基于手性二胺的螺环骨架的手性磷腈催化剂、制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和催化化学领域。更具体地说，本发明涉及一种基于手性二 胺的螺环骨架的手性磷腈催化剂，制备方法及其应用。系利用手性邻二羧酸为原料制备合 成螺磷中心的磷腈类小分子类超强碱催化剂，及其该催化剂在有机合成反应中的应用。譬 如3-芳基氧化吲噪和二羰基化合物的不对称单元反应，包括卤化反应，羟基化反应，氰基 反应，芳基化反应等等。
【背景技术】
[0002] 先进医药是卫生健康的基础。因为手性现象与生命活动的基础生物分子如蛋白 质，核酸，多糖等息息相关，所以一大部分已知和在研的先进医药分子是手性化合物。据统 计，目前上市的新药一半以上是手性药物。不对称催化合成则是制备手性药物或其它手性 化合物最高效的方法之一，其核心是开发优秀的手性催化剂。2001年的诺贝尔奖三位得主 因为开发具有工业应用潜力的手性催化剂的贡献而获得殊荣。自从2000年以来，有机小分 子催化领域发展的如火如荼；设计和制备小分子催化剂备受关注。迄今为止，已有各种手性 酸碱分子，手性吡啶类化合物，硫脲类化合物，三氮唑卡宾等等被用作有机催化剂，并广泛 用于不对称合成中。其中含有-P=N-双键的磷腈类化合物是已知的超强碱分子，磷腈化 合物与质子结合的口1^值接近甚至超过30。因此含磷螺环有机小分子作为超强碱催化剂 引起了人们的注意。日本京都大学的Maruoka教授发展了各种基于联萘刚性骨架构造的双 螺环季铵盐和季鱗盐相转移催化剂，其中MaruokaCatalyst?还实现了催化合成非天然手性 氨基酸的工业化生产（Shirakawa，S. ;Maruoka，K.Angew.Chem.，Int.Ed. 2013, 52, 2.) ;0oi 教授发展了螺鱗环的离子对催化剂（IonPairCatalysts)，上述离子对催化剂季磷盐与无 机碱作用原位生成-P=N-双键的磷腈强碱催化剂，在多种有机合成反应都取得了很高 的催化效率和选择性（Uraguchi，D. ;Sakaki，S. ;0oi，T.J.Am.Chem.Soc. 2007,129,12392 ; Uraguchi，D. ;Ueki，Y. ;0oi，T.Science，2009, 326,120.)。手性骨架的不对称诱导和控制 作用对设计优秀的催化剂尤为重要，螺环作为理想的手性骨架，其优点是结构刚性很强，构 型稳定，因此所形成的过渡态中间体在不对称催化反应中有利于取得很高的选择性。基于 此，引入一种刚性和构型稳定性很高的手性骨架可望制备更加优秀的催化剂；尽管已经有 成百上千的成熟手性骨架及其优秀催化剂，但是基于自主产权的骨架设计合成新型催化剂 依然是手性催化研究中的焦点。
[0003] 基于此，本发明以便宜的手性邻二羧酸作为原料，发明了一大类双螺环磷腈强碱 催化剂，以磷作为螺环中心，两个七元环以磷中心并携带多个烷基和芳香基团。
[0004] 与现有的碱性小分子催化剂相比，本专利涉及的催化剂具有如下显著的优势：
[0005]1、强碱性催化剂，催化效率高；
[0006] 2、优秀的立体选择性；
[0007] 3、简单易得，成本低；
[0008] 4、对空气和水汽稳定，本身不含有重金属，绿色环保；
[0009] 5、催化剂在反应后可以方便地循环使用，从而极大地降低了反应成本，大大提高 了手性催化技术的实用性。
[0010] 6、底物适用性好，易于放大。
【发明内容】
[0011] 本发明涉及了一类基于手性二胺的螺环骨架的手性磷腈催化剂、制备方法及其在 不对称催化中的应用；以廉价易得天然酒石酸和取代的手性邻二羧酸作为原料，经过数步 线性合成，得到一系列双螺环超强碱催化剂；进一步说，该催化剂是一种基于手性二胺的螺 环骨架的手性磷腈催化剂，含有多个芳基基团或者烷基，两个七元环构成螺环膦中心，具有 如下的分子结构式：
[0012]
[0013] 其中：
[0014] X=NH。
[0015] R、R'选自氢、(；~(：2。的烷基、C1-C16的全氟烷基、C1-C8的含氟烷基取代的芳 基、C1-C2。的烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、苄基取代的芳基、C1-(：4的烷氧基取代的 芳基、C6~C12的芳基取代的芳基、或含有0、N或S的五元环或六元环的杂芳基。
[0016] R、R'优先选择CfC4的烷基取代的芳基，F、Cl或Br取代的芳基，苯基取代的芳 基；所述的〇、N或S的五元环或六元环的杂芳基指P比啶基、噻吩基或咲喃基团。
[0017] 结构式II中，n= 0，1或者2 ;优选1。
[0018] R'取代基可以独自选自六元环的各个位置，可以使两个七元环构成(：2对称性。
[0019] 本发明所述催化剂是具有上述通式螺膦中心，并有-P=N-双键作为碱性基团构 成一类超强碱分子。
[0020] 本发明所述催化剂，优选催化剂如下结构式所示：
[0022] 其中，所述的R、R1、R2同权利要求1所述。
[0023] 所述的催化剂中取代基可以进一步推荐：
[0024] (1)当R作为脂肪基团时：R=H，甲基，乙基，正丁基，苄基，异丙基，叔丁基和长 链烷基如十六烷基，和长氟碳链，C8-C16的全氟烷基。
[0025] (2)当R作为芳香基团时：R=Ar，如下化学式所示。
[0026]
[0027] 本发明所述催化剂，是基于易得的手性酒石酸和手性邻二羧酸为合成原料，根据 文献报道的步骤，经过缩合反应，酯化反应和格式反应合成得到手性二醇。然后手性二醇经 过叠氮化反应和还原反应得到相应的手性二胺；然后根据所制得的手性二醇和手性二胺， 在五氯化磷或者五溴化磷的条件下发生螺环化反应制得季鱗盐，在碱性条件下生成磷腈超 强碱催化剂，其中至少有一个反应组分为手性二胺。优选为两分子手性二胺进行螺环化反 应。
[0028] 本发明的方法从手性二醇出发，通过下述步骤（1)~（4)进行。
[0029]
[0030] (1)叠氮化反应：在有机溶剂中和-5~80°C的温度下，推荐(TC~室温下，手性二 醇、叠氮化钠、三氟乙酸和三氟甲磺酸反应〇. 1~1小时获得叠氮化产物；所述手性二醇、叠 氮化钠、三氟乙酸和三氟甲磺酸的摩尔比1 : 2~5 : 5~10 : 10~20;
[0031] 将手性二醇、叠氮化钠、三氟乙酸按照摩尔比加入有机溶剂氯仿中，冷却，加入三 氟甲磺酸与三氟乙酸摩尔比1 : 1~1 : 10的混合酸。搅拌，升温至室温，继续反应10~ 40分钟。
[0032] 所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化钾或叠氮磷酸二苯酯。
[0033] 该反应可以用冰水猝灭反应，加入氨水中和至中性，分液，萃取，水洗，干燥，过滤， 浓缩得到粗产物，重结晶得到固体产物。
[0034] 所述步骤（1)中相应的三氟甲磺酸可以利用浓硫酸，浓硝酸和浓磷酸替代；优选 三氟甲磺酸。叠氮化物可以包括叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮磷酸二苯酯（DPPA)等提供叠氮 的试剂。
[0035] 本发明的叠氮化反应不仅仅局限用于本发明的催化剂的制备。
[0036] (2)还原反应：将步骤（1)得到的叠氮化产物，溶于有机溶剂中，与四氢铝锂按照 摩尔比1 : 4~1 : 10,于0°C下反应1~6小时，猝灭，过滤，干燥得粗产物；用乙酸乙酯 重新溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到产物，重结晶得到纯品。
[0037] 所述步骤（2)中是在有机溶剂中，四氢铝锂也可以利用硼氢化钠等还原试剂替 代。
[0038] (3)螺环化反应制备磷腈盐前体：在有机溶剂中和回流温度下，将步骤⑵得到的 酒石酸骨架或者环己二胺骨架的手性二胺，与五氯化磷、三乙胺按照摩尔比2 : 1 : 3~ 5 : 1 : 20,推荐2 : 1 : 10;反应1~10小时制得季鱗盐。降温，过滤，猝灭反应，浓缩， 重结晶或者柱层析得到固体产物。
[0039] 步骤（4)碱化反应制备磷腈超强碱催化剂：将步骤（3)中得到的磷腈盐前体化合 物溶于有机溶剂中，用一价金属氢氧化物水溶液或者叔丁醇钾的四氢呋喃溶液中和所述的 磷腈盐前体化合物中和至中性；然后分液，干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物重结晶得到产 物。
[0040] 所述的磷腈盐前体化合物（手性季鱗盐）和一价金属氢氧化物或叔丁醇钾的摩尔 比为I: 1~1 : 20 ;
[0041] 所述的一价金属氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
[0042] 所述的一价金属氢氧化物水溶液是饱和水溶液。
[0043] 上述步骤（1)、（2)、⑶或⑷中所述的有机溶剂可以是氯仿、三氯乙烷、甲苯、四 氢呋喃、石油醚、乙醚、二氯甲烷，或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂。
[0044] 本发明涉及的手性磷腈碱催化剂，不仅可以单独作为小分子催化剂使用，也可以 做为手性配体结合各种过渡金属构成金属络合催化剂使用。上述催化剂应用于活泼的亲核 体的卤化反应中，以几乎定量的收率和大于99%ee值的选择性得到相应的卤化产物。应用 于二羰基化合物的迈克尔加成反应，同样得到几乎定量的收率和非常优秀的立体选择性 和对映选择性。上述催化剂与钯金属催化剂如氯化钯，醋酸钯等进行络合，得到手性金属催 化剂，在钯催化的烯丙基化反应也可以得到非常优秀的收率和立体选择性。
[0045] 本发明中涉及的亲核体，包括软亲核体到硬亲核体，其中羰基化合物包括茚酮衍 生的二羰基化合物，3-取代吲哚酮类衍生物等等。具体亲核反应如下化学式所示：
[0046] 亲核反应底物：
[0047] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0048] 图1表示实施例1的磷腈催化剂I-I盐酸盐的X-射线单晶衍射结构图。
【具体实施方式】
[0049] 本发明人经过广泛而深入的研究，涉及合成制备了一系列螺环磷腈小分子催化 剂，并在不对称反应中得到利用。值得指出的是，在制备过程中，还发现了邻二醇的直接叠 氮化反应，该反应在医药以及材料行业有着极其广泛的应用，因此有着巨大的应用前景。
[0050] 对映选择性
[0051] 本文所用的术语"对映选择性"（enantioselectivity)是指反应优先生成一对 对映异构体中的某一种，或者是反应优先消耗对映异构体反应物（外消旋体）中某一对映 体，后者又称为去消旋化或不对称转化。对映体组成可用术语"对映体过量（enantiomeric excess)"或"e.e. %"来描述。它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数 表示。本文涉及到的数值通过高效液相色谱和高效气相色谱和手性色谱柱进行测量计算所 得；计算公式为：e.e. % = (R-S)/(R+S)*100%。
[0052] 本发明涉及的催化剂的主要优点：
[0053] 与现有的碱性小分子催化剂相比，本专利涉及的催化剂具有如下显著的优势：
[0054] 1.强碱性催化剂，催化效率高；催化计量低.
[0055] 2.优秀的立体控制，反应的对映选择性高；
[0056] 3?简单易得，成本低；
[0057] 4.对空气和水汽稳定，本身不含有重金属，绿色环保；
[0058] 5.反应放大而不显著降低对映选择性；
[0059] 6.催化剂在反应后可以方便地循环使用，从而极大地降低了反应成本，大大提高 了手性催化技术的实用性。
[0060] 7.底物适用性好，易于放大。
[0061] 以下将结合具体实施例对本发明做进一步详细描述，但应该理解，本发明并不限 于这些具体实例。以下实施例中未注明的具体实验条件通常按照本领域技术人员熟知的常 规操作条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比是摩尔百分比。 [0062] 实施例1 :磷腈催化剂I-I的合成
[0063]
[0064] 第一步：在氩气气氛下，向反应瓶中加入L-酒石酸（19.lg，127mmol)、无水甲醇 (60mL);冷却至零度，缓慢滴加二氯亚砜（48. 3mL，665mmol)，回流反应3小时。反应体系 冷却到室温后，抽走氯化氢气体和多余的甲醇。用水（IOOmL)猝灭，用乙酸乙酯萃取三次 (40mLX3)，然后无水硫酸镁干燥；过滤，旋干，真空干燥后得微黄色油状液体2(22. 5g， 126mmol，99%)NMR(300MHz，CDCl3) = 4.52 (s，2H)，3.79 (s，6H)，3.67 (brs，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3) :S= 172. 17, 72. 39, 53. 2L
[0065] 第二步：酒石酸二甲酯2(22. 5g，126mmol)溶解于200mL二氯甲烷，加入一水合 对甲基苯磺酸（12. 0g，63.Ommol)和2,2_二甲氧基丙烷（101mL，825mmol);反应回流4小 时，反应体系冷却到室温后，旋干去除溶剂，用水（IOOmL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次 (40mLX3)，然后无水硫酸镁干燥；过滤，旋干，真空干燥后得微红色油状液体3 (24.lg， 124mmol，98 % )NMR(300MHz，CDCl3) = 4.80 (s，2H)，3.82 (s，6H)，1.49 (s，6H).13C NMR(75MHz，CDC13) =170. 21，114. 05,77. 16,53. 02,26. 50.
[0066] 第三步：在氩气气氛下，在三口瓶上安装回流器，带压力平衡阀的滴液漏斗，和一 个温度计；然后加入新鲜镁条（14.lg，579mmol，I. 02equiv.)和一小块碘作为引发剂。然后 在滴液漏斗中加入溴苯（86. 5g，551mmol)的四氢呋喃溶液（386mL)，进行缓慢滴加，直至反 应启动。不断滴加至完毕，加热回流继续反应一小时，然后冷却至室温。
[0067] 在上述格式试剂中，加入二甲基酒石酸二甲酯2(24.lg，124mmol)，缓慢加入，保证 温度不超过20度，滴加完成后，反应体系加热回流1. 5小时，然后冷却至室温。缓慢加入饱 和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取三次（40mLX3)，然后无水硫酸镁干燥；过滤，旋 干，真空干燥后得微黄色泡沫状固体；在二氯甲烷和甲醇中重结晶得到白色固体4(50. 8g， 88%yield)。1HNMR(300MHz，CDC13) :S= 7. 57-7. 50(m，4H)，7. 39-7. 22(m，16H)，4. 59(s， 2H)，4.03(s，2H)，1.04(s，6H).13C匪R(75MHz，CDC13):S= 146.23，142.85，129.08， 128. 36,128. 07,127. 79,127. 52,109. 64,81. 11，78. 38, 27. 41.HRMS(ESI)计算值Calcd.for C31H34NO5+([M+NH4]+) 484. 2482,实测值found484. 2483。
[0068] 第四步：圆底烧瓶中加入TADD0L(4,5-二[羟基（二苯基）甲基]-2,2-二甲基-1， 3-二氧戊烧）4(7. 7g，16. 6mol)，氯仿IOOmL;加入二氯亚砜（3. 6g，60mmol)，加入回流，然 后缓慢滴加三乙胺（8. 4g，85mmol)的二氯甲烷溶液（IOOmL);滴加完毕反应两小时，用水 (IOOmL)猝灭，用二氯甲烧萃取三次（40mLX3)，饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸镁干燥； 过滤，旋干，真空干燥后得白色固体。在一个圆底烧瓶中加入叠氮化钠4. 32g(66. 4mmol)，N， N-二甲基甲酰胺33mL，冰浴冷却至-5°C_0°C;加入33mL三氟乙酸和上述白色固体；升温至 80度，继续搅拌反应24小时，TLC检测反应完毕，加入碎冰，并用12-15%氨水逐渐中和至中 性，分液，用二氯甲烧萃取三次（40mLX3)，饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸镁干燥；过滤， 旋干，真空干燥后得白色固体，收率 82%ZHNMR(300MHz，CDCl3) :S=7. 39-7. 21 (m，20H)， 4.93(s，2H)，1.12(s，6H).13CNMR(75MHz，CDCl3) = 142.02，140.36，129.84，128.53， 128. 38,128. 08,127. 94,110. 67,80. 68,73. 36,27. 66。
[0069] 在氩气气氛下，三口烧瓶中加入氢化错锂（2. 6g，69. 6mmol，6.Oequiv)和无水乙 醚（93mL);上述得到叠氮化产物（9. 5g，11.6mmol，1.0equiv)的四氢咲喃