制造固体珠粒的方法

专利名称：制造固体珠粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制造固体珠粒，所述固体珠粒尤其但非排他性地指容纳有生物相容性聚合物和一种或多种药物活性成分的固体珠粒。
背景技术：
已知的有包括一种或多种药物活性成分(或其前体)的固体珠粒。这种珠粒可用在“积存注射”(depot injection)中，以将药物活性成分在一段时间内投送至患者。这种珠粒通常是多分散的，因此难以预期和/或控制释药特性。另外，要修正珠粒的处理、从而以理想并可预期的方式来控制珠粒的释药特性，也是困难的。使用多种技术来生产固体珠粒。例如，使用压电分散器的一代珠粒是已知的，其中压电分散器用于形成液体的液滴，所述液体包括有溶解于溶剂中的聚合物。所述溶剂是通过使液滴沉淀在溶剂(而非聚合物)可溶于其中的液体中、而从液体中萃取出来的，这样，留下的便是固体珠粒。许多这类方法教导的是，溶剂的萃取是缓慢进行的(例如，经过数小时)。在已知的其他方法中，可通过同步蒸发与萃取的机制来形成固体珠粒。也使用微流体装置来制造固体珠粒。液滴包括可形成在导管中的聚合物。这些液滴随后在导管内冻结，并被带去与导管中的反溶剂相接触，所述反溶剂使溶剂溶解在冻结的液滴中，以产生固体珠粒。尽管这一技术可用于成功地制造粒径一致的珠粒，但要将这样的设备或技术投入大规模的商业生产仍是困难的。

发明内容
本发明旨在寻找减轻上述现有技术的一种或多种问题的手段。对应于本发明的第一方面，提供了一种形成固体珠粒的方法，该方法包括:
提供第一液体，其包括溶质和溶剂；
形成第一液体的液滴；
使该液滴与第二液体接触，以使溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒；
所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v ；
所述溶剂在第二液体中的溶解度为每IOOml第二液体中至少5g所述溶剂。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。溶剂在第二液体中的溶解度是在溶剂与第二液体相接触时的温度下测定的。溶剂在第二液体中的溶解度可以是至少10g/100ml，可选地为至少20g/100ml。溶剂可以与第二液体为大致可混溶的。珠粒可具有的最大粒径的变异系数为0.1或更小(可选地为0.06或更小)，变异系数等于珠粒最大粒径的标准偏差除以平均最大粒径。 对应于本发明的第二方面，提供了 一种形成固体珠粒的方法，所述固体珠粒的的最大粒径的变异系数为0.1或更低，该方法包括: 提供第一液体，其包括溶质和溶剂；
形成第一液体的液滴；
使该液滴与第二液体接触，以使溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒；
所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。平均最大粒径的变异系数是0.06或更小。变异系数等于珠粒最大粒径的标准偏差除以平均最大粒径。在本发明的第二方面的方法中，溶剂在第二液体中溶解度可以是每IOOml第二液体中至少5g,可选地为至少10g/100ml,以及可选地至少20g/100ml。溶剂可以与第二液体为大致可混溶的。在本发明的第一和第二方面的方法中，所述方法可包括提供液滴发生器，该液滴发生器包括压电元件，可操作以产生液滴，并使液滴发生器形成第一液体的液滴。对应于本发明的第三方面，提供了一种形成固体珠粒的方法，该方法包括:
提供第一液体，其包括溶质和溶剂；
提供液滴发生器，其包括可操作以产生液滴的压电元件；
使液滴发生器形成第一液体的液滴；
使该液滴与第二液体接触，以使溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒；
所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。在本发明的第三方面的方法中，溶剂在第二液体中溶解度可以是每IOOml第二液体中至少5g,可选地为至少10g/100ml,以及可选地为至少20g/100ml。溶剂可以与第二液体为大致可混溶的。另外，珠粒可具有的最大粒径的变异系数为0.1或更小(可选地为0.06或更小)，该变异系数等于珠粒最大粒径的标准偏差除以平均最大粒径。在本发明的第一、第二和第三方面的方法中，聚合物在第一液体中的浓度可选地为至少10% w/v、可选地为至少15% w/v，进一步可选地为至少20%w/v，可选地为从15%到35% w/v，可选地为从20%到45% w/v，进一步可选地为从30%到45% w/v。上述重量(w)指聚合物的重量，“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。另外，在本发明第一、第二和第三方面的方法中，溶剂可以是无水的。对应于本发明的第四方面，提供了一种形成固体珠粒的方法，该方法包括:
提供第一液体，其包括溶质和溶剂；
形成第一液体的液滴；
使该液滴与第二液体接触，以使溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒；
所述溶质包括聚合物，所述溶剂为无水的，且溶解度为每IOOml第二液体中至少5g。溶剂在第二液体中的溶解度可以是10g/100ml，可选地为至少20g/100ml。溶剂可以与第二液体为大致可混溶的。非水性溶剂可包括少量(最多占10%体积)的水，但可选地包括最多5% (体积比)的水，可选地为包括最多2% (体积比)的水。无水溶剂可基本全无水。聚合物在第一液体中的浓度可选地为至少7% w/v、可选地为至少10% w/v,可选地为至少15%w/v，可选地为至少20% w/v，可选地为从15%到35% w/v，可选地为从20%到45%w/v,进一步可选为从30%到45%。上述重量(W)指聚合物的重量,“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。另外，珠粒可具有的最大粒径的变异系数为0.1或更小(可选地为0.06或更小)，该变异系数等于珠粒最大粒径的标准偏差除以平均最大粒径。所述方法可包括提供液滴发生器，该液滴发生器包括压电元件，可操作以产生液滴，并使液滴发生器形成第一液体的液滴。在本发明的第一、第二、第三和第四方面的方法中，从液滴与第二液体初次接触到形成固体珠粒花费的时间可小于15分钟，可选地是小于5分钟，进一步可选地是小于2分钟，进一步可选地使小于I分钟。确定固体珠粒是否形成，是相对简单的；由于在光学显微镜下其不透明度的明显改变，可以清楚地观察出其是固体的。其不像液滴那样结合，且能够被处理而不相互结合。对应于本发明的第四方面，提供了一种形成固体珠粒的方法，该方法包括:
提供第一液体，其包括溶质和溶剂；
形成第一液体的液滴；
使该液滴与第二液体接触，以使溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒；
所述溶质包括聚合物，所述聚合物在第一液体中的浓度为至少7% w/v ；
其中，从液滴与第二液体初次接触到形成固体珠粒的时间可小于15分钟。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。优选地，从液滴与第二液体初次接触到形成固体珠粒的时间可选地小于5分钟，进一步可选地为小于2分钟，进一步可选地是小于I分钟。另外，珠粒可具有的最大粒径的变异系数为0.1或更小，该变异系数等于珠粒最大粒径的标准偏差除以平均最大粒径。所述方法可包括提供液滴发生器，该液滴发生器包括压电元件，其可操作以产生液滴，并使液滴发生器形成第一液体的液滴。聚合物在第一液体中的浓度可选地为至少10% w/v、可选地为至少15% w/v，可选地为至少20%w/v，可选地为从15%到35% w/v，可选地为从20%到45% w/v,进一步可选为从30%到45%。上述重量(w)指聚合物的重量，“%w/v”中的体积(V)指溶剂的体积。为避免歧义，下述语句与本发明的第一、第二、第三、第四和第五方面相关。尽管不希望受制于理论约束，然而应当认为，溶剂溶解在第二液体中，试图达到均衡。由于溶剂与第二液体大致是可混溶的，且第二液体的体积要大得多，因此，溶剂迅速地在第二液体中达到均衡，离开溶质。所述方法可包括使所述液滴穿过气体，以与第二液体相接触。所述方法可包括喷射液滴，使其穿过气体，与第二液体相接触。所述方法可附加地或替代性地包括使液滴在重力作用下穿过气体，与第二液体相接触。例如，压电分散器向下喷射液滴，其初始速率非零。如果压电分散器设置为向下分散液滴，则液滴也在重力作用下下降。液滴可从Imm到50mm厚的气体(典型地为空气)中穿过，可选地是从Imm到30mm，进一步可选地是从2mm到25mm,更可选地使从3mm到20mm。本发明的方法通常可用于制造平均最大粒径从10 μ m到200 μ m的固体珠粒，优选地为20 μ m到150 μ m,更优选地是从40 μ m到120 μ m。优选地，固体珠粒大致为球形。液滴的平均直径 与珠粒平均最大粒径(如果珠粒为大致球形，则通常为平均直径)的比值，在珠粒大致为球形可小于4:1，可选地小于3:1，进一步可选地小于约2:1，以及可选地小于1.5:1。可测量液滴的粒径，例如使用高速相机。聚合物典型地使生物相容性聚合物。“生物相容的”通常指与活细胞、组织、器官或系统相容，不会有造成损伤、中毒或被免疫系统排斥的风险。可使用的聚合物的例子为 聚乳酸(具有多个末端基)，例如 Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04,Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, PurasorbPDL 20A;聚羟基乙酸(具有多个末端基)，例如Purasorb PG 20 ;聚己内酯；聚酐类；以及乳酸与甘醇酸共聚物(具有多个末端基，可推断出L:G比例和分子量)，例如Purasorb PDLG5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, PurasorbPDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H,Resomer RG502H, RG752, RG752H，或其组合。在一些情形中，优选地，溶质在水中基本是不可溶的(用水作为第二液体很方便)。如果第二液体包括水，则优选地，溶剂为与水混溶的有机溶剂，例如二甲亚砜(DMS0)、N-甲基吡咯烷酮、六氟异丙醇、三缩四乙二醇、PEG200和PEG400。聚合物的平均分子量(molecular weight, MW)可从4到700k道尔顿,尤其当聚合物包括多元(羟化)酸时。如果聚合物包括乳酸与甘醇酸的共聚物(通常缩写为PLGA)，则所述聚合物的平均分子量在4到120k道尔顿之间，优选地在4到15k道尔顿之间。如果聚合物包括聚乳酸，则所述聚合物的平均分子量可在4到700k道尔顿之间。聚合物的特性粘度可从0.1 dl/g到2 dl/g不等，尤其当聚合物包括多元(α-羟基)酸时。如果聚合物包括乳酸与甘醇酸的共聚物(通常缩写为PLGA)，则所述聚合物的特性粘度可从0.1 dl/g到ldl/g不等，可选地为从0.14 dl/g至IJ 0.22dl/g。如果聚合物包括聚乳酸，则所述可从0.1 dl/g到2 dl/g不等，可选地为从0.15 dl/g到0.25dl/g。如果聚合物包括聚乙醇酸交酯，则所述聚合物的特性粘度可从0.1 dl/g到2dl/g不等，可选地从
1.0 dl/g到1.6dl/g。优选地，第一液体包括想要被包囊在固体珠粒内的目标材料。目标材料可作为第一液体中的微粒，或可溶解在第一液体中。目标材料可包括药物活性剂，或可以是药物活性剂的前体。药物活性剂可以是例如任何适于进行非肠道给药的药剂，包括但不限于生育药、荷尔蒙治疗剂、蛋白质治疗剂、抗感染药、抗生素、抗真菌药物、治疗癌症的药物、止痛药、疫苗、中枢神经系统药物和消炎药等。以聚合物珠粒的形式给药，尤其通过受控的非肠道释放给药，对于以下这些药物具有特别的优点，例如，药物水溶性差、毒性高、吸收特性差等，当然，本发明并不限于使用这类药物。活性剂可以是，例如，小分子药物，或更复杂的分子，如聚合物分子。药物活性剂可以包括肽剂。术语“肽剂”包括聚(氨基酸)，通常称为“肽”、“寡肽”、“多肽”和“蛋白质”。该术语还包括肽类药物的类似物、衍生物、酰化衍生物、糖基化衍生物、聚乙二醇衍生物、融合蛋白等。本发明的方法中可以使用的肽剂包括(但不限于)酶、细胞因子、抗体、疫苗、生长激素和生长因子。US2007/0196416中给出了合适的肽剂的进一步例子(尤其参见第
至
段)。药物活性剂可以是促性腺素释放激素受体(GnRHR)激动剂。促性腺素释放激素受体激动剂作为促性腺素释放激素(GnRH)激动剂，这是 本领域技术人员通常已知的。例如，促性腺激素释放激素受体激动剂可以是亮丙瑞林(俗称为醋酸亮丙瑞林)或其前体。
相对于聚合物的重量,祀材料(特别是在anpharmaceutically活性剂或其前体的情况下)的量可设置为2%到60%w/w，可选地为5%到40%w/ w，进一步可选地为5%到30%w/w,更可选地为5%到15% w/w。如果目标材料包括肽剂，则第一液体可包括一种或多种三级结构改变抑制剂。该三级结构改变抑制剂的例子有:糖类、包括糖类基团的化合物、多元醇(如乙二醇、甘露糖醇、乳糖醇、山梨糖醇)、固体或溶解缓冲剂(如碳酸钙和碳酸镁)以及金属盐(如氯化钙、氯化锰、氯化钠和氯化镍)。第一液体可包括最多25%w/w的三级结构改变抑制剂，该三级结构改变抑制剂的重量百分比作为聚合物的重量百分比来计算。例如，第一液体可包括从0.1%到10%w/w (可选地从1%到8%w/w,进一步可选地从3%到7% w/w)的金属盐，以及0.1%到15%w/w (可选地从0.5%至6%w/w、进一步可选地从1%到4%w/w)的多兀醇。第二液体可包括任何液体，其中的溶质(通常是聚合物)是基本上不溶解的。这种液体有时称为“反溶剂”。适当的液体可包括，例如水、甲醇、乙醇、丙醇(如1-丙醇，2-丙醇)、丁醇(如1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和高级醇；二乙基醚、甲基叔丁基醚、二甲醚、二丁基醚、简单烃类，包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷、环辛烷和更高级的烃。如果需要，也可使用液体的混合物。可以以第二液体流的形式提供第二液体，该方法可包括使液滴与第二液体流接触。由于第二液体流从液滴初始撞击第二液体所在处携带液滴，这样有效地使液滴(以及由其形成的珠粒)彼此间隔分布，因此，使液滴与第二液体流接触是有利的。这降低了液滴凝聚的几率。第二液体流中相邻液滴/珠粒的间距可以是液滴平均直径的至少两倍(可选地为至少3倍，可选地小于5倍，可选地小于10倍)。这可通过分散机构的放电频率与第二液体的流速之间适当的相关性来实现。第二液体的流速可以是至少50ml/分钟。因此，优选地，所述方法包括最初在第一位置处使液滴与第二流体接触，并在第一位置下游收集固体珠粒。本发明的方法可包括从所述第二液体中分离固体珠粒。第二液体优选地包括水，可选地具有一种或多种表面活性剂，例如醇类，如甲醇、乙醇、丙醇(如1-丙醇，2-丙醇)、丁醇(例如1-丁醇，2-丁醇或叔丁醇)、异丙基醇、聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。表面活性剂例如醇类，其降低用于容纳液滴的第二液体的表面张力，因此在液滴撞击第二液体时，减轻液滴的形变，从而降低了非球体液滴形成的可能性。在快速从液滴中提取溶剂时，这一点尤为重要。如果第二液体包括水和一种或多种表面活性剂，则所述第二液体所含表面活性剂的含量为1%到95% v/v，可选地为1%到30% v/v，可选地为1%到25% v/v，进一步可选地从5%到20% v/v，并且进一步可选地为10%到20% v/v。表面活性剂的体积比是相对于第二液体的体积而计算的。第二液体的成分可随着其距液滴首次接触第二液体的点的距离的变化而变化，这是可能的。例如，表面活性剂在第二液体中的浓度可能随着其距液滴首次接触第二液体的点的距离的变化而变化。例如，在液滴与第二液体的接触点处，表面活性剂的浓度可以是相对较高的(例如，30%到50% v/v),以促进形成球形珠粒。在液滴与第二液体的首次接触点的下游，表面活性剂的浓度可能较低。这可以通过例如向第二液体流中引入组成大部分第二液体的液体(例如水)来实现的。所述液体的引入可增大溶剂从液滴中提取出来、从而形成珠粒的速率。因此，本发明的方法可进一步包括，在使所述液滴与所述第二液体接触后，降低所述液滴周围的所述第二液体中的表面活性剂的浓度。因此，液滴与第二液体的首次接触点下游的第二液体中的表面活性剂的浓度，可低于液滴与第二液体首次接触点处的第二液体中的表面活性剂的浓度。优选地，第二液体包括水(即，含水的)，且表面张力小于ΘΟπιΝπΓ1，可选地小于5OmNm \可选地小于40mNm \以及可选地小于35mNm、如果第一液体中提供有目标材料，则第二液体中可具有一种或多种渗透性改变齐U，如盐和/或多元醇。将这种渗透性改变剂添加至第二液体中，以产生渗透压，该渗透压有助于在珠粒形成后，通过抑制扩散到第二液体中的显著量的靶材料，使靶材料保持在珠粒内。渗透压改变剂可包括金属盐(如钠和镁的氯化物)和多元醇，如乙二醇、甘露糖醇、乳糖醇和山梨糖醇。渗透压改变剂的总浓度为0.1M到2M，通常为0.2M到1M，可选地从0.3M到0.8M。例如，第二液体可包括0.4M的NaCl溶液和0.4M的山梨糖醇溶液，因此，第二液体包括总浓度为0.8M的渗透压改变剂。由液滴首次接触的第二液体的温度可以是室温或以上。在本发明的方法中，通常没有必要使第二液体冷却，以便冷却液滴。一些时候对于第二液体这可能是可取的，因为要使第二液体低于环境温度。由液滴首次接触的第二液体的温度可从O ° C到25°C，可选地从5° C到20° C，可选地从5° C到15° C，可选地从5° C到10° C。已发现，第二液体的温度可影响如此形成的珠粒的一个或多个特性。例如，已发现，当第二液体在低温时，制成的珠粒可包含较大量的负载(如药物)，可具有较少孔隙，并在更长的时间范围内释放负载。第二液体的pH值可例如从3到10。已发现，第二液体的pH值可影响珠粒的表面形态。在液滴与第二液体首次接触的第二液体区域，第二液体可具有不少于0.1毫米的深度，可选地为至少0.3毫米,进一步可选地从0.3mm至3_的深度。在液滴与第二液体首次接触的第二液体区域，第二液体可具有的深度至少是液滴平均最大直径的两倍，可选地为液滴平均最大直径的三倍，进一步可选地为液滴平均最大直径的三倍到五倍之间。如果使用压电元件来执行产生液滴的步骤，则产生液滴的步骤可包括对压电元件施加一电信号。电信号的频率可以是从200Hz到10000Hz，可选地从400Hz到6000HZ，进一步可选地从500Hz到4000Hz。信号的形状可以是例如方形的。信号可具有的脉冲长度为从3 μ s到50 μ S，可选地从5 μ s到30 μ S，进一步可选地从7 μ S到20 μ S。脉冲之间的间隔可从400 μ s到2000 μ S。例如，如果电信号的频率是从500Hz到800HZ，则脉冲之间的间隔通常可从1200 μ s到1600 μ S。例如，如果电信号的频率是从1700Hz到2300Hz，则脉冲之间的间隔通常是从400 μ s到600 μ S。信号的电压可从30V到100V，可选地从40V到80V。该方法可包括在液滴形成之前加热所述第一液体。可将第一液体加热至50°C到100°C，可选地从50°C到80°C。加 热所述第一液体，降低其粘度，从而促进液滴的形成。所述方法可包括加热第二液体，可选地在使液滴与第二液体接触之前便加热第二液体。该方法可选地包括使第二液体冷却，可选地在使液滴与第二液体接触之前便使第二液体冷却。已发现，第二液体的温度可影响由液滴形成的固体珠粒的一个或多个的特性(如珠粒孔隙率)。例如，第二液体的温度可影响以下中一个或多个因素:大小、孔隙率，以及对负载、如药物进行封装的有效性。所述方法可包括提供以下中一个或多个:
一个或多个流动通道，第二液体流在其中流过；
一个或多个液滴发生器，用于产生第一液体的液滴；
一个或多个装置，用于产生第二液体流；
一个或多个支撑件，用于支撑所述液滴发生器，以及 一个或多个信号发生器，用于控制液滴发生器的操作。其中，所述第二液体流经的流动通道的尺寸可能会根据典型的实验条件而不同。例如，流动通道的长度在某种程度上可取决于液滴的去溶剂化速度，以及第二液体流经流动通道的流速。通常情况下，流动通道的长度可以是从IOmm到1000mm,可选地是从20mm到200mm,进一步可选地是从30mm到100mm。至少一个(可选地为一个以上，仅一步可选地为大多数，进一步可选地为每一个)流动通道可具有基本一致的横截面。至少一个(可选地为一个以上，仅一步可选地为大多数，进一步可选地为每一个)流动通道可具有大致为U形的横截面。这种形状易于制造。该U形可以是圆底的或平坦底部的U形。至少一个(可选地为一个以上，仅一步可选地为大多数，进一步可选地为每一个)流动通道可具有大致为V形的横截面。至少一个(可选地为一个以上，仅一步可选地为大多数，进一步可选地为每一个)流动通道的深度可大于其宽度。这种设置可为液滴(通常质量小)提供防护，避免受到周围任何空气运动的影响。至少一个(可选地为一个以上，仅一步可选地为大多数，进一步可选地为每一个)流动通道的宽度可以是0.5mm到20mm,可选地是从Imm到IOmm,进一步可选地是从2mm到6_。这样的通道足够宽，以使设备能相对简单地进行组装，而不需要大量第二液体。例如，借助这种宽度的流动通道，简化了液滴发生器与流动通道的对齐。至少一个(可选地为一个以上，仅一步可选地为大多数，进一步可选地为每一个)流动通道的深度可以是0.5mm到20mm,可选地是从Imm到IOmm,进一步可选地是从2mm到IOmm0这样的通道足够深，以为提供对周围任何空气运动的防护，而这种空气运动可对液滴产生不良影响。优选地，位于液滴与第二液体的首次接触点下游的流动通道的长度，至少比位于所述液滴引入点上游的流动通道的长度要大I倍(可选地为至少2倍，进一步可选地为至少3倍)。流动通道可形成于流动通道载体上。流动通道可以横向移动。这可有助于流动通道与液滴发生器彼此对齐(这是重要的，以确保液滴发生器产生的液滴落入流动通道内)。以这种连接方式，可安装流动通道载体(如果有)，以进行横向移动。流动通道可以枢转地移动。这可有助于流动通道与液滴发生器彼此对齐(这是重要的，以确保液滴发生器产生的液滴落入流动通道内)。以这种连接方式，可安装流动通道载体(如果有)，以进行枢转移动。该方法可包括提供用于使流动通道与液滴发生器彼此对齐的装置，以确保液滴发生器可操作以使液滴分散进流动通道内的第二液体中。用于使流动通道与液滴发生器对齐的装置可包括用于接触流动通道载体(如果有)的一个或多个对齐表面，该一个或多个对齐表面与流动通道载体的接触使得流动通道载体被对齐，以接受来自液滴发生器的液滴。用于使流动通道与液滴发生器对齐的装置可包括两个对准表面，通常是流动通道载体的任一侧。对齐表面中的至少一个表面的至少一部分可以是曲形的。两个对齐表面可界定它们之间的间隔。两个对齐表面之间的间距在对齐表面一段处可以比另一端的大。这易于流动通道相对于液滴发生器的对齐。所述一个或多个对齐表面可与液滴发生器相关联。设备可配备有液滴发生器支撑件，在此情况下，所述一个或多个对齐表面可以与液滴发生器支撑件是一体的，或附在液滴发生器支撑件上。这种设置有助于流动通道相对于液滴发生器对齐。通常情况下，液滴发生器和两个对齐表面的平移运动使流动通道被容纳在两个对齐表面之间的间隔内。两个对齐表面之间的间隔可以是这样的，当流动通道载体位于其最终位置上时，流动通道与液滴发生器正确对齐，从而使液滴能被分散进流动通道的中心。 流动通道可以是倾斜的。使流动通道倾斜，有助于珠粒沿着通道移动，并有助于防止珠粒附着在通道末端上。如果通道由不具有低的表面能量的材料制成，例如钢材料，附着将造成问题。倾斜的角度可以是从0.5°到30°，可选地从1°到20°。倾斜的角度是可变的，例如从0.5°到30°，可选地从1°到20°。该方法可包括提供用于使流动通道倾斜的装置。该使流动通道倾斜的装置典型地包括用于使流动通道载体倾斜的装置(如果设备包括流动通路载体)。所述用于使流动通道载体倾斜的装置可操作以改变倾斜的角度。所述用于使流动通道载体倾斜的装置可包括一个或多个(通常为两个)第一表面，其与流动通道相关联，以及一个或多个(一般为两个)第二表面，其与液滴发生器相关联，每个第一表面与相应的第二表面相接合，以使流动通道倾斜。一个或多个(一般为每个)第一表面通常大致向下倾斜。一个或多个(一般为每个)第二表面通常面朝上。至少一个(通常为每个)第一表面可设置有横向突出的唇部，该唇部可朝内或朝外突出。所述设备典型地包括两个这样的唇部，各位于流动通道的两侧。第一表面中的至少一个可以相对于流动通道倾斜。至少一个(一般为每个)第二表面可设置有突起。所述突起可选地向外突出。通常，液滴发生器的移动导致所述至少一个第二表面移动，而所述至少一个第二表面相对于第一表面移动，导致流动通道倾斜角度的改变。液滴发生器(如果有)可包括液滴产生孔。液滴产生孔与第二液体流表面之间的最近间距通常是从Imm到50mm,可选地从Imm到30mm,进一步可选地从2到25mm,更可选地从3 到 20mm。通常情况下，第二液体流可从0.5mm到2mm深，因此，液滴产生孔与流动通道底部之间的最近间距通常是从3mm至50mm,任选从3mm到30mm,进一步可选地从4mm至25mm,更可选地从4mm至20mm。所述方法包括提供加热器，可操作以加热第二液体。该方法可包括提供冷却器，可操作以冷却第二液体。为避免模糊不清，固体珠粒是胶体的形式。第一液体无需包括溶解于溶剂中的溶质，这是可能的。第一液体可包括载体液体，在该载体液体中分散有固体珠粒。类似地，由上述设备中的液滴分散器分散的液体可包括载体液体，在该载体液体中分散有固体微粒。对应于本发明的第六部分，提供了通过对应于本发明第一、第二、第三、第四或第五方面的方法制得或可制得的一种或多种固体珠子。


以下将结合附图来描述本发明，其中:
图1为用在本发明的方法中的装置的一个实施例的剖视 图2A和2B为使用图1装置得到的珠粒的扫描电子显微图像；
图3为使用图1的装置得到的直方图，其中展示了珠粒的粒径分布；
图4展示了对应于本发明的装置的一个实施例的进一步例子；
图5为用在对应于本发明的方法的一个例子中的装置的进一步例子的部分分解 图6为图5所示装置的部分透视 图7为装置的预示性例子的透视图，其用在对应于本发明的方法的一个例子中。
具体实施例方式图1展示了用在本发明的方法中的设备。图1展示了设备的横截面，以及部分设备的后端视图。所述设备由附图标记I表示，其包括流动通道2，以及与该流动通道2隔开分布的压电式液滴发生器3 (德国的Microdrop Technologies GmbH, orderstedt)。所述通道2由316不锈钢制成，具有两部分:第一“打开”部分，大致用附图标记6表示，这部分通道为6mm深、12mm宽，以及第二 (封闭)部分5。喷嘴(未图示)插入在腔13中，泵(未图示)将液体4输送至流动通道2中。所述泵是环形齿轮泵，但也可以是任何无脉冲式流动装置。压电式液滴发生器的分散喷嘴(未图示)与液体4表面之间的距离是12_。本例中的液体是在水中体积比为15%的叔丁醇(英国的Sigma Aldrich)。液体的深度是由流动通道2的封闭部分5的高度决定的。在本例中，液体4的深度约为0.5mm。液体4的流速约为60ml/分钟。这是根据体积流率和流动剖面的横截面积计算得到的。溶解于溶剂中的聚合物液滴通过压电式液滴发生器3分散开来。预制在二甲亚讽(dimethyl sulfoxide, DMS0)中占20% w/v的乳酸与甘醇酸共聚物(德国的ResomerRG752H, Boehringer Ingelheim)的溶液。亮脯瑞林(Leuprolide)也溶解在二甲亚砜中，与聚合物的重量相比，其含量为12.5 % w/w。压电式液滴发生器3通过施加频率为2000Hz、脉冲长度为7微秒、电压为82V的电信号，使聚合物溶液中的液滴分散开来。将压电式液滴发生器3的分散喷嘴加热至70° C，以协助液体分散。聚合物溶液的液滴分散进距离流动通道2端部约80m的液体4中。流动液体4的连续性确保流动液体中的液滴和珠粒彼此隔开分布，从而不彼此结合。据信，二甲亚砜溶解在液体4中，以生成固体珠粒。二甲亚砜与水/乙醇混合物(液体4)是可溶混的，但乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)在水/乙醇混合物中是不可溶的。液体4在离开流动通道2时被收集。液滴在离开流动通道2前已经形成了固体珠粒，表示液滴的反溶性是快速的。图2A和2B展示了以上述方式制得的珠粒的电子显微图像。这些图展示了珠粒的球体及其单分散特性。图3以直方图形式展示了图2A和2B中的珠粒的粒径分布。珠粒的平均粒径为45 μ m，变异系数为5%。珠粒从液体4中分离后是精细的自由流动的白色粉末。珠粒可再悬浮在液体载体中，并穿过粒径合适的皮下注射针头(例如23G或27G针头)。使用威海姆(Wilhelmy)平板法，测得容纳液滴的液体4的表面张力为约
30.SmNm-10使用不含叔丁醇的水作为液体4，重复进行上述实验。液滴形成双凸状珠粒，即透镜形状的珠粒。与使用醇类时形成的圆球珠粒相比，透镜状珠粒的直径较大。另外，所述珠粒不像使用醇类时得到的球形珠粒那样呈现出单分散性。测得水的表面张力是68 πιΝπΓ1。尽管不希望受制于理论的约束，然而认为，更大的水的表面张力(在使用不含醇类的水时)导致液滴在撞击液体表面时产生更大程度的形变。另外，在仅浸没于水中时，二甲亚砜将比浸没于水和叔丁醇混合物中时更快地离开液滴。因此，在液滴恢复其原先球形形状之前，仅浸没于水中时，二甲亚砜可离开液滴。使用与图1、2Α和2Β相关的上述一般方法，来研究改变溶剂中的聚合物浓度的效果。容纳液滴的液体是15% v/v的叔丁醇水溶液。溶剂是二甲亚砜,聚合物是ResomerRG752H (德国的Boehringer Ingelheim)。图1给出了平均珠粒直径、变异系数、以及平均包囊效率，其随着制造液滴所用的聚合物溶液的浓度而变化。
权利要求
1.一种形成固体珠粒的方法，该方法包括: 提供第一液体，其包括溶质和溶剂； 形成所述第一液体的液滴； 使所述液滴与第二液体接触，以使所述溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒； 所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v，其中“w”是所述聚合物的重量，“ v”是所述溶剂的体积， 所述溶剂在所述第二液体中的溶解度为每IOOml第二液体中至少5g溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂在第二液体中的溶解度至少为10g/100ml。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶剂与所述第二液体大致是可混溶的。
4.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述珠粒的最大粒径的变异系数为0.1或更小，且所述变异系数等于珠粒最大粒径的标准偏差除以平均最大粒径。
5.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于: 提供液滴发生器，该液滴发生器包括 压电元件，其可操作以产生液滴，并使所述液滴发生器产生所述第一液体的液滴。
6.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少10% w/v。
7.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少20% w/v。
8.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为从15%到35%w/v。
9.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述溶剂是无水的。
10.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，从所述液滴与第二液体初次接触到形成所述固体珠粒的时间小于15分钟。
11.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，从所述液滴与第二液体初次接触到形成所述固体珠粒的时间小于2分钟。
12.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，该方法包括使所述液滴穿过气体，与所述第二液体相接触。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法包括喷射所述液滴，使其穿过气体，与所述第二液体相接触。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于，该方法包括使所述液滴在重力作用下穿过气体，与所述第二液体相接触。
15.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述固体珠粒的平均最大粒径是从 IOum 至Ij 200 u m。
16.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述固体珠粒的平均最大粒径是从 40 u m 至Ij 120 u m。
17.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述固体珠粒大致是球形的。
18.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述液滴的平均直径与所述珠粒平均最大粒径的比值小于4:1。
19.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述液滴的平均直径与所述珠粒平均最大粒径的比值小于2:1。
20.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物为生物相容性聚合物。
21.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液体包括水，且所述溶剂是可与水混溶的有机溶剂。
22.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第一液体包含有希望封装在所述固体珠子内的目标材料，该目标材料作为所述第一液体中的颗粒或以溶液形式而加入。
23.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述目标材料包括药物活性齐U，或可以是药物活性剂前体。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其特征在于，与所述聚合物的重量相比，所述目标材料的量设置为从2%到60%w/w。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，与所述聚合物的重量相比，所述目标材料的量设置为从5%到30%w/w。
26.根据权利要求22到25中任一项所述的方法，其特征在于，所述目标材料包括肽剂，且所述第一液体可包括一种或多种三级结构改变抑制剂。
27.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第二液体中大致是不可溶的。
28.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液体以第二液体流的形式提供，且所述方法包括使所述液滴与所述第二液体流接触。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述第二液体流中相邻的液滴/珠粒的间距是所述液滴平均直径的至少两倍。
30.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述固体珠子从所述第二液体中分离出来。
31.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液体包括水和一种或多种表面活性剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述第二液体所含表面活性剂的含量为1%到95% v/v，所述表面活性剂的体积百分比是相对于所述第二液体的体积而计算的。
33.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液体的成分随着其到所述液滴首次接触所述第二液体的点的距离的变化而变化。
34.根据权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂在所述第二液体中的浓度随着其到所述液滴首次接触所述第二液体的点的距离的变化而变化。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，在所述液滴与所述第二液体的接触点处，所述表面活性剂的浓度高于位于所述液滴与所述第二液体的接触点的下游的点处的表面活性剂浓度。
36.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液体包括水，且表面张力小于50mNm、
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述第二液体的表面张力小于^mNm'
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述第二液体的表面张力小于35!!! !!'
39.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述液滴与所述第二液体的首次接触点处的区域中，所述第二液体的深度为至少0.1mm。
40.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述方法包括在所述液滴形成前加热所述第一液体。
41.根据以上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述方法包括加热所述第二液体。
42.根据权利要求1到40中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括冷却所述第二液体。
43.根据以上任一项权利要求所述的方法，包括提供以下中一个或多个: 一个或多个流动通道，所述第二液体在其中流过； 一个或多个液滴发生器，用于产生所述第一液体的液滴； 一个或多个装置，用于产生第二液体流； 一个或多个支撑件，用于支撑所述液滴发生器，以及 一个或多个信号发生器，用于控制所述液滴发生器的操作。
44.用于形成最大粒径的变异系数为0.1或更小的固体珠粒的方法，该方法包括: 提供第一液体，其包括溶质和溶剂； 形成所述第一液体的液滴； 使所述液滴与第二液体接触，以使所述溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒； 所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v，其中“w”是所述聚合物的重量，“ v”是所述溶剂的体积。
45.一种形成固体珠粒的方法，该方法包括: 提供第一液体，其包括溶质和溶剂； 提供液滴发生器，其包括可操作以产生液滴的压电元件； 使所述液滴发生器形成所述第一液体的液滴； 使所述液滴与所述第二液体接触，以使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体珠粒；所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v，其中“w”是所述聚合物的重量，“ v”是所述溶剂的体积。
46.一种形成固体珠粒的方法，该方法包括: 提供第一液体，其包括溶质和溶剂； 形成所述第一液体的液滴； 使所述液滴与所述第二液体接触，以使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体珠粒； 所述溶质包括聚合物， 所述溶剂为无水的，且溶解度为每IOOml第二液体中至少5g。
47.一种形成固体珠粒的方法，该方法包括: 提供第一液体，其包括溶质和溶剂； 形成所述第一液体的所述液滴； 使所述液滴与所述第二液体接触，以使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体珠粒；所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7% w/v，“w”是所述聚合物的重量，“ V”是所述溶剂的体积； 其中，从所述液滴与所述第二液体初次接触到形成所述固体珠粒的时间可小于15分钟 。
全文摘要
一种形成固体珠粒的方法，该方法包括提供第一液体，其包括溶质和溶剂；形成所述第一液体的液滴；使所述液滴与第二液体接触，以使所述溶剂离开液滴，从而形成固体珠粒；所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少7%w/v，所述溶剂在所述第二液体中的溶解度为每100ml第二液体中至少5g所述溶剂。
文档编号B01J2/18GK103221122SQ201180056838
公开日2013年7月24日 申请日期2011年9月30日 优先权日2010年9月30日
发明者丹尼尔·帕尔默, 欧文·沙迪克 申请人:Q芯片有限公司