一种制备聚酰胺双层微胶囊的方法与流程

本发明涉及缓释技术领域、复杂软胶囊领域及微流控技术领域；特别提出一种不依赖于复杂微流体芯片制备双层结构微胶囊的方法。

背景技术：

微胶囊是指由天然或人工合成的高分子材料研制而成的具有聚合物壁壳的微型容器或包装物。其大小在几微米至几百微米范围内(直径一般在5-200μm)，需要通过显微镜才能观察到。微胶囊技术是一种将成膜材料(常选用热塑性高分子材料)作为壳物质，用固体、液体或气体为芯物质包覆成核壳形态结构的胶囊的方法，壳的厚度为0.2-1.0μm。这种壳核结构使微胶囊具有保护、阻隔性，使受外壳保护的芯物质既不会受到外界环境的侵入影响，同时又具有不会向外界逸出的阻隔性能。

微胶囊具有十分广泛的应用，常应用于药物、化妆品、食品、印刷、涂料、微反应器等领域，因为其应用面十分广泛，对于微胶囊研究的热度一直居高不下，近几年来，随着研究的深入，各种新型的微胶囊应运而生，例如生物兼容性的微胶囊被应用于生产人造器官中，一些具有反应活性的微胶囊被用于制备具有自愈合能力的材料中。目前单腔室微胶囊的制备技术已经非常成熟，更多的研究集中在多腔室微胶囊的制备上

应用微胶囊技术的主要目的：①阻隔核物质与外界介质，降低核物质与介质间的传递作用。②改变核物质在介质中的分散状态，克服介质与核物质的热力学不兼容性。③实现核物质的缓释或定位释放。而微胶囊的功能和性质很大程度上取决于其结构、尺寸和膜的组成成分。例如，微胶囊的单分散性和均一性能够保证核物质的定量包裹和均一释放，这也是实现微胶囊在医药领域应用的重要保证，因此，具有多腔室结构的微胶囊的制备成为了现在的研究热点。

常见的多腔室微胶囊的制备方法是以复杂乳液为模板，再通过进一步的界面聚合获得，而复乳液的制备往往要依赖于微模块的耦合技术，通过层层包裹，制备出不同结构的多腔室微胶囊。Weitz课题组利用两个并流微模块的耦合，制备出了一种生物可兼容的多腔室微胶囊，通过控制多腔室微胶囊的依次破裂释放，避免了不同包裹物的交叉污染；Lecommandoux课题组利用同样的装置，多腔室微胶囊来模拟细胞及细胞器的结构和反应。通过在不同子胶囊中独立存放三种不同的酶，并实现三种酶跨子胶囊的级联式反应，成功的开启了模拟细胞内生物化学反应的大门。这种微模块耦合的技术对于管道尺寸及空间结构要求十分精确，不仅制造成本昂贵，而且在制备过程中极其容易堵塞，操作极不方便。

对于聚酰胺微胶囊来说，其最常见的制备方法是通过界面聚合技术，但是对于界面聚合的机理现在仍存在争论，但目前被广泛接受的理论是Morgan的理论，他认为界面聚合反应发生在界面的有机相侧，主要基于两个方面，首先水相单体在有机相中容易溶解，而油相单体在水中的溶解度极小；其次油相中单体酰氯容易水解。由于界面反应独特的反应机理，其膜靠近水相与靠近有机相的部分粗糙程度不一样，靠近有机相的一侧更为粗糙；同时溶剂的选择也是一个重要的影响因素。所以，不能够采用传统的微模块耦合的技术制备双层微胶囊，因此，对于聚酰胺类来说，制备复杂内部结构的微胶囊仍是一个挑战。

技术实现要素：

本发明的目的是在于提供一种新型且简便的制备聚酰胺多腔室微胶囊的方法，解决了传统的多腔室微胶囊制备方法的成本高、操作繁琐、条件苛刻的问题。同时，这一发明克服了溶剂对于聚酰胺膜的限制，在不改变溶剂的条件下，通过简单操作制备了聚酰胺类的多腔室微胶囊。

首先通过微通道制备出聚酰胺单层微胶囊，再利用微胶囊膜具有较大的比表面积的性质以及渗透性，将水导入微胶囊内部，并在微胶囊内形成水包油的结构，同时水中加入一定量的胺，使得胶囊内部的油水界面发生聚合反应，从而得到聚酰胺的双层微胶囊。并且，我们可以通过调节连续相与分散相的流速，调节微胶囊的尺度。

本发明的技术方案如下：

一种制备聚酰胺双层微胶囊的方法；利用聚酰胺微胶囊膜的表面形态学特征以及渗透性，将具有较大比表面积的微胶囊置于蒸馏水中，通过渗透作用形成双层结构；再引入聚合单体二元胺，制备出双层微胶囊。

本发明的制备聚酰胺双层微胶囊的方法步骤如下：

(1)将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤，然后置于蒸馏水中，水渗透进入微胶囊膜内，使得初层膜与油相分离，在微胶囊内部形成水包油的结构；

(2)向蒸馏水中再加入二元胺，二元胺溶于水中渗透进入膜内，在膜内的水油界面上，与油相过量的二元酰氯发生界面聚合反应，形成第二层膜，从而得到双层的微胶囊。

所述步骤(1)中通过调节反应单体的浓度及水相粘度改变单层微胶囊的比表面积。

所述步骤(2)利用微胶囊膜具有较大比表面积特性及渗透性形成双层结构。

所述步骤(2)通过改变水中加入二元胺的类型，制备出具有两种不同类型膜的双层微胶囊。

利用脂肪族或芳香族二元胺制备出单层微胶囊，通过洗涤与浸泡在单层微胶囊内部形成水包油结构，再向水中加入芳香族或脂肪族二元胺，芳香族或脂肪族二元胺溶于水中渗透进入膜内，在膜内的水油界面上，与油相过量的二元酰氯发生界面聚合反应，形成第二层膜，即形成具有两种不同类型聚酰胺膜的双层微胶囊。

具体说明如下：

(1)称取聚乙二醇，溶于水中作为水相1，相同质量分数的聚乙二醇溶液中再溶解反应单体二元胺(脂肪族二元胺：乙二胺、1、6-己二胺、1、10-十碳二元胺等或者芳香族二元胺：对苯二胺等)作为水相2；二元酰氯(如对苯二甲酰氯、间苯二甲酰氯)溶解到环己烷和氯仿的混合溶剂中作为油相，向油相中加入2％吐温作为表面活性剂；按照图1中注释将油相与水相通入微通道中，制备出单层微胶囊；

(2)将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤，然后置于蒸馏水中，水渗透进入微胶囊膜内，使得初层膜与油相分离，在微胶囊内部形成水包油的结构；

(3)向蒸馏水中再加入二元胺(此处使用的二元胺与第一步中制备单层微胶囊的胺可以相同，也可以不同)，二元胺溶于水中渗透进入膜内，在膜内的水油界面上，与油相过量的二元酰氯发生界面聚合反应，形成第二层膜，从而得到双层的微胶囊。

所述的方法步骤(2)中通过调节反应单体的浓度及水相粘度改变单层微胶囊的比表面积。随着粘度的增大，在形成膜时所受到的阻力越大，因此，所制备的单层微胶囊具有更多的褶皱，相应的具有较大的比表面积。

所述的方法步骤(3)中，利用微胶囊膜具有较大比表面积特性及渗透性形成双层结构。微胶囊的膜具有较大渗透性，胺可以溶于水中进入膜内，当单层的微胶囊在水中形成双层结构后，再加入二元胺，则二元胺会随水进入膜内，与内部油核中过量的二元酰氯发生反应，从而在膜内形成第二层聚酰胺膜。

所述的方法步骤(3)中，通过改变水中加入二元胺的类型，制备出具有两种不同类型膜的双层微胶囊。利用脂肪族(或芳香族)二元胺制备出单层微胶囊，通过洗涤与浸泡在单层微胶囊内部形成水包油结构，再向水中加入芳香族(或脂肪族)二元胺，芳香族(或脂肪族)二元胺溶于水中渗透进入膜内，在膜内的水油界面上，与油相过量的二元酰氯发生界面聚合反应，形成第二层膜，即可形成具有两种不同类型聚酰胺膜的双层微胶囊。

本发明的优点在于：

(1)利用微胶囊的形态学特征制备了多腔室的微胶囊，与微通道耦合的方法更方便操作，生产成本也更低。

(2)这种制备方法具有通用性，可适用于具有界面聚合反应的不同类型的聚合物微胶囊。

(3)可以通过改变反应条件，改变单层微胶囊的比表面积，可制备多种不同结构的微胶囊。

(4)这种方法制备出的双层微胶囊与单层微胶囊在缓释性能上有很大差别。

附图说明

图1为聚酰胺多腔室微胶囊的制备流程图。

图2为实施例1制备的单层微胶囊其相对应的双层结构的光学显微镜图。尺度条为500μm。

图3为实施例2制备的双层微胶囊及其相对应的破坏掉外层囊壳后的微胶囊光学显微镜图。尺度条为500μm。

图4为实施例3制备的微胶囊膜的SEM图以及与其相对应的双层结构的光学显微镜图。尺度条为500μm。

图5为实施例4制备的单、双层微胶囊的光学显微镜图。尺度条为500μm。

图6为实施例5单、双层微胶囊释放曲线图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的详细说明：

1、称取聚乙二醇，溶于水中作为水相1，水相2中与水相1中含有相同质量分数的聚二乙醇，同时溶解有反应单体二元胺(本发明以1、6-己二胺和对苯二胺为例具体说明)；二元酰氯(本发明以对苯二甲酰氯为例具体说明)溶解到环己烷和氯仿的混合溶剂中作为油相，向油相中加入2％吐温作为表面活性剂，调节二元胺与二元酰氯的摩尔比，使得二元酰氯过量。水相1和水相2通过PVC管道进入装置，油相通入连接有点胶针的四氟管。首先水相与油相在按照图1中通入微通道中，首先水相1与油相接触，将油相分散成液滴，并随水相1到达下游，与水相2汇合。液滴中溶解的反应单体二元酰氯与水相2中溶解的反应单体二元胺发生界面聚合反应，制备出单层微胶囊。

2、将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤多次，然后置于蒸馏水中，水渗透进入微胶囊膜内，使得初层膜与油相分离，在微胶囊内部形成水包油的结构。

3、向蒸馏水中再加入二元胺，二元胺溶于水中渗透进入膜内，在膜内的水油界面上，与油相中过量的二元酰氯发生界面聚合反应，形成第二层膜，从而得到双层的微胶囊。

实施例1

配制5％的聚乙二醇溶液作为水相1，水相2是将1、6-己二胺溶解于5％聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的浓度为0.05mol/L；将对苯二甲酰氯溶解到环己烷与氯仿的混合溶液中作为油相，控制1、6-己二胺与对苯二甲酰氯的浓度比为1:2，对苯二甲酰氯的浓度为0.10mol/L，向油相中加入1％的吐温80作为表面活性剂；调节水相1和水相2的流速为0.5mL/Min，油相流速为10μL/Min；将三相流体同时通入微流体装置中，经过聚合反应，制备单层微胶囊。

将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤两次，然后将其置于蒸馏水中，通过渗透作用，水进入微胶囊膜内，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺与油核中过量的对苯二甲酰氯反应，形成双层膜的微胶囊。图2为实施例1制备的单层微胶囊其相对应的双层结构的光学显微镜图，从图中我们可以看出，单层微胶囊表面十分粗糙，充满褶皱，如图2a。将该条件下制备的微胶囊置于水中，在较短的时间内，即可在胶囊内部形成水包油的结构，这说明该条件下的单层微胶囊具有较大的比表面积。当再向水中加入1、6-己二胺后，即可形成双层微胶囊。

实施例2

配制5％的聚乙二醇溶液作为水相1，水相2是将对苯二胺溶解于5％聚乙二醇溶液中，对苯二胺的浓度为0.05mol/L；将对苯二甲酰氯溶解到环己烷与氯仿的混合溶液中作为油相，控制对苯二胺与对苯二甲酰氯的浓度比为1:2，对苯二甲酰氯的浓度为0.10mol/L，向油相中加入1％的吐温80作为表面活性剂；调节水相1和水相2的流速为0.5mL/Min，油相流速为10μL/Min；将三相流体同时通入微流体装置中，经过聚合反应，制备单层微胶囊。

将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤两次，然后将其置于蒸馏水中，通过渗透作用，水进入微胶囊膜内，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺与油核中过量的对苯二甲酰氯反应，形成具有两种不同类型聚酰胺膜的双层膜的微胶囊。图3为实施例2制备的双层微胶囊及其相对应的破坏掉外层囊壳厚的微胶囊光学显微镜图。图中双层微胶囊的外层壳为聚对苯二甲酰对苯二胺，内层壳为聚对苯二甲酰己二胺。

实施例3

配制1％的聚乙二醇溶液作为水相1，水相2是将1、6-己二胺溶解于1％聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的浓度分别为0.01mol/L、0.03mol/L、0.05mol/L；将对苯二甲酰氯溶解到环己烷与氯仿的混合溶液中作为油相，控制1、6-己二胺与对苯二甲酰氯的浓度比为1:2，对应的对苯二甲酰氯的浓度分别为0.02mol/L、0.06mol/L、0.10mol/L，向油相中加入1％的吐温80作为表面活性剂；调节水相1和水相2的流速为0.5mL/Min，油相流速为10μL/Min；将三相流体同时通入微流体装置中，经过聚合反应，制备三组不同单体浓度下的聚酰胺的单层微胶囊。

将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤两次，然后将其置于蒸馏水中，通过渗透作用，水进入微胶囊膜内，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺与油核中过量的对苯二甲酰氯反应，形成双层膜的微胶囊。图4为实施例3制备的微胶囊膜的SEM图以及与其相对应的双层结构的光学显微镜图，其中图a和图d对应的1、6-己二胺的浓度(C_HDMA)为0.01mol/L，对苯二甲酰氯(C_TPC)的浓度为0.02mol/L；图b和图e对应的C_HDMA＝0.03，C_TPC＝0.06；图c和图f对应的C_HDMA＝0.05，C_TPC＝0.10。从图中我们可以看出，当单体浓度较低时，微胶囊表面十分粗糙，充满褶皱，如图4a，将该条件下制备的微胶囊置于水中，在较短的时间内，即可形成双层结构，这说明该条件下的微胶囊具有较大的延展弹性和渗透性；随着聚合单体浓度的增加，微胶囊膜表面形态趋于平整光滑，如图4c，但相应的延展弹性逐渐降低，置于水中相同的时间，不能够形成双层的结构，如图4f。

实施例4

配制1％、5％、10％的聚乙二醇溶液作为水相1，水相2是将1、6-己二胺溶解于不同质量分数的聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的浓度分别为0.05mol/L；将对苯二甲酰氯溶解到环己烷与氯仿的混合溶液中作为油相，控制1、6-己二胺与对苯二甲酰氯的浓度比为1:2，对应的对苯二甲酰氯的浓度分别为0.10mol/L，向油相中加入1％的吐温80作为表面活性剂；调节水相1和水相2的流速为0.5mL/Min，油相流速为10μL/Min；将三相流体同时通入微流体装置中，经过聚合反应，制备三组不同单体浓度下的聚酰胺的单层微胶囊。

将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤两次，然后将其置于蒸馏水中，通过渗透作用，水进入微胶囊膜内，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺与油核中过量的对苯二甲酰氯反应，形成双层膜的微胶囊。图5为实施例4制备的微胶囊的光学显微镜图，5a和5d为聚乙二醇质量分数为1％时制备的微胶囊；5b和5e对应质量分数5％；5c和5f对应质量分数10％。从图5a、b、c中我们可以看到，当水相粘度较低时微胶囊的表面较为平整，随着水相粘度的增加，微胶囊表面褶皱增多，出现明显的形变，这是由于随着粘度的增大，在形成膜时所受到的阻力越大，因此，所制备的单层微胶囊具有更多的褶皱，相应的具有较大的比表面积。从图5d、e、f中看到，当聚乙二醇质量分数为1％时，微胶囊的比表面积不足以使其形成双层结构，蒸馏水可以进入聚酰胺膜内，但是不足以分离油相与膜层，只形成一个个小水滴，随着粘度的继续增大，内外径比值逐渐减小，可以制备出不同结构的双层微胶囊。但是，随着粘度的增大，微胶囊的形变也越来越大，从图5f中我们可以看到，当聚乙二醇的质量分数为10％时，外层微胶囊呈现为梭状。

实施例5

配制5％的聚乙二醇溶液作为水相1，水相2是将1、6-己二胺溶解于5％聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的浓度为0.05mol/L；将对苯二甲酰氯溶解到环己烷与氯仿的混合溶液中作为油相，同时溶解0.05mol/L分散蓝，控制1、6-己二胺与对苯二甲酰氯的浓度比为1:2，对苯二甲酰氯的浓度为0.10mol/L，向油相中加入1％的吐温80作为表面活性剂；调节水相1和水相2的流速为0.5mL/Min，油相流速为10μL/Min；将三相流体同时通入微流体装置中，经过聚合反应，制备单层微胶囊。取出部分干燥留用。

将制备的单层微胶囊取出，流动水洗涤两次，然后将其置于蒸馏水中，通过渗透作用，水进入微胶囊膜内，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺与油核中过量的对苯二甲酰氯反应，形成双层膜的微胶囊。将制备的双层微胶囊取出，干燥，称取相同质量的双层和单层微胶囊，以丙酮为萃取剂测其缓释性能。图6为实施例5单、双层微胶囊释放曲线图。从图中我们可以看出单层微胶囊的释放开始匀速释放，很快地进入到过渡阶段，并且达到平衡阶段；而双层微胶匀速释放阶段比单层微胶囊要长，且达到平衡阶段所需时间也较长，所以双层微胶囊在缓释方面有更好的表现。