可堆叠的平面吸附装置的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明的领域涉及吸附装置和吸附工艺，其中色谱是一个实例。更具体地，本发明涉及具有浅吸附床的装置。
【背景技术】
[0002]吸附工艺和吸附装置广泛地用于对化学品进行分析和纯化，所述化学品包括合成的药物、纯天然的药物、血液制品以及重组蛋白。
[0003]色谱是一种常规分离技术，其依赖所关注的分子在用于分子分离的固定相和流动相之间的相对亲和力或分布。固定相通常包括吸入有溶剂的多孔介质。流动相包括流经固定相所占据的空间之间所存在的间隙空间的溶剂，该溶剂可以是水性的或有机的。
[0004]具有相关联的端盖、配件和管道的柱是最通常的构造，管或柱中填充有介质。流动相被栗送穿过柱。试样在柱的一端一一进料端一一处引入，并且各种组分通过多个吸附现象中的任一现象与固定相相互作用。组分与介质之间的不同的吸附相互作用导致其以不同速率穿过柱，这引起流动相中的组分的物理分离。在柱的另一端处——洗脱剂端——按被分离的组分在流动相中行进的顺序来收集或检测被分离的组分。在被称为捕获和释放过程的一种吸附工艺中，所述工艺包括多个步骤，首先装载介质，随后清洗介质，然后洗脱介质。
[0005]除了其他方法之外，色谱方法包括:凝胶色谱、离子交换色谱、疏水相互作用色谱、反相色谱、亲和色谱、免疫吸附色谱、凝集素亲和色谱、离子亲和色谱以及其他这样的公知的色谱方法。
[0006]吸附介质以多种形式出现，最典型的是以珠的形式出现。珠通常被填充到柱中，柱壁和柱端使珠固定到固定的吸附床中，床是多孔三维结构，该多孔三维结构容纳固定相(在这种情况下为珠)以及流动相所流过/渗过的孔隙空间(珠之间的空间)。吸附介质还可以形成为粘结床，所述粘结床借助介质中的粘结力来保持其形状;正如由珠制成的床，这些床具有两个不同的区域，一个区域由固定相占据，而另一个区域由流动相占据;这种类型的介质被称为单体(整体)式介质，或者被简称为单块(单体)。介质还可以形成为织物或网的形状，可以堆叠该介质以形成吸附床。由单体制成的床3维粘结，而由网制成的床仅2维粘结;仅由珠构成的床没有粘结力，需要柱来保持其形状。
[0007]平面吸附工艺和装置已经在使用。平面吸附工艺的实例是纸色谱和薄层色谱。在这些工艺中，与常规色谱床的圆柱几何形状相比，吸附床具有平面几何形状。流动相通常凭借多孔介质的毛细现象流过固定相，该毛细现象使溶剂被吸入介质的孔隙空间。因为流体不是被栗送，所以这些工艺不需要包含流体压力。最近，已经开发出了一种其中流体被栗送的平面色谱形式;该工艺被称为过压平面色谱(0PPC)。尽管会使用到压力，但是0PPC需要介质被容纳在保持床的形状的设备中。在所有情况中，在这些工艺中使用的平面吸附床非常薄，通常不厚于1毫米，使得平面吸附床适用于分析应用。
[0008]已经开发了膜基吸附装置。在这些装置中，吸附介质通过平坦微孔膜来支承或者被嵌入到平坦微孔膜中，然后将平坦微孔膜制造成过滤装置。这些膜中的两个或更多个膜可以被堆叠以形成流动路径较长的吸附床;然而，可以堆叠的层的数量受限于微过滤膜的低透水性。这样的过滤装置的特征在于下述事实:被处理的流体沿基本上垂直于介质的平面维度的方向流过吸附介质。膜吸附器的优点在于其快速的动力学，使得膜吸附器具有短的床深度和高的进料速率。然而，赋予膜吸附器快速动力学的该优点严重地限制了膜吸附器的容量。此外，现有的膜吸附器的固有几何形状限制了其可扩展性，最大的膜吸附器通常不大于5升。
[0009]此外，由于微孔膜的低透水性，对需要分解的纯化步骤而言重要的床深度或吸附路径长度在以膜为基础的装置中受到限制。膜吸附介质昂贵，原因是膜基体的高成本以及将膜表面功能化成具有吸附化学性质的挑战。最后，膜基吸附装置固有地具有低的容量，因此膜吸附装置主要应用于吸附的负荷可忽略的“精制”步骤一一例如，病毒和DNA去除，而非应用于核心捕获/纯化步骤。
[0010]常规的色谱装置要求珠必须填充到柱中。该填充的质量决定了吸附床的性能。这给色谱工艺添加另一变数的来源，并且必须在使用之前确保填充的质量。此外，填充有珠的床容易出空，一种现象，其中珠沉陷成较密的结构，导致产生间隙并导致床的填充密度不均匀，所有这些导致性能劣化。这在填充有软珠的柱中尤是如此。
【发明内容】
[0011]医药制造工艺的特殊要求非常期望这样的工艺容易扩增(scaled-up)。特别地，能够在无需重置或重新开发工艺条件的情况下进行扩增的工艺具有许多优点。这样的工艺在工业中被称为可线性扩展工艺;实质上，随着工艺从柱可以小到几毫升的实验台(即，研发)到工艺开发实验室(即，几公升的柱)、临床制造、柱可以大到几百公升的大规模制造时，限定分离工艺和操作条件的参数保持不变。现有的色谱装置不是可线性扩展的，随着装置尺寸的增加，现有的色谱装置的设计和几何形状需要重大的改变，由此随着工艺从药物研发到临床试验、小规模的制造以及然后到大规模制造发展，引入了不确定性和多余的风险。
[0012]根据一个实施方案，接收液体流动的吸附床包括:具有第一表面的壳体;设置在壳体内与第一表面接触的支架。支架包括吸收应力的基本平面粘结刚性结构以及设置在该刚性结构内的多个开口单元。吸附床还包括多个吸附珠，所述吸附珠充填多个开口单元，形成多个吸附珠的填充床，并且支架限制多个吸附珠的移动，吸收由沿液体流动的方向的液压梯度引起的压应力并且将所引起的压应力的一部分传递至壳体的第一表面。这样的装置能够在平面粘结吸附床中使用吸附珠基介质。能够对这样的装置进行线性扩展，以从工艺开发实验室的规模发展到临床制造、发展到大规模制造。
[0013]本发明的方面涉及具有珠的高容量以及网的操作优点的吸附装置，以及具体地，具有刚性形式的天然琼脂糖(native agarose)的性质的网。本发明的另一些方面涉及给开发优于常规批量色谱工艺的新型纯化工艺提供灵活性的可线性扩展的装置以及吸附装置。
[0014]用于处理液体的色谱方法包括:提供包括如上所述的吸附床;使用快速循环控制器处理流体；以及在大于lOOpsi的压力下进行操作。色谱系统包括使用上述吸附床的装置，并且另外包括控制液体进料流的至少一个栗和至少一个阀以及耦接至所述至少一个栗和所述至少一个阀的快速循环控制器。这样的技术和相应的系统允许将吸附床填充在色谱柱中的操作或者以单体块的形式对吸附床进行密封以在比使用常规装置能够达到的流动速率和压力高的流动速率和压力下进行操作。
【附图说明】
[0015]结合附图根据下面的描述可以更加充分地理解本教导的前述以及其他的方面、实施方案、目的、特征和优点。在附图中，贯穿各附图，相同的附图标记一般指代相同的特征及结构元件。附图不一定成比例，重点在于说明本教导的原理。下面的附图示出本发明的实施方案，非意在限制权利要求书所包括的本发明的范围。
[0016]图1A是根据本发明的一个方面的吸附装置的顶透视图的示意图；
[0017]图1B是图1的吸附装置的不意底视图；
[0018]图2A和图2B是图1A的装置的示意截面视图(沿截面2A-2A);
[0019]图3A是根据本发明的一个方面的用于处理流体的吸附装置的示意侧视图；
[0020]图3B和图3C是图2A的装置的示意截面视图(沿截面3B-3B以及沿截面3C-3C)，示出了端板和多支管的细节；
[0021]图4是以液压的方式将堆叠的盒并联地形成为复合盒的立体视图；
[0022]图5是以液压的方式将堆叠的盒串联地形成为复合盒的立体视图；
[0023]图6A至图6C是示出了根据本发明的一个方面的盒中的流动剖面的示意图；
[0024]图7A、图7B、图8、图9、图10A、图10B、图10C、图11A和图11B是示出了根据本发明的其他方面的盒的可替代的几何形状、介质类型和流动剖面的示意图；
[0025]图12A、图12B、图12C、图12D、图12E、图13A和图13B是示出了根据本发明的装置的可替代的制造方法的示意图；
[0026 ]图14A、图14B和图14C是示出了根据本发明的一个方面的盒组合件的示意图；
[0027]图15A、图15B、图16A和图16B是示出了根据本发明的方面的复用的盒的示意图；以及
[0028]图17A是示出了根据本发明的方面的基于适用于支承吸附珠的双平面塑料网的平面粘结分隔片的示意图；
[0029]图17B是沿图17A的截面17B-17B所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0030]图18A是示出了根据本发明的方面的基于具有方形织型的织筛的平面粘结分隔片的不意图；
[0031]图18B是沿图18A的截面18B-18B所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0032]图19A是示出了根据本发明的方面的基于模制板的平面粘结分隔片的示意图；
[0033]图19B是沿图19A的截面19B-19B所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0034]图19C是沿图19A的截面19C-19C所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0035]图20A是示出了根据本发明的各个方面的基于挤压片的平面粘结分隔片的示意图；
[0036]图20B是沿图20A的截面20B-20B所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0037]图21A是示出了根据本发明的各个方面的基于穿孔板或穿孔片的平面粘结分隔片的不意图；
[0038]图21B是沿图21A的截面21B-21B所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0039]图21C是沿图21A的截面21C-21C所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0040]图22A是示出了根据本发明的方面的基于随机填充有棒或纤维的烧结片的平面粘结分隔片的示意图；
[0041]图22B是沿图22A的截面22B-22B所截取的平面粘结分隔片的截面视图；
[0042]图23A是根据本发明的方面的通过堆叠与相邻片对准且紧密接触的平面粘结分隔片而形成的支架的示意图；
[0043]图23B是根据本发明的方面的通过堆叠与相邻片交错且紧密接触的平面粘结分隔片而形成的支架的示意图；
[0044]图24A是示出了根据本发明的方面的具有刚性结构的吸附床的示意图，该吸附床包括填充到色谱柱中的多个随机填充的拉西环；
[0045]图24B是示出了根据本发明的方面的具有刚性结构的吸附床的示意图，该吸附床包括填充到色谱柱中的多个随机填充的细丝；
[0046]图25A至图25B是示出了常规色谱柱的示意图；
[0047]图26A是示出了根据本发明的方面的具有刚性结构支架的填充到色谱柱中的吸附床的示意图，该刚性结构支架堆叠的平面粘结分隔片，所述色谱柱耦接至快速循环控制器；以及
[0048]图26B是示出了沿图26A的截面26B-26B所截取的色谱柱的截面的示意图；
[0049]图26B是示出了沿图26A的截面26B-26B所截取的色谱柱的截面的示意图；
[0050]图27是根据本发明的一个方面的Chromassette-S吸附装置的透视图；
[0051 ] 图28A至图28B是图27的Chromassette-S吸附装置的示意性侧视图；
[0052]图29A至图29B示出了图27的Chromassette-S吸附装置的第一端和第二端的放大视图；
[0053]图30A至图30B是图27的Chromassette-S吸附装置的第一平面分配器和第二平面分配器的顶平面视图和底平面视图；
[0054]图31是将图27的多个Chromassette-S吸附装置堆叠成单个吸附装置组合件的Chromassette-S吸附装置组合件的截面侧视图；
[0055]图32是与图31的Chromassette-S吸附装置组合件相同的Chromassette-S吸附装置组合件的截面侧视图，其中箭头表示使用中的流体流动的方向；
[0056]图33A至图33B是平面分配器的示意平面视图；
[0057]图33A是类型II平面分配器的示意图；
[0058]图33B是与图33A的类型II平面分配器类似的类型II平面分配器的示意图，但是具有较少的第一分配通道和第二分配通道；
[0059]图34是示例性平面等流(isoflo)分配器的平面视图；
[0060]图35A至图35C是示出了根据本文中所公开的实施方案的具有外围密封件的提高的粘附力以及密封性能的装置的示意图；
[0061]图36A是根据本文中所公开的实施方案的利用3D打印制造的单体式支架(整体式支架)的等距视图；
[0062]图36B是图36A的没有顶板和底板的单体支架的进料端的放大视图；
[0063]图37A是图36A的单体支架的截面顶视图；
[0064]图37B是图36A的单体支架的截面侧视图；
[0065]图37C是包括在图36A的单体支架中的相互连接的格子的放大截面侧视图；
[0066]图38是根据本文中所公开的实施方案的具有交错图案的可替代的相互连接的格子的放大截面侧视图；
[0067]图39是通过挤压工艺制造的单体支架的等距视图；
[0068]图40A是使用图39的单体支架的本发明的装置的截面侧视图；
[0069]图40B是使用图39的单体支架的本发明的装置的截面顶视图；
[0070]图41A是使用图39的单体支架的本发明的装置的另一实施方案的截面侧视图；以及
[0071]图41B是使用图39的单体支架的本发明的装置的另一实施方案的截面顶视图。
【具体实施方式】
[0072]本发明一般性涉及装置、适于制备及制造工艺，并且更具体地涉及在制造医药或治疗产品的制药工业中的制造中使用的工艺。
[0073]与常规装置相比，申请人发现了一种在线性可扩展的且自支承的构造中支承吸附介质的方法。本发明的实施方案利用平面粘结介质。吸附介质的网一一例如，微IPN介质一一是平面粘结的。即使在由张力而拉开的情况下，该介质也会保持其形状。单体除了远比床厚之外，单体也是平面粘结的。平面粘结介质的粘结力平面被定向成平行于吸附装置的平表面。介质沿粘结力平面的粘结性使得能够制造如下面所描述的吸附介质块。
[0074]在本文中可互换地使用术语吸附介质、色谱介质和介质，以指代吸附装置的固定相;介质还可以指代单一类型的介质。如在本文中使用的，紧密接触通常指代相邻层之间的余留的空隙空间的程度，并且意指这些空隙空间的大小与床内的流动相占据的间隙空间的程度相同。在本文中可互换地使用术语溶剂和流动相，以指代流动相。术语横向流动意指流体沿粘结力平面在介质内流动;例如，与垂直于网的平面的流动相比，在网基吸附介质中横向流动意指沿网的平面流动。可互换地使用术语吸附块、吸附装置和盒，以指代在本文中所公开的装置中使用的吸附介质的平面粘结床。术语各向同性意指流过有流体的多孔介质具有垂直于流动方向的均勾的多孔结构，使得流动的比阻(specific resistance)与介质在垂直于流动方向的平面中的位置无关;将在下文中进一步阐述各向同性介质的重要性。实质上，意味着所描述的特性的值的偏差足够小，以使得吸附装置能够如预期地执行。
[0075]参考图1A和图1B，吸附装置10包括包含平面粘结的、基本各向同性的吸附介质21的至少一个块20，块具有第一端12、第二端16、第一基本平表面22、第二基本平表面23、基本垂直于第一平表面22和第二平表面23的至少一个侧壁26。块还包括:第一多个分配通道14a至14η(统称为分配通道14)，分配通道14设置在所述至少一个块20内、与第一端12相邻、并且基本上垂直于第一平表面22和第二平表面23;第二多个分配通道18a至18η(统称为分配通道18)，分配通道18设置在所述至少一个块20内、与第二端相邻、并且基本垂直于第一平表面22和第二平表面23;以及外围边缘密封件28，外围边缘密封件28对具有平表面部分