用来制备乳化液的设备和方法
【专利说明】用来制备乳化液的设备和方法
[0001]本发明是国际申请日为2011年12月22日、国际申请号为PCT/US2011/066833、中国国家申请号为201180061647.X、发明名称为“用来制备乳化液的设备和方法”的发明专利申请的分案申请。
[0002]对于相关申请的交互参考
[0003]本专利申请要求对于标题为“用来制备乳化液的设备和方法”、并且在2010年12月23日提交的美国临时申请N0.61/426，705的优先权，该临时申请的全部以参引方式结合于此。
技术领域
[0004]本发明涉及一种用来制备乳化液的设备、一种使用这样的设备的方法以及一种由本发明的方法制造的成分。更具体地说，公开设备是一种具有分隔器的筒柱，这些分隔器用来分隔填充材料和引导通过筒柱的流体流动，以生产乳化液产品。
【背景技术】
[0005]医药在生物相容、生物可降解聚合物微粒中的封装可延长与药物本身的给药相关的治疗药物水平的维持。依据配方和封装的活性分子，持续释放可以一直扩展到几个月。为了延长在目标部位处的存在，药物可以在基体中配制成缓慢释放配方。在给药以后，药物然后经向基体外扩散、或经基体的侵蚀而释放。在生物相容、生物可降解聚酯-像例如丙交酯和乙交酯的共聚物-中的封装已经用来传送小分子疗法，这些小分子疗法的范围从不溶解类固醇到小肽。目前，在市场上有超过数十种丙交酯/乙交酯聚合物配方，这些配方的大部分处于微粒的形式。
[0006]另外，通过参考由此全部包括的美国专利N0.6，706, 289公开了生物活性分子的受控释放配方和它们的生产方法，这些生物活性分子耦合到亲水聚合物上，如聚乙二醇上。配方基于固体微粒，这些固体微粒由生物可降解聚合物，如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及其共聚物，的组合形成。
[0007]已经报告了通过乳化液基制造技术用于微粒的生产的几种技术，这些微粒包含生物或化学试剂。总体而言，方法具有第一相，该第一相包括有机溶剂、聚合物及生物或化学试剂，该生物或化学试剂溶解或分散在第一溶剂中。第二相包括水和稳定剂及选择性地第一溶剂。第一和第二相乳化，并且在形成乳化液之后，从乳化液中除去第一溶剂，生产硬化微粒。
[0008]在一种技术中，将两种难混溶溶液添加到在乳化筒柱内的球形珠的填充床。理想地，两种溶液具有组合质量流量，该组合质量流量形成层流状态。将溶液的流动重复地划分和重新组合，以形成均匀流体体积，这些均匀流体体积包含每种难混溶溶液的一部分。将较小部分分离成球形液滴，作为在较大部分(连续相)中的分散相。重复划分和重新组合对于均化产物的形成是关键的。
[0009]由于以上技术可调整到较大规模，所以有潜在路径长度的参数增大，该潜在路径长度必须由每种流体元素行进。路径长度的这些增大导致在填充床乳化筒柱中流体元素的驻留时间的增大。驻留时间的增大又会影响最终乳化产品的物理性能。
[0010]在填充床乳化筒柱的按比例增大期间产生的另一个问题是，在填充床内用于流体行进的优选通道的形成。优选通道的形成导致“虚拟筒柱”、和“静止区域”，通过这些“虚拟筒柱”，流量相对于平均流量增大，在这些“静止区域”处，流量相对于平均流量减小。这些“虚拟筒柱”和“静止区域”的存在影响均化事件的数量和乳化液形成的其它参数。
[0011]因而，需要用来形成乳化液-基微粒的容易成比例设备和方法，这些设备和方法提供狭窄、可重复的颗粒尺寸分布，能够供大和小体积使用。更具体地说，在相关技术中有对于一种筒柱的需要，该筒柱构造成用以在乳化过程的按比例增大期间，保持一致的路径长度，并且防止在填充床中的优选通道的形成。
【发明内容】
[0012]这里公开的是用来接纳填充材料的筒柱，该填充材料容许通过筒柱的流体流动。筒柱具有周缘，该周缘限定与筒柱的进口和出口流体连通的内部空腔。在一个方面，筒柱的进口接纳至少一种流体。在另一个方面，筒柱包括至少一个分隔器，该分隔器定位在内部空腔内。在另外的方面，每个分隔器沿筒柱的内部空腔的纵向长度的至少一部分延伸。在进一步的方面，分隔器构造成用以分隔填充材料和引导通过筒柱的流体流动。也描述了制备乳化液的方法，这些方法使用公开的筒柱。
[0013]另外的优点将在随后的描述中部分地叙述，并且部分由描述将是显然的，或者可以通过下面描述的方面的实践而学习。下面描述的优点将借助于在从属权利要求书中具体指出的元素和组合而实现和获得。要理解，以上一般描述和如下详细描述都只是例示性的和解释性的，并且不是限制性的。
【附图说明】
[0014]附图示出了下面描述的几个方面，这些附图包括在本说明书中，并且构成本说明书的一部分。
[0015]图1A是一种筒柱的立体图，该筒柱具有内部空腔、纵向轴线以及进口和出口，如这里描述的那样。图1B是图1A的筒柱的俯视图。
[0016]图2A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图2B是进入图2A的筒柱的内部空腔中的俯视图。图2C是图2A的分隔器的特写部分切开视图。
[0017]图3A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图3B是进入图3A的筒柱的内部空腔中的俯视图。
[0018]图4A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图4B是进入图4A的筒柱的内部空腔中的俯视图。
[0019]图5A是一种例示性筒柱的立体图，该例示性筒柱具有分隔器，如这里描述的那样。图5B是进入图5A的筒柱的内部空腔中的俯视图。
[0020]图6是这里所描述的例示性填充床设备的示意图。
【具体实施方式】
[0021]通过参考如下详细描述、例子以及权利要求书以及它们的以前和以后描述，可以更容易地理解本发明。然而，在公开和描述当前组成、物品、装置以及/或方法之前，要理解，本发明不限于公开的具体组成、物品、系统、及/或方法，除非另有规定，这样的组成、物品、系统、及/或方法当然可以变化。也要理解，这里使用的术语仅为了描述具体方面的目的，并且并非是限制性的。
[0022]本发明的如下描述提供成，在其当前已知实施例中实现本发明的讲授。为此，相关领域的技术人员将认识和理解，对于这里描述的本发明的各个方面可以进行多种变化，而仍然得到本发明的有益结果。也将显然的是，本发明的希望好处的一些可以通过选择本发明的特征的一些而不利用其它特征而得到。相应地，本领域的技术人员将认识到，对于本发明的多种修改和修正是可能的，并且在某些情况下甚至可以是希望的，并且是本发明的一部分。因而，如下描述是用以说明本发明的原理，并非用以对其加以限制。
[0023]在公开和描述当前微粒、共聚物、聚合物混合物、化合物、成分、及/或方法之前，要理解，这里描述的方面不限于具体化合物、合成方法、或用途，因为这样的具体化合物、合成方法、或用途当然可变化。也要理解，这里使用的术语仅为了描述具体方面的目的，并且除非这里具体地定义，并非是限制性的。
[0024]在本说明书中和在随后的权利要求书中，将对多个术语进行参考，这些术语将定义成具有如下意思:
[0025]贯穿本说明书，除非上下文另外要求，词语“comprise (包括)”、或诸如“comprises (包括)”或“comprising (包括)”之类的变化将理解成，意思是指出整体或步骤或整体或步骤的组的包括，但不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤的组。
[0026]必须注意，如在本说明书和附属权利要求书中使用的那样，单数形式“a”、“an”及“the”包括复数对象，除非上下文清楚地另外规定。因而，例如，对于“医药载体”的参考包括两种或更多种这样的载体的混合物、等等。
[0027]“选择性的”或“选择性地”意味着:以后描述的事件或情况可能发生或可能不发生；并且描述包括其中事件或情况发生的实例、和其中它不发生的实例。
[0028]范围这里可表达成从“约”一个具体值、和/或至“约”另一个具体值。当表达这样一种范围时，另一个方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当值通过先行词“约”的使用表达为近似时，将可理解的是，具体值形成另一个方面。将进一步理解，范围的每一个的端点关于另一个端点、和独立于另一个端点都是有意义的。
[0029]术语“生物可降解的”是指，在具体治疗情形下可接受的时间段内在体内溶解或降解的聚合物。这个时间典型地小于五年，并且在暴露于生理PH值和温度，如范围从约6至约9的pH值和范围从约25°C至约38°C的温度，之后通常小于一年。
[0030]术语“填充床设备”是指包含填充材料的任何储器，该填充材料能够在与两种难混溶流体接触时形成乳化液。
[0031]术语“活性剂”是指任何生物或化学试剂。
[0032]术语“微粒”是指具有典型地小于1.0mm，并且更典型地在1.0与250 μ m(微米)之间的直径的颗粒。本发明的微粒包括但不限于总体而言具有内部结构的微球体、微胶囊、微海绵、微颗粒及颗粒，该内部结构包括试剂和赋形剂的基体。微粒也可以包括纳米颗粒。
[0033]术语“纳米颗粒”是指具有典型地在约20纳米(nm)与约2.0微米之间，更典型地在约10nm与约1.0微米之间，的直径的颗粒。
[0034]“注射”是打算用作肠胃外给药的制备。注射包括但不限于是药物物质或其溶液或悬浮液的液体制备。
[0035]术语“受控释放”是指根据本发明的药物传送配方传送的生物活性分子的速率和/或量的控制。受控释放动力学可以是连续的、断续的、可变的、线性的或非线性的。这可使用一种或更多种类型的聚合物成分、药物加载、赋形剂或降解增强剂的包括、或其它调节剂而完成，这些聚合物成分、药物加载、赋形剂或降解增强剂的包括、或其它调节剂单独地、组合地或依次地给药，以产生希望效果。“受控释放”微粒包括但不限于“持续释放”微粒和“延迟释放”微粒。
[0036]术语“持续释放”是指，在扩展时间段上将生物活性剂稳定地释放到身体内。持续释放配方供给如下能力:在比由生物活性剂的典型团块给药实现的长的时间段上，向受治疗者提供生物活性剂。持续释放微粒可以便利地减小生物活性剂的服药频率。
[0037]术语“生物活