单元的聚砜树脂或聚醚砜树脂作为聚砜系树脂被广泛出售，很容易得到，所以优选。
[化2] 本发明中的亲水性高分子包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚丙二醇、甘油、淀粉及其衍生物等原材料，而在优选的实施方式中，从安全性或经济性角度出发，使用聚乙烯基吡咯烷酮。可以使用重均分子量10,000～1,500,000的聚乙烯基吡咯烷酮。具体而言，优选使用从BASF公司出售的分子量9,000(K17)、45,000(K30)、450,000(K60)、900,000(K80)、1,200,000(K90)的聚乙烯基吡咯烷酮。为了得到理想的用途、特性、结构，可以分别单独使用，也可以组合使用分子量不同的2种相同树脂，或者适当组合使用2种以上不同种类的树脂。
在本发明中，如上所述，该中空纤维膜中的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率相对于内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上(i)。为了使最表层中的亲水性高分子的含有率比表面附近层多，使最表层中的亲水性高分子的含有率为最合适的20～40质量％，优选使与最表层相邻的表面附近层中亲水性高分子的含有率的范围存在于约2～37质量％左右的范围内。实际上，使表面附近层中的亲水性高分子的适当含有率在5～20质量％左右基于该理由。即，比差的倍率可以允许最高10倍左右，但如果变得大于该倍率，有可能亲水性高分子的扩散移动从最表层向表面附近层逆向移行，或者难以制造具有这样结构的中空纤维膜。内表面的最表层的适当含有率，以表面附近层中亲水性高分子的适当含有率为5～20质量％为基础，对该数值(5～20质量％)单纯乘以1.1～10倍左右，由此被计算为最合适的20～40质量％。该比通常为1.1～10倍左右，根据情况不同，优选最佳以1.2～3左右的比差存在亲水性高分子。实际上，该倍率可以考虑中空纤维膜的性能而任意决定。例如，如果使表面附近层中亲水性高分子的含有率为下限的5质量％，则该最表层中的亲水性高分子的含有率可以在相当于4～8倍的适量的20～40质量％的范围内取得。
在本发明中，如上所述，该中空纤维膜中的外表面的最表层中亲水性高分子的含有率相对于内表面的最表层中的亲水性高分子的含有率为1.1倍以上(ii)。此时，上述亲水性高分子在中空纤维膜的外表面的最表层中的含有率优选为25～50质量％左右。如果外表面的亲水性高分子的含有率过低，则血中蛋白向中空纤维膜的支持层部分的吸附量增加，所以血液相容性或透过性能可能会降低。相反，如果外表面的最表层中的亲水性高分子的含有率过高，则透析液中含有的内毒素向血液侧浸入的可能性会提高，引起发热等副作用，另外在使膜干燥时，有存在于膜外表面的亲水性高分子，中空纤维膜之间粘合，存在引起组件组装性恶化等课题的可能性。
在本发明中，亲水性高分子相对于聚砜系树脂的膜中含有率只要在可以对中空纤维膜赋予充分的亲水性或高润湿性的范围内即可，没有特别限定，可以任意设定。就二者的比率而言，相对于聚砜系树脂80～99质量％，优选亲水性高分子为1～20质量％，更优选为3～15质量％。在亲水性高分子的比率过低的情况下，膜的亲水性赋予效果可能不足。另一方面，在亲水性高分子的比率过高的情况下，亲水性赋予效果饱和，而且亲水性高分子从膜的洗脱量增大，存在后述的亲水性高分子从膜的洗脱量超过10ppm的可能性。
如上所述，本发明的特征在于，在使中空纤维膜的周边气氛的氧浓度为0.001％以上0.1％以下、中空纤维膜的相对于自重的含水率为0.2质量％以上7质量％以下的状态下，被照射放射线(iii)。在此，放射线照射优选在将中空纤维膜组件密封于包装袋内的状态下进行，但也可以在进行放射线照射之后，将中空纤维膜组件密封于包装袋内。
在这里的放射线照射，其一相当于医疗用具制造上不可缺少的过程的灭菌处理，另外，同时还作为本发明中的一个优选实施方式即用于利用亲水性高分子的交联而不溶化的处理。如果在氧存在状态下进行放射线照射，产生氧自由基，这样灭菌效果会提高，而另一方面，通过攻击高分子材料，存在进行氧化分解的可能性。如果上述氧浓度小于0.001％，则灭菌效果变得不充分，如果大于0.1％，则恐怕会进行氧化分解。上述含水率如果小于0.2质量％，则难以发生亲水性高分子的交联，洗脱物增加，故不优选。如果上述含水率大于7质量％，则中空纤维膜组件的重量增大，成为润湿状态，细菌容易繁殖，或者通过封装剂与水的反应增加封装剂的发泡或洗脱物等，基于上述原因不优选。
对于上述本发明的优选方式，基于技术特性进行了详细说明。即，在本发明的优选实施方式中，可以得到具有同时满足下述特性的特征的含有亲水性高分子的聚砜系选择渗透性中空纤维膜。
(1)上述亲水性高分子从中空纤维膜的洗脱为10ppm以下。
(2)上述聚砜系中空纤维膜中的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率为20～40质量％。
(3)上述聚砜系中空纤维膜中的内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率为5～20质量％。
(4)上述聚砜系中空纤维膜中的外表面的最表层中亲水性高分子的含有率为25～50质量％，而且为内表面的最表层中亲水性高分子的含有率的1.1倍以上。
在本发明中，如上所述，亲水性高分子从中空纤维膜的洗脱量优选为10ppm以下(特性1)。在该洗脱量超过10ppm的情况下，该洗脱的亲水性高分子可能会在长期透析过程中引起副作用或合并症。为了满足该特性，例如可以通过将各层中亲水性高分子相对于疏水性高分子的存在量控制在上述范围内，或者最适化中空纤维膜的制膜条件来实现。
在本发明中，如上所述，聚砜系中空纤维膜中的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率优选为20～40质量％(特性2)。可以将聚砜系中空纤维膜中的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率任意设定在5～60质量％的范围例如10～50质量％的范围的宽范围。但是，为了有利地实现本发明的效果，优选使内表面的最表层中聚砜系树脂60～80质量％和亲水性高分子20～40质量％为主要成分。在不到20质量％的情况下，与血液接触的中空纤维膜表面的亲水性低，所以血液相容性恶化，在中空纤维膜表面变得容易发生血液的凝固。该已凝固的血栓引起中空纤维膜的闭塞，结果中空纤维膜的分离性能降低，或者用于血液透析之后的残血增加。中空纤维膜内表面的最表层中亲水性高分子的含有率更优选为21质量％以上，进而优选为22质量％以上，特别优选为23质量％以上。另一方面，在亲水性高分子的含有率超过40质量％的情况下，洗脱到血液中的亲水性高分子量增加，该洗脱的亲水性高分子可能在长期透析期间引起副作用或合并症。中空纤维膜内表面的最表层中亲水性高分子的含有率更优选为39质量％以下，进而优选为38质量％以下，特别优选为37质量％以下。
在本发明中，如上所述，聚砜系中空纤维膜中的内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率优选为5～20质量％(特性3)。本发明的上述聚砜系中空纤维膜中的内表面的表面附近层的主要成分，可以在聚砜系树脂60～99质量％和亲水性高分子1～40质量％的范围内任意设定，但亲水性高分子的含有率优选为5～20质量％，通常更优选为7～18质量％。如上所述，从血液相容性的角度出发，聚砜系中空纤维膜中的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率优选高的一方，但如果增加该含有率，则存在所谓亲水性高分子向血液中的洗脱量增加的悖论现象，所以考虑到其适当的范围，决定为20～40质量％左右。
另一方面，中空纤维膜内表面附近层中的亲水性高分子的含有率可以在1～40质量％的较宽范围。但是，其含有量如果多于最表层(例如最表层30质量％、表面附近层35质量％)、亲水性高分子从表面附近层向最表层的扩散移动变得活跃，结果，最表层中亲水性高分子的含有率的蓄积多于规定的设计值，故不优选。简言之，如果考虑通过只扩散移动最表层中的亲水性高分子的消耗量等而构建的机构，表面附近层中的亲水性高分子的含有率为低于最表面层的值，例如更优选为19质量％以下，进而优选为18质量％以下。另外，中空纤维膜内表面附近的亲水性高分子的含有率如果过低，因为不进行亲水性高分子向最表层的供给，所以溶质除去性能或血液相容性的经时稳定性可能会降低。因而，中空纤维膜内表面附近层中的亲水性高分子的含有率作为最适量更优选为6质量％以上，进而优选为7质量％以上。该表面附近层中的亲水性高分子的含有率，与构成本发明的中空纤维膜的聚砜系高分子80～99质量％和亲水性高分子1～20质量％所构成的主要成分的含有率相比，通常有点高。
该特性3是打破上述悖论现象，在高度水平达到以往技术不能达到的上述现象最适化的水平的主要原因，是本发明的新特征之一。即，将支配血液相容性的中空纤维膜的最表层中的亲水性高分子的含有率，设定在可以实现血液相容性的最低水平。其中，在该最表层的含有率中，初期的血液相容性可以得到满足，但如果长期透析，存在于该最表层中的亲水性高分子一点点洗脱到血液中，随着透析的经过，产生血液相容性逐渐降低的课题。通过对上述聚砜系中空纤维膜中的内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率进行特定化，来改善该血液相容性的持续性。通过特定化表面附近层中亲水性高分子的含有率，利用通过存在于表面附近层的亲水性高分子向最表层的移动来确保的技术思想，来完成由透析的进行引起最表层的亲水性高分子向血液中的洗脱所引起的最表层中亲水性高分子的含有率的降低，以及由此引起的血液相容性随着时间的推移而恶化的课题(血液相容性的持续性降低)。因而，如果内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率不到5质量％，则有可能无法充分抑制血液相容性的持续性降低。另一方面，在超过20质量％的情况下，向血液中洗脱的亲水性高分子的量增大，在长期透析期间可能会引起副作用或合并症。以往，没有阐明该中空纤维膜的表面附近层、表面附近层中的亲水性高分子的适当含有率以及基于其结构的亲水性高分子的分散状态的例子，这些阐明是基于本发明人等的真正新型发现而提出的。
在本发明中，如上所述，优选聚砜系中空纤维膜中外表面的最表层中的亲水性高分子的含有率为25～50质量％，是内表面的最表层中的亲水性高分子的含有率的1.1倍以上(特性4)。如果外表面的亲水性高分子的含有率过低，血中蛋白向中空纤维膜的支持层部分的吸附量增加，所以会引起血液相容性或透过性能降低。外表面由聚砜系树脂90～40质量％和亲水性高分子10～60质量％为主要成分的材料构成即可，但实际上外表面的亲水性高分子的含有率更优选为27质量％以上，进而优选为29质量％以上。另外，在是干燥膜的情况下，预冲性有时会恶化。相反，如果外表面的亲水性高分子的含有率过高，则透析液中含有的内毒素向血液侧浸入的可能性提高，结果，与引起发热等副作用相关，或者在使膜干燥时，因为有存在于膜外表面的亲水性高分子，中空纤维膜之间粘合，存在出现组件组装性恶化等课题的可能性。中空纤维膜外表面中的亲水性高分子的含有率更优选为43质量％以下，进而优选为40质量％以下。
另外，作为特性4之一，优选外表面的最表层中亲水性高分子的含有率是内表面的最表层中亲水性高分子的含有率的1.1倍以上。亲水性高分子的含有率给制膜后的中空纤维膜的收缩率带来影响。即，随着亲水性高分子的含有率的增高，中空纤维膜的收缩率变大。例如，当内表面的最表层中亲水性高分子的含有率高于外表面的最表层中亲水性高分子的含有率时，由于内表面侧与外表面侧的收缩率不同，会在内表面侧出现微皱褶，或中空纤维膜发生断裂。如果在内表面侧出现皱褶，例如在将中空纤维膜用于血液透析的情况下，在血液流过时，血中蛋白质等容易堆积在膜面，所以可能与透过性能经时性降低等问题相关。从这样的理由出发，优选提高外表面侧的亲水性高分子的含有率。
进而，本发明的中空纤维膜具有在内表面具有致密层、孔径向外表面逐渐扩大的结构。即，与内表面侧相比，外表面侧的空隙率更高，所以具有外表面侧的收缩率进一步变大的特性。如果考虑这样的影响，外表面的最表层中亲水性高分子的含有率优选为内表面的最表层中亲水性高分子的含有率的1.1倍以上，更优选为1.2倍以上，进而优选为1.3倍以上。
由于上述原因，优选外表面的最表层中亲水性高分子的含有率更高，但如果超过2.0倍，亲水性高分子相对于聚砜系高分子的含量变得过高，可能会引起强度不足或中空纤维膜之间的粘合、血液透析使用时的内毒素的反向流入、亲水性高分子的洗脱等问题。更优选为1.9倍以下，进而优选为1.8倍以下，特别优选为1.7倍以下。
进而，通过交联亲水性高分子而不溶化是优选的实施方式。交联方法或交联程度等没有限定，可以为任意。例如，作为交联方法，可以举出γ射线、电子射线、热、化学交联等，其中，从不残留预冲剂等残留物、材料浸透性高、可以与灭菌处理同时实施的角度出发，优选利用γ射线或电子射线等放射线的交联。
本发明中的不溶化是指相对交联后的膜中的二甲基甲酰胺的溶解性。即，不溶化为取出交联后的膜1.0g，溶解于100mL的二甲基甲酰胺，利用目视观察判断不溶成分的有无。当是在组件中填充液体而成的组件时，首先，去除填充液，接着以500mL/分钟向透析液侧流路中流过纯水5分钟，然后同样在血液侧流路中以200mL/分钟流过纯水5分钟。最后，以从血液侧向透析液侧透过膜的方式，通液200mL/分钟的纯水，结束清洗处理。从得到的组件取出中空纤维膜，将其冻干(freeze dry)后，作为不溶成分测定用样品。在是干燥中空纤维膜组件的情况下，也进行同样的清洗处理，作为测定用样品。
内表面最表层与内表面附近层具有基于亲水性高分子的浓度差的二层结构。中空纤维膜通常具有孔径随着从内表面的致密层向外表面扩大的趋势，所以也成为在最表层与表面附近层有密度差的二层结构。该各层厚度及其边界线根据中空纤维膜的制造条件而任意变化，另外该层结构也多少影响膜的性能。因而，也可以从利用中空纤维膜的凝固的制造工序来推测，如果最表层与表面附近层几乎同时而且两层相邻形成，可以认为大致形成为两层，即使这样，边界也不能清楚地划线。如果观察跨越两层的亲水性高分子的含有率的分布曲线，大多数情况下是用连接线连接，可以在两层有由亲水性高分子的含有率差异引起的浓度差。通常在两层的边界，在亲水性高分子的含有率的分布曲线可以出现断层，所以假设可以出现材料行为不同的不连续两层在技术上是不可能的。亲水性高分子的含有率在最表层为20～40质量％、在表面附近层为5～20质量％最适合，但如果用亲水性高分子从表面附近层向最表层扩散移动的机构，例如用最表层为40质量％、表面附近层为5质量％这样的设计，在功能上也不会充分发挥作用。简言之，着眼于在两层中存在的单纯的亲水性高分子的含有率的比差，设计还是很重要的。作为适当的比差值，例如，如果将最表层与表面附近层中的亲水性高分子的含有率(质量％)的比差(1.1倍以上)换算成两层间的亲水性高分子的含有率的质量％的差，各层中的亲水性高分子的含有率的单纯差如果优选为1～35质量％左右，最适为5～25质量％左右，则可以顺利进行亲水性高分子从表面附近层向最表层的扩散移动。例如，在最表层中的含有率为32质量％的情况下，表面附近层中的含有率为7～27质量％左右的范围，这满足所谓1～10倍的程度的特性。
此外，上述亲水性高分子在中空纤维膜的最表层中的含有率，是如后所述用ESCA法测定算出的数值，是求得中空纤维膜的最表层(距离表层的深度为数～数十)中的含有率的绝对值而得到的数值。通常可以利用ESCA法(最表层ESCA)测定从中空纤维膜表面到深为10nm(100)左右为止的亲水性高分子(例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))含有率。
另外，表面附近层中亲水性高分子的含有率是对在直至相当于数百nm的深度为止的范围内存在的比例的绝对值进行评价的数值，可以利用ATR法(表面附近层ATR)测定从中空纤维膜表面到深1000～500nm(1～1.5μm)左右为止的亲水性高分子含有率。
内表面和外表面中亲水性高分子的含有率，还与亲水性高分子的分子量有关。例如，与使用高分子量(例如分子量120万左右)的聚乙烯基吡咯烷酮的情况相比，在使用低分子量(例如分子量45万左右)的聚乙烯基吡咯烷酮的情况下，在凝固时，从聚乙烯基吡咯烷酮的溶解性或洗脱量大、扩散移动大等原因出发，与亲水性高分子相对于聚砜系高分子的平均含有率(1～20质量％)相比，存在可以制造具有相对较高的亲水性高分子的浓度的膜的趋势，并使最表层20～40质量％和表面附近层5～20质量％。例如，在聚砜系树脂80质量％中并用分子量90万的聚乙烯基吡咯烷酮15质量％和分子量4.5万左右的聚乙烯基吡咯烷酮5质量％的分子量不同的物质而制造的中空纤维膜，也会对该两层聚乙烯基吡咯烷酮的含有率和性能产生影响。从该观点出发，设计中空纤维膜也属于本发明的范畴。
作为实现本发明中的上述特性2、3和4的方法，例如使亲水性高分子相对于疏水性高分子的质量比例在上述范围，或者最适化中空纤维膜的制膜条件等。具体而言，在中空纤维膜内表面侧中形成的致密层中，优选最表层与表面附近层为具有密度差的2层结构。即，虽然不知道具体原因，但通过使纺丝原液中的聚砜系高分子与亲水性高分子的质量比例以及内部凝固液浓度和温度在如后所述的范围内，就可以在中空纤维膜内表面的最表层和表面附近层的凝固速度和/或相分离速度产生差异，另外使聚砜系高分子与亲水性高分子向溶剂/水的溶解性的差异表现出特性2和3之类的特性。
另外，对于特性4，干燥条件的适当化是重要的一点。即，在对湿润状态的中空纤维膜进行干燥时，溶解于水的亲水性高分子随着水的移动，从中空纤维膜内部向表面侧移动。在这里，通过使用后述的干燥条件，使水的移动具有某种程度的速度差，而且可以在整个中空纤维膜使移动速度均匀，中空纤维膜内部的亲水性高分子不产生斑块而快速地向两个表面侧移动。与中空纤维膜内表面侧相比，来自膜面的水的蒸发在外表面侧更多，所以向外表面侧移动的亲水性高分子的量变多，可以推测能够实现作为本发明的中空纤维膜的特征的特性4。
纺丝液(dope)中的亲水性高分子(例如PVP)相对于聚砜系高分子的质量比优选为0.1～0.6。如果纺丝液中的PVP含量过少，则有时很难将膜中亲水性高分子存在比控制在特性2、3、4的范围内。因而，纺丝液中的亲水性高分子/聚砜系高分子更优选为0.15以上，进而优选为0.2以上，进一步更优选为0.25以上，特别优选为0.3以上。另外，如果纺丝液中的亲水性高分子含量过多，则膜中亲水性高分子量也增多，所以需要强化制膜后的清洗，可能造成成本提高。因而，纺丝液中亲水性高分子比更优选为0.57以下，进而优选为0.55以下。
作为内部凝固液，优选15～70质量％的二甲基乙酰胺(DMAc)水溶液。如果内部凝固液浓度过低，则内表面的凝固速度加快，所以难以控制内表面附近层中亲水性高分子的含有率。因而，内部凝固液浓度更优选为20质量％以上，进而优选为25质量％以上，进而更优选为30质量％以上。另外，如果内部凝固液浓度过高，则内表面的凝固速度变慢，难以控制最表层中亲水性高分子的含有率。因而，内部凝固液浓度更优选为60质量％以下，进而优选为55质量％以下，进而更优选为50质量％以下。进而，优选将内部凝固液温度控制在-20～30℃。如果内部凝固液温度过低，则喷嘴喷出之后最表面马上凝固，会难以控制内表面附近层中亲水性高分子的含有率。内部凝固液温度更优选为-10℃以上，进而优选为0℃以上，特别优选为10℃以上。另外，如果内部凝固液温度过高，内表面的最表层与表面附近层的膜结构(疏密)的差变得过大，所以会难以控制最表层与表面附近层中亲水性高分子的含有率。内部凝固液温度更优选为25℃以下，进而优选为20℃以下。另外，通过将内部凝固液温度设定在上述范围内，当从喷嘴喷出内部凝固液时，可以抑制已溶解的溶解气体成为气泡。即，通过抑制内部凝固液中的溶解气体的气泡化，还具有抑制喷嘴正下方的断线或瘤节的发生的次要效果。作为将内部凝固液温度控制在上述范围的机构，优选在在内部凝固液容器到喷嘴的配管处设置热交换器。
作为湿润中空纤维膜的干燥方法的具体例，优选的实施方式是将湿润状态的中空纤维膜束放入微波干燥机中，在20kPa以下的减压下照射功率为0.1～20kW的微波，进行干燥。如果考虑缩短干燥时间，优选微波的输出较高，但例如在含有亲水性高分子的中空纤维膜中，过干燥或过加热会引起亲水性高分子的劣化·分解，或者在使用时发生润湿性降低等问题，所以优选功率没有过度增高的微波。因而，微波的功率更优选为18kW以下，进而优选为16kW以下，特别优选为14kW以下。另外，即使是不到0.1kW的功率，也可以干燥中空纤维膜束，但可能因干燥时间延长产生处理量降低的问题。微波的功率更优选为0.15kW以上，进而优选为0.2kW以上。作为组合上述功率的减压度，根据干燥前的中空纤维膜束的含水率而不同，但更优选为15kPa以下，进而优选为10kPa以下。减压度低时，干燥速度加快，所以优选，但如果考虑用于提高系统的密闭度的成本上升，优选将0.1kPa作为下限。更优选为0.2kPa以上，进而优选为0.3kPa以上。微波功率和减压度的组合的最适值，根据中空纤维膜束的含水率和中空纤维膜束的处理根数而不同，所以优选通过实验求得适当设定值。
例如，作为实施本发明的干燥条件的大致参考值，干燥中空纤维膜束20根，所述中空纤维膜束是每根中空纤维膜具有50g的水分，此时，总水分含量成为50g×20根＝1,000g，此时的微波功率为1.5kW，减压度为5kPa较适当。
如果考虑抑制向中空纤维膜束的照射斑或从微孔挤出微孔内的水的效果等，微波的照射频率优选为1,000～5,000MHz。更优选为1,500～4,500MHz，进而优选为2,000～4,000MHz。
关于该通过微波照射的干燥，均匀加热、干燥中空纤维膜束是很重要的。在上述的微波干燥中，会发生由在微波的发生时附随产生的反射波引起的不均一加热，所以采取手段降低由该反射波引起的不均一加热是很重要的。该手段不被限定，可以为任意手段，例如在特开2000-340356号公报中公开的、在加热炉中设置反射板使其反射反射波而进行加热的均一化的方法，是优选的实施方式之一。
利用上述组合，中空纤维膜优选在5小时以内干燥。如果干燥时间过长，中空纤维膜中的水的移动速度慢，所以对溶解于水中的亲水性高分子的移动也有影响。结果，变得不能使亲水性高分子移动到中空纤维膜中的目标部位(层)，或者变得容易产生移动斑，这样，可能会无法控制各部的亲水性高分子的含有率。因而，中空纤维膜的干燥时间更优选为4小时以内，进而优选为3小时以内。从生产效率来看，干燥时间越短越优选，但从抑制发热引起的亲水性高分子的劣化·分解、降低干燥斑的观点出发，如果选择微波频率、输出、减压度的组合，优选为5分钟以上的干燥时间，更优选为10分钟以上，进而优选为15分钟以上。
另外，干燥时的中空纤维膜束的最高到达温度优选为80℃以下。如果温度过度上升，则可能会引起亲水性高分子的劣化·分解，所以干燥时的中空纤维膜的温度更优选为75℃以下，进而优选为70℃以下。但是，如果温度过低，则干燥时间变长，所以如上所述，可能无法控制中空纤维膜各部的亲水性高分子量。因而，干燥时的温度优选为20℃以上，更优选为30℃以上，进而优选为40℃以上。
进而，中空纤维膜优选不干透。如果干透，在使用时的再湿润化中，润湿性降低，或者亲水性高分子变得难以吸水，所以可能容易从中空纤维膜洗脱。因而，干燥后的中空纤维膜的含水率优选为1质量％以上，更优选为1.5质量％以上。如果中空纤维膜的含水率过高，保存时变得菌容易增殖，或者中空纤维膜的自重引起纤维破碎，所以中空纤维膜的含水率优选为5质量％以下，更优选为4质量％以下，进而优选为3质量％以下。此外，本发明的含水率(质量％)是指测定干燥前的中空纤维膜束的质量(a)和干燥后的中空纤维膜束的质量(b)，可以通过含水率(质量％)＝100×(a-b)/b而简单地计算。
另外，在本发明中，中空纤维膜外表面的开孔率为8～25％或中空纤维膜外表面中的开孔部的平均孔面积为0.3～1.0μm2，这可以赋予上述特性，所以是有效的，为优选的实施方式。在开孔率不到8％或平均孔面积不到0.3μm2的情况下，透水率可能会降低。另外，在使膜干燥时，有存在于膜外表面的亲水性高分子，中空纤维膜之间粘合，出现组件组装性恶化等课题。所以，开孔率更优选为9％以上，进而优选为10％以上。平均孔面积更优选为0.4μm2以上，进而优选为0.5μm2以上，进而更优选为0.6μm2以上。相反，在开孔率超过25％或者平均孔面积超过1.0μm2的情况下，有时破裂压力(burst pressure)会降低。所以，开孔率更优选为23％以下，进而优选为20％以下，进而更优选为17％以下，特别优选为15％以下。平均孔面积更优选为0.95μm2以下，进而优选为0.90μm2以下。
作为使中空纤维膜的外表面中亲水性高分子的含有率在上述范围的方法和使中空纤维膜外表面的开孔率在上述范围的方法，除了上述的调整纺丝原液中的亲水性高分子相对于聚砜系高分子的含有率或中空纤维膜的干燥条件的最适化以外，在制膜后的中空纤维膜的清洗中使清洗条件适当化也是有效的方法。作为制膜条件，喷嘴出口的气隙(air gap)部的温湿度调整、拉伸条件、外部凝固浴的温度·组成等的最适化是有效的，另外，作为清洗方法，温水清洗、醇清洗和离心清洗等是有效的。
气隙部优选用用于阻挡外气的构件来包围，气隙内的湿度优选通过纺丝原液组成和喷嘴温度、气隙长度、外部凝固浴的温度·组成来调整，例如，从30～60℃的喷嘴喷出聚醚砜/聚乙烯基吡咯烷酮/二甲基乙酰胺/水＝10～25/0.5～12.5/52.5～89.5/0～10.0构成的纺丝原液，通过100～1000mm的气隙，导向浓度0～70质量％、温度50～80℃的外部凝固浴，此时，气隙部的绝对湿度成为0.01～0.3kg/kg，成为干燥空气。通过将气隙部的湿度调整在这样的范围内，将外表面开孔率和外表面平均孔面积、外表面亲水性高分子的含有率控制在适当的范围内成为可能。
外部凝固液优选使用0～50质量％的DMAc水溶液。在外部凝固液浓度过高的情况下，外表面开孔率和外表面平均孔面积变得过大，可能会引起透析使用时内毒素向血液侧逆流入的增大。因而，外部凝固液浓度更优选为40质量％以下，进而优选为30质量％以下，进而更优选为25质量％以下。另外，在外部凝固液浓度过低的情况下，为了稀释从纺丝原液带入的溶剂而需要使用大量的水，所以存在用于废液处理的成本增大的可能性。因而，外部凝固液浓度的下限更优选为5质量％以上。
在本发明的中空纤维膜的制造中，优选在完全固定中空纤维膜结构以前，实际上不将其拉伸。实际上不将其拉伸是指控制纺丝工序中的辊速度，以不使从喷嘴喷出的纺丝原液产生松弛或过度的紧张。喷出线速度/凝固液第一辊速度比(牵伸比)的优选范围为0.7～1.8。上述比如果不到0.7，则在行走的中空纤维膜中会产生松弛，引起生产率的降低，在超过1.8的情况下，有时会出现中空纤维膜的致密层开裂等膜结构被破坏。更优选为0.85～1.7，进而优选0.9～1.6，特别优选1.0～1.5。通过将牵伸比控制在该范围内，可以防止微孔的变形或破坏，防止血中蛋白堵塞膜孔，实现经时性能稳定性或明显的分馏(fractional)特性成为可能。
通过水洗浴的中空纤维膜在湿润状态下直接卷绕到卷线轴上，成为3,000～20,000根的束。接着，清洗得到的中空纤维膜束，除去过剩的溶剂、亲水性高分子。作为中空纤维膜束的清洗方法，在本发明中，优选将中空纤维膜束浸渍于70～130℃的热水或室温～50℃、10～40vol％的乙醇或异丙醇水溶液中进行处理。
(1)在热水清洗的情况下，将中空纤维膜束浸渍于过剩的RO水中，在70～90℃下处理15～60分钟之后，取出中空纤维膜束，进行离心脱水。边更新RO水，边重复该操作3、4次，进行清洗处理。
(2)也可以采用121℃下处理在加压容器内的过剩RO水中浸渍的中空纤维膜束2小时左右的方法。
(3)在使用乙醇或异丙醇水溶液的情况下，也优选重复与(1)相同的操作。
(4)在离心清洗器中放射状排列中空纤维膜束，从旋转中心喷淋状吹出40～90℃的清洗水，同时离心清洗30分钟～5小时也是优选的清洗方法。
也可以组合进行2个上述清洗方法。在任意方法中，在处理温度过低的情况下，需要增加清洗次数等，会提高成本。另外，如果处理温度过高，亲水性高分子的分解会加速，相反清洗效率会降低。通过进行上述清洗，适当化外表面亲水性高分子的含有率、抑制粘合或减少洗脱物的量成为可能。
在本发明中使用的中空纤维膜同时满足上述特性1～4是很重要的。通过同时实现该特性，可以满足上述全部特性。
在本发明中，相对于收容同时满足上述特性1～4的中空纤维膜而成的中空纤维膜组件，(5)在使该中空纤维膜组件内和/或中空纤维膜的周围气氛的氧浓度为0.001％以上0.1％以下、含水率相对于中空纤维膜的自重为0.2质量％以上7质量％以下的状态下，照射放射线的处理是必要的。
如上所述，就这里的放射线照射而言，其一相当于医疗用具制造上不可缺少的过程即灭菌处理，另外，同时还作为本发明中的一个优选实施方式即用于利用亲水性高分子的交联而不溶化的处理，由此被定位。如果在氧存在状态下进行放射线照射，产生氧自由基，由此提高灭菌效果，而另一方面，通过攻击高分子材料，存在进行氧化分解的可能性。如果上述氧浓度小于0.001％，则灭菌效果不充分，如果大于0.1％，则恐怕会进行氧化分解。上述含水率如果小于0.2质量％，则难以发生亲水性高分子的交联，洗脱物增加，故不优选。如果上述含水率大于7质量％，则中空纤维膜组件的重量增大，成为润湿状态，细菌更容易繁殖，另外通过封装剂与水的反应封装剂的发泡或洗脱物增加等，出于上述等理由，不优选。利用上述手法，可以实现本发明中使用的中空纤维膜的各种特性，而在实际使用阶段，通过维持这些优选的特性，开始发挥临床上的效果。在灭菌结束后的实际使用状态下，为了发挥灭菌前的中空纤维膜的特性，需要通过在作为本发明的构成特性之一的上述条件下的放射线照射的灭菌处理。作为照射的放射线，包括电子射线、γ射线、中子射线、X射线等，而从保持膜特性或灭菌效果等角度出发，优选γ射线。
在放射线照射·灭菌中，在大气存在下的放射线照射利用激发的氧自由基切断高分子的主链，发生分解，所以在对中空纤维膜组件进行放射线处理时，组件内和/或中空纤维膜的周围气氛优选为惰性气体。但是，完全地将中空纤维膜组件内的大气置换为惰性气体是困难的。因此，在本发明中，可以优选使用通过不透气性的包装材料将中空纤维膜组件与脱氧剂一起密封包装并放置一定时间除去包装体内的氧的手法。在该方法中，利用脱氧剂选择性地从包装体内的空气中除去氧，所以中空纤维膜组件内成为惰性氮气氛。此外，在本发明中，惰性气体是指二氧化碳、氮气、氩气、氦气等缺乏反应性的气体。根据使用的脱氧剂或包装袋的大小而不同，但通常在包装袋内装入脱氧剂，密封，放置48小时左右，由此包装袋内的氧浓度成为0.1％以下，所以优选在密封经过后2天以上的时间点之后进行放射线照射。不过，如果密封后至放射线照射的时间过长，杂菌会繁殖，所以优选在密封后10天之内进行放射线照射。更优选为7天以内，进而优选为5天以内。
照射的放射线的剂量也同样，如果过高，则引起原材料的分解，如果过低，则灭菌效果不充分。因此，在使用γ射线作为放射线的情况下，剂量优选为10～50kGy，进而优选为10～30kGy。如果剂量比其低，灭菌效果可能降低，如果比其高，则更容易进行原材料的分解。
在上述条件下进行放射线照射处理时，具体而言，可以使用如下所述的手法，即(6)在包装袋内气氛为25℃下且相对湿度超过40％Rh且与脱氧剂一起密封于包装袋内的状态下进行放射线照射的手法，或者(7)在与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封于包装袋的状态下进行放射线照射等手法。
相对湿度高的一方由于利用放射线照射，容易进行基于部分交联等的亲水性高分子的稳定化，所以优选。相对湿度更优选为45％Rh以上，进而优选为50％Rh以上，特别优选为55％Rh以上。但是，如果相对湿度过高，在中空纤维膜的表面或包装袋内发生结露，制品质量会降低，所以相对湿度优选为95％Rh以下，更优选为90％Rh以下，进而优选为85％Rh以下。本发明中所谓的相对湿度是指使用室温下的水蒸气分压(p)与室温下的饱和水蒸气压(P)，用相对湿度(％Rh)100×p/P式来表示。
在本发明中，利用上述的包装袋内气氛的相对湿度控制来表现效果，是以将中空纤维膜组件内的中空纤维膜周围的相对湿度保持在上述范围内为前提的。因而，在该包装袋内的中空纤维膜组件优选连通收容有中空纤维膜的组件内与其外部。
在本发明中，对将包装袋内气氛的相对湿度控制成大于40％Rh的方法，没有特别限定，可以优选使用上述(7)所示的、在与具有释放水分的功能的脱氧剂一起被密封于包装袋中的状态下进行放射线照射的手法。此时使用的包装袋优选氧透过度为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃、90％RH)以下，和/或水蒸气透过度为5g/(m2·24h·atm)(40℃、90％RH)以下。就包装袋的原材料或构成而言，例如优选将铝箔、铝蒸镀膜、氧化硅和/或氧化铝等无机氧化物蒸镀膜、偏氯乙烯系聚合物复合薄膜等氧气和水蒸气双方都不透过的原材料作为构成材料。作为密封于该包装袋中的密封方法，可以举出热封法、脉冲热合法、熔断密封法、火焰密封法、超声波密封法、高频密封法等，复合具有密封性的薄膜原材料和上述不透过性原材料而成的结构的复合原材料比较适合。特别适合应用将可以有效地阻挡氧气和水蒸气的铝箔作为构成层的、外层为聚酯薄膜、中间层为铝箔、内层为聚乙烯薄膜构成的具有不透过性和热封性的两种功能的层叠片。
作为脱氧剂，可以举出亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫酸盐、对苯二酚、儿茶酚、间苯二酚、邻苯三酚、没食子酸、雕白粉、抗坏血酸和/或其盐、山梨糖、葡萄糖、木质素、二丁基羟基甲苯、二丁基羟基茴香醚、亚铁盐、铁粉等金属粉等，可以适当选择。另外，在金属粉主剂的脱氧剂中，作为氧化催化剂，根据需要也可以加入氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、氯化铁、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化钙、溴化铁、溴化镍、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化钙、碘化铁等金属卤化合物的1种或2种以上。作为赋予释放水分的功能的方法，可以优选采用将水分释放型的脱氧剂(例如三菱气体化学公司制Ageless(注册商标)Z-200PT)或使其浸渗水分的沸石粉末等多孔质载体同捆在一起的方法。另外，也可以加入脱臭剂、消臭剂、其他功能性填充剂而没有任何限制。另外，对脱氧剂的形状也没有特别限定，例如，可以为粉状、粒状、块状、薄片状等任意形状，另外也可以为将各种氧吸收剂组合物分散于热塑性树脂中而得到的薄片状或薄膜状脱氧剂。
在这样的条件下进行放射线处理的中空纤维膜组件，抑制由被收容的中空纤维膜等的劣化引起的各种提取物量的发生，可以实现经过3个月以上之后的过氧化氢洗脱量和/或2.0×10-3mol/L高锰酸钾水溶液的消耗量为规定量以下的所谓本发明的优选方式，相对在血液净化疗法中使用情况下的安全性的可靠性显著提高。
本发明的中空纤维膜组件在经过上述放射线照射之后，其特征在于，(8)经过3个月以上之后，来自从中空纤维膜组件取出的中空纤维膜的过氧化氢洗脱量为10ppm以下，和/或(9)相对于初期清洗液10mL中的洗脱物，用于滴定洗脱物的2.0×10-3mol/L高锰酸钾水溶液的消耗量是每1m2中空纤维膜内表面为5mL以下。
在透析型人工肾脏装置制造批准标准中，作为洗脱物试验，定为利用UV(220～350nm)吸光度测定的最大吸光度不超过0.1。但是，已知UV吸收未检测出的成分的产生会给安全性带来影响。其一为被认为是在氧存在下由放射线照射等处理产生的过氧化氢。过氧化氢可能会引起中空纤维膜原材料的劣化，放射线照射后经时使UV吸收增大，同时过氧化氢本身也经时增加，进而促进劣化，增大洗脱物。在本发明中，即使放射线照射后经过3个月以上，从中空纤维膜提取的过氧化氢洗脱量优选为10ppm以下，更优选为8ppm以下，进而优选为6ppm以下。在过氧化氢的洗脱量过多的情况下，引起中空纤维膜的劣化，当用于血液处理时，洗脱物被释放到血中的可能性增高，长期使用时存在引起副作用或合并症的可能性。
进而，从其他观点出发，作为得到更高安全性的指标，还有高锰酸钾消耗量。透析型人工肾脏批准标准中的电路的洗脱物试验是使用洗脱液10mL，用2.0×10-3mol/L高锰酸钾水溶液来实施滴定的，滴定时的高锰酸钾的消耗量为1mL以下是通过该标准来确定的。由于相同标准为电路的洗脱物试验，是比透析器的批准标准更严格的标准，所以虽然中空纤维膜组件不需要通过该标准，但为了实现更高的安全性，更优选通过。在本发明中的初期清洗液，是指测定来自中空纤维膜组件的洗脱物量时，在中空纤维膜组件内以流速100mL/分钟流过生理盐水，在中空纤维膜组件内满水之后，从在最初15秒内流出的25mL的清洗液取样的10mL。为了检查该初期清洗液中含有的洗脱物量，加入2.0×10-3mol/L高锰酸钾水溶液20mL、稀盐酸1mL，煮沸3分钟之后，冷却到室温，加入碘化钾水溶液1mL，充分搅拌后放置10分钟，用1.0×10-2mol/L硫代硫酸钠水溶液进行滴定。未通过中空纤维膜组件的生理盐水的滴定所需要的硫代硫酸钠水溶液量与初期清洗液的滴定时所需要的硫代硫酸钠水溶液量之间的差，作为由洗脱物消耗的高锰酸钾水溶液(高锰酸钾水溶液的消耗量)。
为了实现这样的低洗脱物量，优选实施上述放射线照射处理。另外，在本发明中，使用过氧化氢含量300ppm以下的材料作为PVP进行制造为优选的实施方式。通过使用作原料的PVP中的过氧化氢含量为300ppm以下，可以将制膜后的中空纤维膜束的过氧化氢洗脱量抑制在5ppm以下，可以实现本发明的中空纤维膜束的品质的稳定化，所以优选。因而，用作原料的聚乙烯基吡咯烷酮中的过氧化氢含量更优选为250ppm以下，进而优选为200ppm以下，特别优选为150ppm以下。
上述用作原料的PVP中含有的过氧化氢被推测为在PVP氧化劣化的过程中产生。因而，为了使过氧化氢含量为300ppm以下，在PVP的制造工序中采取抑制PVP氧化劣化的方案是有效的。另外，采取抑制PVP的搬运或保存时的劣化的手段也是有效的，并被推荐。例如，使用铝箔层叠袋，遮光，而且封入氮气等惰性气体，或者合并封入脱氧剂并保存是优选的实施方式。另外，拆开该包装袋而细分时的计量或装料，优选进行惰性气体置换，而且即使对于该保存也采取上述对策。另外，即使在中空纤维膜的制造工序中，采取用惰性气体置换原料供给系统中的供给槽等手段，也作为优选实施方式而推荐。另外，也不排除采取用再结晶法或提取法来降低过氧化氢量的方法。
本发明的中空纤维膜组件是由破裂压力为0.5MPa以上的中空纤维膜构成的中空纤维膜组件，该中空纤维膜组件的透水率优选为150mL/m2/hr/mmHg以上。
本发明中的破裂压力是指在中空纤维膜组件状态下的中空纤维膜的耐压性能的指标，是用空气向中空纤维膜内侧加压，逐渐提高加压压力时中空纤维膜不耐受内部压力而破裂的压力。破裂压力越高，则与使用时的中空纤维膜的切断或气泡的发生有关的潜在缺陷越少，所以优选为0.5MPa以上，进而优选为0.7MPa以上，特别优选为1.0MPa以上。在破裂压力不到0.5MPa时，可能无法探知与如后所述的血液泄漏相关的潜在缺陷。另外，破裂压力越高，则越优选，但如果将提高破裂压力作为主要着眼点，提高膜厚或降低空隙率，则有时不能得到需要的膜性能。因而，在作为血液透析膜而进行加工的情况下，破裂压力优选不到2.0MPa。更优选不到1.7MPa，进而优选不到1.5MPa，特别优选不到1.3MPa。
另外，在透水率不到150mL/m2/hr/mmHg时，有时溶质透过性会降低。为了提高溶质透过性，加大微孔径，或增加微孔数，但如果这样，容易产生膜强度降低或出现缺陷的问题。但是，在本发明的中空纤维膜中，通过最佳化外表面的孔径来最佳化支持层部分的空隙率，平衡溶质透过阻力的降低与膜强度的提高。更优选的透水率范围为200mL/m2/hr/mmHg以上，进而优选为300mL/m2/hr/mmHg以上，进而更优选为400mL/m2/hr/mmHg以上，特别优选为500mL/m2/hr/mmHg以上。另外，在透水率过高的情况下，难以控制血液透析时的除水，所以优选为2000mL/m2/hr/mmHg以下。更优选为1800mL/m2/hr/mmHg以下，进而优选为1500mL/m2/hr/mmHg以下，进而更优选为1300mL/m2/hr/mmHg以下，特别优选为1000mL/m2/hr/mmHg以下。
通常，在血液净化中使用的膜组件在成为制品的最终阶段，为了确认中空纤维膜或组件的缺陷，进行利用气体向中空纤维膜内部或外部加压的泄漏试验。在利用加压气体检测泄漏时，组件作为次废品，被废弃或进行修复缺陷的操作。该泄漏试验的气体压力大多为血液透析器的保证耐压(通常500mmHg)的数倍。但是，特别是在具有高透水性的中空纤维型血液净化膜的情况下，在通常的加压泄漏试验中不能检测的中空纤维的微小损伤、压碎、裂口等，在泄漏试验后的制造工序(主要是灭菌或捆包)、搬运工序、或临床现场的操作(开捆或预冲等)时，与中空纤维的切断或气泡的产生有关，进而引起治疗时血液泄漏的问题，所以需要改善。该问题可以通过使破裂压力具有上述特性来回避。
另外，中空纤维膜的偏厚度对上述潜在的缺陷的发生抑制是有效的。是观察中空纤维膜组件中100根中空纤维膜截面时的膜厚的偏差，优选的实施方式是用最大值与最小值的比表示的偏厚度较高。每100根中空纤维膜的偏厚度优选为0.6以上。如果100根中空纤维膜中包括1根偏厚度不到0.6的中空纤维膜，则该中空纤维膜容易发生成为在临床使用时的泄漏原因的潜在缺陷，所以本发明的偏厚度不是平均值，而表示100根的最小值。偏厚度高的一方，膜的均一性增加，潜在缺陷的发生受到抑制，破裂压力提高，所以更优选为0.65以上，进而优选为0.7以上，进而更优选为0.75以上。在不到0.6时，容易发生潜在缺陷，上述破裂压力变低，可能会成为血液泄漏的原因。
为了使该偏厚度为0.6以上，例如优选严格地使作为制膜溶液的喷出口的喷嘴的缝隙宽度均一。作为中空纤维膜的纺丝喷嘴，通常使用具有喷出纺丝原液的环状部和在其内侧成为中空形成剂的芯液喷出孔的插管孔(チユ一ブインオリフイス)型喷嘴，但缝隙宽度是指喷出上述纺丝原液的环状部的宽度。通过减小该缝隙宽度的不均，可以降低被纺丝的中空纤维膜的偏厚。具体而言，优选使缝隙宽度的最大值与最小值之比为1.00以上1.11以下，使最大值与最小值的差为10μm以下，更优选为5μm以下。另外，最佳化喷嘴温度、减低制膜时的内液的喷出斑、最佳化拉伸倍率等方法也是有效的。
进而，作为提高破裂压力的方案，减少中空纤维膜表面的损伤或进入中空纤维膜内部的异物以及气泡的混入，从而减低潜在的缺陷也是有效的方法。作为减低损伤发生的方法，有效的方法包括最佳化中空纤维膜的制造工序的辊或导轨的材质或表面粗糙度，在组装组件时向组件容器中插入中空纤维膜束时尽量避免容器与中空纤维膜之间的接触或中空纤维膜之间的摩擦等。在本发明中，就使用的辊而言，为了防止中空纤维膜滑移而损伤中空纤维膜表面，优选使用表面被镜面加工后的辊。另外，使用的导轨为了尽可能避免与中空纤维膜之间的接触阻力，优选其表面被缎光加工的导轨或被滚花加工的导轨。在向组件容器中插入中空纤维膜束时，优选使用如下所述的方法，即不仅直接向组件容器中插入中空纤维膜束，而且还优选使用在组件容器中插入对与中空纤维膜的接触面例如经缎光加工后的薄膜进行卷绕而成的中空纤维膜束，只有该薄膜从组件容器被抽取的方法。
作为抑制向中空纤维膜中混入异物的方法，有效的方法包括使用异物少的原料的方法，或过滤制膜用纺丝原液从而减少异物的方法等。在本发明中，优选使用具有比中空纤维膜的膜厚小的孔径的过滤器来过滤纺丝原液。具体而言，使均匀溶解的纺丝原液通过烧结过滤器，所述烧结过滤器设置在从溶液槽向喷嘴之间且孔径为10～50μm。过滤处理只要进行至少一次即可，但将过滤处理分几个阶段进行可以提高过滤效率和延长过滤器的寿命，所以优选。过滤器的孔径更优选为10～45μm，进而优选为10～40μm。过滤器的孔径如果过小，则反压力上升，纺丝原液的喷出定量性会降低。
另外，作为抑制气泡混入的方法，进行纺丝原液的脱泡是有效的。可以根据纺丝原液的粘度不同而使用静置脱泡或减压脱泡。具体而言，在将溶解槽内减压至-100～-750mmHg之后，密闭槽内，静置5分钟～30分钟。多次重复进行该操作，进行脱泡处理。在减压度过低的情况下，需要增加脱泡次数，所以处理会需要很长时间。另外，减压度如果过高，会增加用于提高系统的密闭度的成本。总处理时间优选为5分钟～5小时。如果处理时间过长，减压的效果会引起亲水性高分子劣化·分解。处理时间如果过短，则脱泡的效果会变得不充分。
实施例以下举出实施例说明本发明的有效性，但本发明不被这些所限定。此外，以下的实施例中的物性的评价方法如下所述。
1.透水率的测定用钳子密封组件的血液出口部电路(比压力测定点靠近出口侧)，成为全过滤。将保温为37℃的纯水加入到加压槽中，利用调整器控制压力，同时向用37℃保温槽保温的组件的中空纤维膜内侧送纯水，用量筒测定向中空纤维膜外侧流出的滤液量。膜间压力差(TMP)用TMP＝(Pi+Po)/2[在这里，Pi为组件入口侧压力，Po为组件出口侧压力。]表示。使TMP变化4点，测定过滤流量，从它们之间的关系的斜率算出透水性(mL/hr/mmHg)。此时，TMP与过滤流量的相关系数必须为0.999以上。另外，为了减少由电路引起的压力损失误差，TMP是在100mmHg以下的范围内测定的。中空纤维膜的透水率从膜面积和组件的透水率算出。
UFR(H)＝UFR(D)/A[在这里，UFR(H)为中空纤维膜的透水率(mL/m2/hr/mmHg)，UFR(D)为组件的透水率(mL/m2/hr/mmHg)，A为组件的膜面积(m2)。]2.膜面积的计算将中空纤维膜的内径作为标准，利用下述式求得组件的膜面积。
A＝n×π×d×L[在此，n为组件内的中空纤维根数，π为圆周率，d为中空纤维膜的内径(m)，L为组件内的中空纤维膜的有效长度(m)。]3.破裂压力用水注满由约10000根中空纤维膜构成的组件的透析液侧，覆盖好。室温下从血液侧送入干燥空气或氮气，在1分钟内，以0.5MPa的比例加压。使压力上升，中空纤维膜因加压空气而破裂(burst)，将在透析液侧注满的液体中产生气泡时的空气压力作为破裂压力。
4.偏厚度用200倍的投影仪观察100根中空纤维的截面。在一个视野中，对膜厚差最大的一根纤维的截面，测定最厚部分与最薄部分的厚度。
偏厚度＝最薄部分厚度/最厚部分厚度此外，偏厚度＝1时，膜厚成为完全均一。
5.亲水性高分子的洗脱量例示使用聚乙烯基吡咯烷酮作为亲水性高分子的情况下的测定方法。
<干燥中空纤维膜组件>
以500mL/分钟向组件的透析液侧流路通液生理盐水5分钟，接着以200mL/分钟向血液侧流路通液。然后，以200mL/分钟从血液侧向透析液侧过滤，同时通液生理盐水3分钟。
<湿润中空纤维膜组件>
抽出组件填充液之后，与干燥中空纤维膜组件一样进行处理操作。
使用进行了上述预冲处理的中空纤维膜组件，用透析型人工肾脏装置制造批准标准中规定的方法提取，用比色法定量该提取液中的聚乙烯基吡咯烷酮。
即，向中空纤维膜1g中加入纯水100mL，在70℃下提取1小时。充分混合得到的提取液2.5mL、0.2摩尔柠檬酸水溶液1.25mL、0.006N的碘水溶液0.5mL，在室温下放置10分钟之后，测定在470nm下的吸光度。使用标准品的聚乙烯基吡咯烷酮，用按照上述方法测定求得的检量线进行定量。
6.在亲水性高分子的内外表面的最表层中的含有率用X射线光电子分光法(ESCA法)求得亲水性高分子的含有率。例示使用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为亲水性高分子的情况下的测定方法。
用剃刀斜向切断1根中空纤维膜，并露出内表面的一部分，为了可以测定内外表面而贴在样品台上，通过ESCA进行测定。测定条件如下所述。
测定装置ULVAC-PHI ESCA5800激发X射线MgKα线X射线输出14kV，25mA光电子逃逸角度45°分析径400μmφ路径能量(path energy)29.35eV分解能0.125eV/step真空度约10-7Pa以下利用下述式，从氮的测定值(N)与硫的测定值(S)算出表面的PVP含有率。
<PVP添加PES(聚醚砜)膜的情况>
PVP含有率(Hpvp)[质量％]＝100×(N×111)/(N×111+S×232)
<PVP添加PSf(聚砜)膜的情况>
PVP含有率(Hpvp)[质量％]＝100×(N×111)/(N×111+S×442)7.中空纤维膜整体的亲水性高分子的含有率例示使用PVP作为亲水性高分子的情况下的测定方法。使用真空干燥器，在80℃下干燥样品48小时，用CHN计发器(coder)(YANAKO分析工业公司制，MT-6型)分析其10mg，用下述式从氮含有率计算求得PVP的含有率。
PVP的含有率(质量％)＝氮含有率(质量％)×111/148.在中空纤维膜的内表面的表面附近层中的亲水性高分子的含有率例示使用PVP作为亲水性高分子的情况下的测定方法。测定利用红外线吸收法分析进行。使用利用与上述6相同的方法而准备的测定样品，表面附近层的测定用ATR法进行，膜整体的测定用透过法进行。ATR法通过使用金刚石45°作为内部反射元的方法测定红外线吸收光谱。测定中使用SPECTRA TECH公司制IRμs/SIRM。求得红外吸收光谱中1675cm-1附近的PVP的C＝O来源峰的吸收强度Ap与1580cm-1附近的聚砜系高分子来源峰的吸收强度As之间的比Ap/As。在ATR法中，吸收强度依赖于测定波数，所以作为校正值，将聚砜系高分子的峰位置υs以及PVP的峰位置υp(波数)的比υp/υs乘以实测值。在下述式中，算出内表面附近层的PVP含有率。
表面附近层中亲水性高分子的含有率(质量％)＝Cav×Ap/As×υp/υs其中，Cav为在上述7的测定中求得的PVP的含有率。
9.中空纤维膜外表面的开孔率用10000倍电子显微镜观察中空纤维膜外表面，拍摄照片(SEM照片)。
用图像解析处理软件处理该图像，求得中空纤维膜外表面的开孔率。图像解析处理软件例如使用ImagePRO Plus(Media Cybernetics，Inc.)进行测定。对摄取的图像进行强调·过滤操作，以识别孔部与闭塞部。然后，计数孔部，当在孔内部可见下层的聚合物链时，结合该孔，看作一个孔而计数。求得测定范围的面积(A)以及测定范围内的孔的面积的累计(B)，用开孔率(％)＝B/A×100求得。对其实施10个视野，求得其平均值。作为初期操作实施刻度设定，另外，在计数时，不除外测定范围边界上的孔。
10.中空纤维膜外表面的开孔部的平均孔面积与前项一样进行计数，求得各孔的面积。另外，计数时除外测定范围边界上的孔。对其实施10个视野，求得全部孔面积的平均值。
11.血液泄漏试验以200mL/分钟，将添加柠檬酸抑制凝固的37℃牛血液向中空纤维膜组件中送液，以10mL/(分钟·m2)的比例过滤血液。此时，滤液返回至血液，作为循环系统。60分钟后，采集中空纤维膜组件的滤液，用目视观察起因于红细胞的泄漏的红色。该血液泄漏试验在各实施例、比较例中均使用30根中空纤维膜组件，检查血液泄漏的根数。
12.中空纤维膜的粘附性捆束中空纤维约10000根，安装于30mmφ～35mmφ的组件箱中，用双组分系聚氨酯树脂密封，制造组件。对各水准实施5根泄漏试验，计数聚氨酯树脂密封不良引起的发生泄漏的组件根数。
13.中空纤维膜的血渣用生理盐水注满膜面积1.5m2的组件的透析液侧，在血袋中装入从健康人采集的加肝素血200mL，用管连接血袋与组件，在37℃下，以血液流速100mL/分钟循环1小时。取样循环开始前与循环60分钟的血液，测定白细胞数、血小板数。测定的值用红细胞比容(hematocrit)的值来校正。
校正值＝测定值(60分钟)×红细胞比容(0分钟)/红细胞比容(60分钟)从校正值算出白细胞与血小板的变化率。
变化率＝校正值(60分钟)/循环开始前值×10060分钟循环结束后，用生理盐水返血，计算有血残留的纤维的根数。有血残留的纤维膜的根数为10根以下记为○，11根以上30根以下记为△，31根以上记为×，实施评价。
14.预冲性在组件的透析液侧端口(port)加盖的状态下，从血液侧入口端口，以200mL/分钟流过注射用蒸馏水，从注射用蒸馏水到达出口端口的时刻开始至经过10秒的期间内，用钳子轻扣组件箱5次，脱泡，然后目视确认1分钟气泡的通过个数。判定按照以下标准进行。
10个/分钟以下○11个/分钟以上且不到30个/分钟△30个/分钟以上×15.包装袋内的氧浓度利用气相色谱法进行测定。作为柱子，使用填充有分子筛(GL Science制分子筛13X-S目60/80)的柱子，运载气体为氩气，检测使用热传导方式，在柱温度60℃下进行分析。直接将注射器的针头向未开封的包装袋内刺入采集包装袋内气体。
16.包装袋内的相对湿度在包装袋内插入温湿度测定器(T&D公司制ONDOTORI(R)RH型)的传感器探针，进行测定。
17.过氧化氢洗脱量向利用透析型人工肾脏装置制造批准标准的UV(220～350nm)吸光度测定方法中记载的方法所提取的提取液2.6mL中，加入氯化铵缓冲液(pH8.6)0.2mL、和将以摩尔比等量混合的四氯化钛(氯化氢水溶液)和4-(2-吡啶基偶氮)间苯二酚·钠盐(水溶液)的混合液配制成0.4mM的显色试药0.2mL，在50℃下加热5分钟之后，冷却至室温，测定508nm的吸光度。使用标准品，以同样的操作测定吸光度，使用制成的检量线，进行定量化。
18.包装袋材质的氧透过度使用氧透过度测定装置(Modem Controls公司制OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的条件下测定。
19.包装袋材质的水蒸气透过度使用水蒸气透过度测定装置(Modern Controls公司制PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的条件下测定。
20.高锰酸钾消耗量在中空纤维膜组件内，以流速100mL/分钟流过生理盐水，在中空纤维膜组件内满水之后，采集在最初的15秒内流出的25mL清洗液。从该清洗液中取样10mL，加入2.0×10-3mol/L高锰酸钾水溶液20mL、稀盐酸1Ml，煮沸3分钟。冷却至室温，然后加入碘化钾水溶液1mL，充分搅拌后，放置10分钟，用1.0×10-2mol/L硫代硫酸钠水溶液进行滴定。将未通过透析组件的生理盐水的滴定所需要的硫代硫酸钠水溶液量与初期清洗液的滴定时所需要的硫代硫酸钠水溶液量之间的差，作为洗脱物所消耗的高锰酸钾水溶液量(高锰酸钾水溶液的消耗量)。
21.含水率含水率(质量％)是测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)、在120℃的干热烤箱中干燥2小时后(干透后)的质量(b)。使用下述式计算含水率。
含水率(质量％)＝(a-b)/b×100在此，通过使(a)在1～2g的范围内，可以使其在2小时后成为干透状态(没有以上质量变化的状态)。
(实施例1)在50℃下，均一溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)17.6质量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司KOLLIDONE(R)K-90)4.8质量％、二甲基乙酰胺(DMAc)74.6质量％、水3质量％，接着使用真空泵，将系统内减压至-500mmHg，然后立即密闭系统内而不使溶剂等蒸发从而制膜溶液组成不发生变化，放置15分钟。重复进行该操作3次，进行制膜溶液的脱泡、在15μm、15μm、15μm的3段烧结过滤器中按顺序通过制膜溶液，然后从加热至65℃的插管孔喷嘴的外侧缝隙喷出，同时从内液喷出孔喷出作为内部凝固液的预先以-700mmHg被脱气处理60分钟的15℃的45质量％DMAc水溶液，通过用纺丝管与外气阻断的450mm干式部之后，在60℃的DMAc 20质量％水溶液中使其凝固，直接以湿润状态卷到卷线轴上。使用的插管孔喷嘴的喷嘴缝隙宽度平均为60μm，最大61μm最小59μm，缝隙宽度的最大值、最小值之比为1.03，制膜溶液的牵伸比为1.1。在纺丝工序中，中空纤维膜接触的辊使用表面被镜面加工的辊，导轨全部使用表面被缎光加工的导轨。
在该中空纤维膜约10,000根的束周围缠绕中空纤维膜束侧表面被缎光加工的聚乙烯制薄膜，然后切断为27cm的长度，成为捆。将该捆在80℃的热水中清洗30分钟×4次。600rpm×5分钟离心分离得到的湿润捆，使其脱液，在干燥装置内的旋转台上安装12根×2段中空纤维膜束，在烤箱中设置反射板，利用具有可以均一加热那样的结构的微波发生装置，初期照射1.5kW的微波，同时利用真空泵将上述干燥装置内减压至7kPa，进行28分钟干燥处理。接着，以微波输出功率0.5kW、减压度7kPa，进行12分钟干燥处理。进而，将微波输出功率降至0.2kW，同样进行8分钟干燥处理，结束。另外，同时并用远红外线照射。此时的中空纤维膜束表面的最高到达温度为65℃，干燥后的中空纤维膜的含水率平均为2.1质量％。得到的中空纤维膜的内径为199.4μm，膜厚为28.6μm。
使用这样得到的中空纤维膜，组装中空纤维膜组件，进行泄漏试验，结果未见由中空纤维膜之间的粘附引起的粘接不良。另外，使用该中空纤维膜，测定内表面的最表层、内表面附近层、外表面的最表层、膜整体的PVP含有率。结果如表1所示。
将中空纤维膜连同2个水分释放型脱氧剂(三菱气体化学公司制Ageless(R)Z-200PT)一起用包装袋密封，所述包装袋是由外层为聚酯薄膜、中间层为铝箔、内层为聚乙烯薄膜构成的、氧透过度为0.5cm3/(m2·24h·atm)、水蒸气透过度0.5g/(m2·24h·atm)的铝层叠片构成的。制作多个这样的中空纤维膜组件包装袋，密封·室温下保存2天之后，其中之一用于测定包装袋内的氧浓度、湿度、中空纤维膜的含水率，其余被照射25kGy的γ射线。此时测定的包装袋内的氧浓度、湿度、中空纤维膜的含水率认为是γ射线照射时的值。取出进行了γ射线照射的包装袋内的中空纤维膜组件，测定高锰酸钾消耗量。结果如表2所示。另外，在室温下保存进行了γ射线照射的包装袋3个月之后，测定中空纤维膜的过氧化氢洗脱量。结果如表2所示。
另外，以血液流量200mL/分钟、过滤速度10mL/(分钟·m2)在血液净化器中流过加柠檬酸的新鲜牛血，未见血细胞泄漏。从中空纤维膜外侧向中空纤维膜内侧过滤的内毒素在检测界限以下，为无问题水平。其他的分析结果如表1所示。
(比较例1)将纺丝原液变更为聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)2.4质量％、DMAc 77质量％，将干式部长度变更为700mm，除此以外，与实施例1一样得到湿润中空纤维膜。得到的中空纤维膜与实施例一样进行清洗处理，在60℃的温风干燥器中进行干燥处理。得到的中空纤维膜的含水率为3.4质量％，内径为199.6μm，膜厚为29.7μm。将脱氧剂变更为不是水释放型的类型(王子TAC株式会社制TAMOTSU(R))，除此以外，以与实施例1相同的步骤进行γ射线照射。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表1和表2所示。比较例1的中空纤维膜的血渣较差，但推测这是因为内表面的表面附近层的PVP含有率较低。另外，在比较例1中使用非水释放型的类型的脱氧剂，所以不能控制包装袋内的湿度，在低湿度状态下照射γ射线。所以，过氧化氢的洗脱量变多。
(比较例2)在实施例1中，PVP(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)的加入量为12.0质量％、DMAc为67.4质量％，除此以外，与实施例1一样得到纺丝原液。另外，不进行中空形成剂的温度控制，不进行清洗处理，中空纤维膜束的干燥处理与比较例1相同，除此以外，与实施例1相同，γ射线照射的步骤与比较例1相同，得到中空纤维膜和中空纤维膜组件。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表1和表2所示。在比较例2中得到的中空纤维膜，外表面最表层的PVP含有率高，PVP的洗脱量高。另外，中空纤维膜外表面的PVP含有率多，所以可见内毒素向血液侧透过。另外，在比较例2中不能控制包装袋内的湿度，在低湿度状态下照射γ射线，所以过氧化氢的洗脱量变多。
(比较例3)在比较例2中，将热水清洗次数变更为6hr，除此以外，与比较例2一样得到中空纤维膜以及中空纤维膜组件。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表1和表2所示。在比较例3中得到的中空纤维膜束，外表面最表层的PVP含有率低，外表面的亲水性较低，所以预冲性差。另外，在比较例3中，也不能控制包装袋内的湿度，在低湿度状态下照射γ射线，所以过氧化氢的洗脱量变多。
(实施例2)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)18.8质量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司KOLLIDONE(R)K-90)5.2质量％、DMAc 71.0质量％、水5质量％，接着使用真空泵，将系统内减压至-700mmHg，然后立即密闭系统内而不使溶剂等挥发从而制膜溶液组成不发生变化，放置10分钟。重复进行该操作3次，进行制膜溶液的脱泡。将得到的制膜溶液通过15μm、15μm的2段过滤器，然后从加热至70℃的插管孔喷嘴的外侧缝隙喷出，同时从内液喷出孔喷出作为内部凝固液的预先以-700mmHg被脱气处理2小时的10℃的55质量％DMAc水溶液，通过用纺丝管与外气阻断的330mm的气隙部之后，在60℃的水中使其凝固。使用的插管孔喷嘴的喷嘴缝隙宽度平均为45μm，最大45.5μm最小44.5μm，缝隙宽度的最大值、最小值之比为1.02，牵伸比为1.1，干式部的绝对湿度为0.12kg/kg，是干燥空气。使从凝固浴提起的中空纤维膜45秒通过85℃的水洗槽，除去溶剂和过剩的亲水性高分子，之后卷起。在该中空纤维膜约10,000根的束周围缠绕与实施例1相同的聚乙烯制薄膜，然后以30℃的40容量％异丙醇水溶液浸渍清洗30分钟×2次，置换为水。用于变更纺丝工序中的丝路的辊，使用表面被镜面加工的辊，固定导轨使用表面被缎光加工的导轨。
以600rpm×5分钟离心脱液得到的湿润状态的中空纤维膜束，在干燥装置内的旋转台上安装48根×2段，初期照射7kW的微波，同时将上述干燥装置内减压至5kPa，进行65分钟干燥处理。接着，以微波输出3.5kW、减压度5kPa，进行50分钟干燥处理。进而，将微波输出功率降至2.5kW，同样进行10分钟干燥处理，结束。干燥处理中的中空纤维膜束表面的最高到达温度为65℃，含水率平均为2.8质量％。得到的中空纤维膜的内径为200.2μm，膜厚为28.0μm。
使用这样得到的中空纤维膜，组装中空纤维膜组件，进行泄漏试验，结果未见由中空纤维膜之间的粘附引起的粘接不良。另外，使用该中空纤维膜，测定内表面的最表层、内表面附近层、外表面的最表层、膜整体的PVP含有率。结果如表1所示。
以与实施例1相同的步骤进行γ射线照射，进行各种分析·评价。结果如表1和表2所示。
在使用牛血液的血液泄漏试验中，未见血细胞泄漏。另外，内毒素透过试验的结果为，从中空纤维外侧向中空纤维内侧滤过的内毒素在检测界限以下，为无问题水平。
(比较例4)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)7800P)23质量％、PVP(BASF公司KOLLIDONE(R)K-30)7质量％、DMAc 67质量％、水3质量％，接着使用真空泵，将系统内减压至-500mmHg，然后立即密闭系统内而不使溶剂等挥发从而制膜溶液组成不发生变化，放置30分钟。重复进行该操作2次，进行制膜溶液的脱泡。将得到的制膜溶液通过30μm、30μm的2段过滤器，然后从加热至50℃的插管孔喷嘴的外侧缝隙喷出，同时从插管孔喷嘴的内液喷出孔喷出作为凝固液的预先被减压脱气的50℃的50质量％DMAc水溶液，通过用纺丝管与外气阻断的350mm气隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔喷嘴的喷嘴缝隙宽度平均为45μm，最大45.5μm最小44.5μm，缝隙宽度的最大值、最小值之比为1.02，牵伸比为1.1，干式部的绝对湿度为0.07kg/kg，是干燥空气。使从凝固浴提起的中空纤维膜45秒钟通过85℃的水洗槽，除去溶剂和过剩的亲水性高分子，之后卷起。得到的10,000根的束的中空纤维膜束不进行清洗，直接在60℃下干燥18小时。对干燥后的中空纤维膜束观察粘附，在组装血液净化器时，端部粘接树脂并不顺利地进入中空纤维膜之间，不能组装中空纤维膜组件。分析结果如表1所示。
(比较例5)混合搅拌聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)20质量％、三乙二醇(三井化学公司制)40质量％、以及N-甲基2-吡咯烷酮(三菱化学公司制)40质量％，配制均匀透明的制膜溶液。使用该制膜溶液，作为中空形成材料，使用N-甲基2-吡咯烷酮/三乙二醇/水＝5/5/90，除此以外，与实施例2一样得到中空纤维膜。中空纤维膜的内径为194.8μm，膜厚为50.5μm。含水率为0.4质量％，亲水性高分子相对于疏水性高分子的含有率为0质量％。γ射线照射的步骤与比较例1相同，得到中空纤维膜组件。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表1和表2所示。
不存在中空纤维膜的粘附、内毒素逆流等问题，但不能用作血液透析膜。中空纤维膜中不含有亲水性高分子，所以疏水性强，可能是因为血中蛋白质等堵塞细孔内以及在膜面上堆积。
(实施例3)在50℃下，溶解聚砜(AMOCO公司制P-3500)18.5质量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K-60)9质量％、DMAc 67.5质量％、水5质量％，接着使用真空泵，将系统内减压至-300mmHg，然后立即密闭系统内而不使溶剂等挥发从而制膜溶液组成不发生变化，放置15分钟。重复进行该操作3次，进行制膜溶液的脱泡。将得到的制膜溶液通过15μm、15μm的2段过滤器，然后从加热至40℃的插管孔喷嘴的外侧缝隙喷出，同时从插管孔喷嘴的内侧喷出孔喷出作为中空形成剂的预先被减压脱气的0℃、35质量％DMAc水溶液，通过用纺丝管与外气阻断的600mm气隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔喷嘴的喷嘴缝隙宽度平均为60μm，最大61μm最小59μm，缝隙宽度的最大值、最小值之比为1.03，牵伸比为1.1，干式部的绝对湿度为0.06kg/kg，是干燥空气。使从凝固浴提起的中空纤维膜45秒通过85℃的水洗槽，除去溶剂和过剩的亲水性高分子，之后卷起。将该中空纤维膜10,500根的束浸渍于纯水中，在121℃×1小时高压锅中进行清洗处理。在清洗后的中空纤维膜束周围缠绕与实施例1相同的聚乙烯制薄膜，然后与实施例1一样进行干燥。用于变更纺丝工序中的丝路的辊，使用表面被镜面加工的辊，固定导轨使用表面被缎光加工的固定导轨。得到的中空纤维膜的内径为200.8μm，膜厚为44.4μm。
使用这样得到的中空纤维膜，组装中空纤维膜组件，进行泄漏试验，结果未见由中空纤维膜之间的粘附引起的粘接不良。另外，使用该中空纤维膜，测定内表面的最表层、内表面附近层、外表面的最表层、膜整体的PVP含有率。结果如表1所示。进而，以与实施例1相同的步骤进行γ射线照射，得到中空纤维膜组件。
以200mL/分钟、过滤速度10mL/(分钟·m2)，使加柠檬酸的新鲜牛血流向血液净化器，结果未见血细胞泄漏。另外，从中空纤维膜外侧向中空纤维膜内侧通过的内毒素在检测界限以下，为无问题水平。其他分析结果如表1、表2所示。
(实施例4)在50℃下，溶解聚砜(AMOCO公司制P-1700)17质量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K-60)4.8质量％、DMAc 73.2质量％、水5质量％，接着使用真空泵，将系统内减压至-400mmHg，然后立即密闭系统内而不使溶剂等挥发从而制膜溶液组成不发生变化，放置30分钟。重复进行该操作3次，进行制膜溶液的脱泡。使得到的制膜溶液通过15μm、15μm的2段过滤器，然后从加热至40℃的插管孔喷嘴的外侧缝隙喷出，同时从插管孔喷嘴的内侧喷出孔喷出作为内部凝固液的被减压脱气的0℃的35质量％DMAc水溶液，通过用纺丝管与外气阻断的600mm气隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔喷嘴的喷嘴缝隙宽度平均为60μm，最大61μm最小59μm，缝隙宽度的最大值、最小值之比为1.03，牵伸比为1.1，干式部的绝对湿度为0.07kg/kg，是干燥空气。使从凝固浴提起的中空纤维膜45秒通过85℃的水洗槽，除去溶剂和过剩的亲水性高分子，之后卷起。将该中空纤维膜10,700根的束浸渍于纯水中，在121℃×1小时高压锅中进行清洗处理。在清洗后的中空纤维膜束周围缠绕聚乙烯制薄膜，然后与实施例2一样进行干燥。用于变更纺丝工序中的丝路的辊，使用表面被镜面加工的辊，固定导轨使用表面被缎光加工的导轨。得到的中空纤维膜的内径为201.6μm，膜厚为44.2μm。
使用这样得到的中空纤维膜，组装中空纤维膜组件，进行泄漏试验，结果未见由中空纤维膜之间的粘附引起的粘接不良。另外，使用该中空纤维，测定内表面的最表层、内表面附近层、外表面的最表层、膜整体的PVP含有率。结果如表1所示。进而，以与实施例1相同的步骤照射γ射线，得到中空纤维膜组件。
以200mL/分钟、过滤速度10mL/(分钟·m2)，使加柠檬酸的新鲜牛血流向血液净化器，结果未见血细胞泄漏。另外，从中空纤维膜外侧向中空纤维膜内侧滤过的内毒素在检测界限以下，为无问题水平。其他分析结果如表1、表2所示。
(比较例6)使用在实施例1中得到的中空纤维膜，不使用脱氧剂，除此以外，以与实施例1相同的步骤照射γ射线，得到中空纤维膜组件。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表2所示。在比较例6中未使用脱氧剂，所以不能控制包装袋内的湿度，而且包装袋内的氧浓度不降低，在低湿度·高氧浓度状态下照射γ射线。所以高锰酸钾消耗量、过氧化氢的洗脱量均变多。
(比较例7)使用在实施例1中得到的中空纤维膜，将脱氧剂变更为非水释放型的类型(王子TAC株式会社制TAMOTSU(R))，除此以外，以与实施例1相同的步骤照射γ射线，得到中空纤维膜组件。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表2所示。在比较例7中使用非水释放型的类型的脱氧剂，所以不能控制包装袋内的湿度，在低湿度状态下照射γ射线。所以过氧化氢的洗脱量变多。
(比较例8)使用在实施例1中得到的中空纤维膜，将包装袋变更为气体可以自由通过的EOG灭菌袋，除此以外，以与实施例1相同的步骤照射γ射线，得到中空纤维膜组件。得到的中空纤维膜以及中空纤维膜组件的特性如表2所示。在比较例8中使用气体可以自由通过的EOG灭菌袋，所以不能控制包装袋内的湿度，而且包装袋内的氧浓度不降低，在低湿度·高氧浓度状态下照射γ射线。所以高锰酸钾消耗量、过氧化氢的洗脱量均变多。
工业上的可利用性本发明的中空纤维膜组件的优点为，安全性或性能稳定性高，具有用于治疗慢性肾功能衰竭的高透水性能，另外还可以在干状态下使用，所以质轻，不必担心冻结，适合用作操作容易、高性能的血液净化器。同时，具有的优点还有可以抑制从人体角度来看作为异物的洗脱物，而作为医疗器具是安全的。因而，适合用作血液净化器，会给业界带来很大的贡献。
权利要求
1.一种中空纤维膜组件，其收容有如下所述的聚砜系选择渗透性中空纤维膜而成，所述聚砜系选择渗透性中空纤维膜是以聚砜系树脂和亲水性高分子为主要成分而成的聚砜系中空纤维膜，而且，(i)该中空纤维膜的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上，(ii)该中空纤维膜的外表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面的最表层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上；其中，(iii)在中空纤维膜的周边气氛的氧浓度为0.001％以上0.1％以下、相对于中空纤维膜的自重的含水率为0.2质量％以上7质量％以下的状态下，所述中空纤维膜组件被照射放射线。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述放射线照射是在将该中空纤维膜组件密封于包装袋内的状态下进行的。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述放射线照射在25℃下的相对湿度大于40％Rh的包装袋内气氛下进行。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述放射线照射是在向包装袋内装入脱氧剂后经过10小时以上之后进行。
5.根据权利要求4所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述脱氧剂具有释放水分的功能。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述包装袋由遮断外气和水蒸气的材料构成。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述包装袋的氧透过度为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃、90％RH)以下。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述包装袋的水蒸气透过度为5g/(m2·24h·atm)(40℃、90％RH)以下。
9.根据权利要求1～8中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述包装袋内的气氛和/或中空纤维膜的周边气氛为惰性气体。
10.根据权利要求1～9中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，相对于放射线照射后的中空纤维膜组件的初期清洗液10mL中的洗脱物，用于滴定洗脱物的2.0×10-3mol/L高锰酸钾水溶液的消耗量是每1m2中空纤维膜内表面为5mL以下。
11.根据权利要求1～10中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，放射线照射后经过3个月以上之后，从中空纤维膜组件取出的中空纤维膜的过氧化氢洗脱量为10ppm以下。
12.根据权利要求1～11中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，聚砜系中空纤维膜中的内表面的最表层是距离内表面深至10nm为止的层，表面附近层是距离内表面深至1000～1500nm(1～1.5μm)为止的层。
13.根据权利要求1～12中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，聚砜系中空纤维膜中亲水性高分子的含有率，在内表面的最表层为20～40质量％，在表面附近层为5～20质量％，以及在外表面的最表层为25～50质量％。
14.根据权利要求1～13中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，以聚砜系树脂99～80质量％和亲水性高分子1～20质量％为主要成分。
15.根据权利要求1～14中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
16.根据权利要求1～15中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，亲水性高分子从中空纤维膜的洗脱量为10ppm以下。
17.根据权利要求1～16中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，中空纤维膜外表面的开孔率为8％以上且不到25％。
18.根据权利要求1～17中任意一项所述的中空纤维膜组件，其特征在于，所述亲水性高分子被交联而不溶解。
19.一种中空纤维膜组件的制造方法，其中，中空纤维膜组件收容如下所述的聚砜系选择渗透性中空纤维膜而成，所述的聚砜系选择渗透性中空纤维膜在以聚砜系树脂和亲水性高分子为主要成分，而且，(i)该中空纤维膜的内表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上，(ii)该中空纤维膜的外表面的最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面的最表层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上；所述制造方法的特征在于。包括(iii)在中空纤维膜的周边气氛的氧浓度为0.001％以上0.1％以下、在相对于中空纤维膜的自重的含水率为0.2质量％以上7质量％以下的状态下，对所述中空纤维膜组件照射放射线而成。
20.根据权利要求19所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，所述放射线照射是在将该中空纤维膜组件密封于包装袋内的状态下进行。
21.根据权利要求19或20所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，所述放射线照射是在25℃下的相对湿度大于40％Rh的包装袋内气氛下进行。
22.根据权利要求19～21中任意一项所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，所述放射线照射是在向包装袋内装入脱氧剂后经过10小时以上之后进行。
23.根据权利要求19～22中任意一项所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，放射线照射后经过3个月以上之后，从中空纤维膜组件取出的中空纤维膜的过氧化氢洗脱量为10ppm以下。
24.根据权利要求19～23中任意一项所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，聚砜系中空纤维膜中的内表面的最表层是距离内表面深至10nm为止的层，表面附近层是距离内表面深至1000～1500nm(1～1.5μm)为止的层。
25.根据权利要求19～24中任意一项所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，聚砜系中空纤维膜中亲水性高分子的含有率，在内表面的最表层为20～40质量％，在表面附近层为5～20质量％，以及在外表面的最表层为25～50质量％。
26.根据权利要求19～25中任意一项所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，以聚砜系树脂99～80质量％和亲水性高分子1～20质量％为主要成分。
27.根据权利要求19～26中任意一项所述的中空纤维膜组件的制造方法，其特征在于，亲水性高分子从中空纤维膜的洗脱量为10ppm以下。
全文摘要
本发明提供中空纤维膜组件及其制造方法，所述中空纤维膜组件收容如下所述的聚砜系选择渗透性中空纤维膜而成，该聚砜系选择渗透性中空纤维膜是以聚砜系树脂和亲水性高分子为主要成分而成的聚砜系中空纤维膜，而且，(i)该中空纤维膜的内表面最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面的表面附近层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上，(ii)该中空纤维膜的外表面最表层中亲水性高分子的含有率，相对于内表面最表层中亲水性高分子的含有率为1.1倍以上；该中空纤维膜组件及其制造方法的特征在于，(iii)在中空纤维膜的周边气氛的氧浓度为0.001％以上0.1％以下、在相对于中空纤维膜的自重的含水率为0.2质量％以上7质量％以下的状态下，该中空纤维膜组件被照射放射线。
文档编号B01D71/68GK101035606SQ20058003392
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月9日 优先权日2004年8月10日
发明者横田英之, 马渊公洋, 门田典子, 加藤典昭, 畠山雄树, 春原隆司, 增田利明 申请人:东洋纺织株式会社, 尼普洛株式会社