本发明属于医药生物技术领域，特别涉及一种适合于医药生物反应器的自动取样系统及其应用。
背景技术：
在医药生物发酵的生产过程中,生化取样过程对正确判断生化过程微生物状况有着重要，也是生产过程必不可少组成部分之一。
然而，目前大型的生物制药企业还是有化验室员工对每个生物反应器逐个进行人工取样，效率非常低，且容易产生微生物污染，亟需一种能满足高标准卫生要求的适合于医药生物反应器的自动取样系统。
技术实现要素：
本发明提供一种适合于医药生物反应器的自动取样系统，集检测、数据处理和数据传输为一体的自动集中取样系统，将传统取样方法与工业自动化相结合，注重制药行业高卫生要求的特点，通过控制系统、取样工艺管路上的自动阀门，从而系统能根据多个反应器不同取样要求，实现计算机同时自动化取样控制，有效地提高了取样效率和取样质量，提高生物取样的成功率，改变了医药生物长期以来只能手工到现场手工取样的局面。
本发明的技术方案如下：
一种适合于医药生物反应器的自动取样系统，包括检测组件、控制组件、控制系统；
所述检测组件包括温度传感器和压力变送器；
所述控制组件包括取样台、气动隔膜阀、手动隔膜阀；
所述控制系统连接所述检测组件和所述控制组件，所述检测组件将检测到的数据信号传送给所述控制系统，所述控制系统的数据处理系统处理所述数据信号，所述控制系统处理后的数据信号传输给所述控制组件，并控制所述控制组件。
优选的，所述取样台上设置有人机界面、取样管道、取样台手动隔膜阀、取样管道终端闷盖；所述人机界面将检测组件和控制组件通过网络连接到所述控制系统。
优选的，生物反应器的侧壁上设置有气动取样阀，所述气动取样阀出口端连接取样管路，与取样台上的所述取样台手动隔膜阀连接，所述气动取样阀进口端与一取样阀前气动隔膜阀连接；所述取样阀前气动隔膜阀进口端连接一杀菌冲洗总管路。
优选的，所述气动取样阀设置于反生物应器的罐侧壁下部，所述控制系统自动计算所述气动取样阀开启时间和无菌空气顶料时间；从而具有降低物料用量的作用，避免了生物反应器与集中取样台比较远，取样物料量相对较多的问题。
优选的，所述杀菌冲洗总管路包括并联设置的热水冲洗管路、蒸汽冲洗管路和无菌空气冲洗管路，所述热水冲洗管路上设置有热水气动隔膜阀，所述蒸汽冲洗管路上设置有蒸汽气动隔膜阀，所述无菌空气冲洗管路上设置有无菌空气气动隔膜阀；所述杀菌冲洗总管路经生物反应器群的最末端设置有杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀和杀菌冲洗总管路末端温度传感器。
优选的，所述自动取样系统为多个生物反应器的集中取样系统，生物反应器上的所述气动取样阀通过管道与所述取样台相连，所述取样台的所述取样管道上设置有所述取样台手动隔膜阀，通过所述取样台手动隔膜阀出口端可手工旋紧所述取样管道终端闷盖。
优选的，所述人机界面为一现场平板电脑，用以操作人员在所述现场平板电脑上选择罐号、取样/操作方式与确认操作。操作人员可以选择某一取样方式，选择多个生物反应器同时进行取样，也可以选择不同生物反应器不同取样操作方式进行同时取样操作，人机界面上可选的操作方式包括“全自动生化取样”、“理化取样、”“单纯取样管路杀菌”、“单纯取样管路清洗”。
优选的，所述控制系统设置为与生物反应器工艺过程自动控制系统连接。所述控制系统可以通过网线接入以太网交换机，完全融入生物反应器工艺过程主控制系统，通过交换机与生物反应器的其他自动控制系统上位计算机无缝连接形成生物医药生产管控一体化系统。
优选的，本发明还提供所述自动取样系统在生物发酵的发酵罐、疫苗和单克隆抗体大规模生产使用的细胞悬浮培养生物反应器的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明集检测、数据处理和数据传输为一体，能根据多个生物反应器不同取样要求，实现计算机自动化取样控制，有效提高取样效率和取样质量，提高生物取样的成功率，改变了医药生物长期以来只能手工到现场取样的局面；
本发明气动取样阀设置于生物反应器的侧壁下部，采用下取样的方式，不需要取样管路伸入生物反应器内，极大地降低生物反应器受污染的风险，减少对清洁剂的需求，既可以减低生物反应器清洗的用水量和生物反应器杀菌的蒸汽用量，也可满足高标准的卫生要求；
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为本发明的实施例的自动取样台原理示意图；
图2为本发明的实施例的取样工作原理示意图；
图3为本发明的实施例生物反应器取样工作原理示意图；
图4为本发明的自动取样系统拓扑图；
图5为本发明的医药生物发酵管控一体化系统拓扑图；
图中标记：1-取样台；2-现场平板电脑；3-热水冲洗指示灯；4-蒸汽杀菌指示灯；5-可以取样指示灯；6-取样管道；7-取样台手动隔膜阀；8-取样管道终端闷盖；9-杀菌冲洗总管路；10-取样阀前气动隔膜阀；11-气动取样阀；12-发酵罐取样管路末端温度传感器；13-热水气动隔膜阀；14-蒸汽气动隔膜阀；15-无菌空气气动隔膜阀；16-杀菌总管压力变送器；17-杀菌冲洗总管路温度传感器；18-杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀；19-杀菌冲洗总管路末端温度传感器；20-发酵控制系统上位计算机；21-打印机；22-交换机；23-DCS控制系统。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
为了更好的说明本发明，下方结合附图对本发明进行详细的描述。
如图1、图2和图3所示，一种适合于医药生物反应器的自动取样系统，包括检测组件、控制组件、控制系统；
所述检测组件包括温度传感器和压力变送器；
所述控制组件包括取样台、气动隔膜阀、手动隔膜阀；
所述控制系统连接所述检测组件和所述控制组件，所述检测组件将检测到的数据信号传送给所述控制系统，所述控制系统的数据处理系统处理所述数据信号，所述控制系统处理后的数据信号传输给所述控制组件，并控制所述控制组件。
具体的，所述取样台1上设置有人机界面、取样管道6、取样台手动隔膜阀7、取样管道终端闷盖8；所述人机界面将检测组件和控制组件通过网络连接到所述控制系统。
生物反应器侧壁上设置有气动取样阀11，所述气动取样阀11出口端连接取样管路，与取样台1上的所述取样台手动隔膜阀7连接，所述气动取样阀11进口端与一取样阀前气动隔膜阀10连接；所述取样阀前气动隔膜阀10进口端连接一杀菌冲洗总管路9。
进一步的，所述气动取样阀11设置于生物反应器侧壁下部，所述控制系统自动计算所述气动取样阀11开启时间和无菌空气顶料时间；从而具有降低物料用量的作用，避免了生物反应器与集中取样台1比较远，取样物料量相对较多的问题。
进一步的，所述杀菌冲洗总管路9包括并联设置的热水冲洗管路、蒸汽冲洗管路和无菌空气冲洗管路，所述热水冲洗管路上设置有热水气动隔膜阀13，所述蒸汽冲洗管路上设置有蒸汽气动隔膜阀14，所述无菌空气冲洗管路上设置有无菌空气气动隔膜阀15；所述杀菌冲洗总管路9经生物反应器罐群后的末端设置有杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18和杀菌冲洗总管路末端温度传感器19。可选的，根据需要，所述取样台1上设置有若干指示灯，每个生物反应器对应设置有热水冲洗指示灯3、蒸汽杀菌指示灯4、可以取样指示灯5，以分别显示热水气动隔膜阀13、蒸汽气动隔膜阀14、无菌空气气动隔膜阀15的开启/关闭状态，通过指示灯更清楚了解取样进程。
进一步的，所述自动取样系统设置为多个生物反应器的集中取样，生物反应器上的所述气动取样阀11通过管道与所述取样台1相连，所述取样台1的所述取样管道6上设置有所述取样台手动隔膜阀7，通过所述取样台手动隔膜阀7出口端可手工旋紧所述取样管道终端闷盖8。可以理解，所述自动取样系统设置为多个发酵罐、多个种子罐或多个细胞悬浮培养生物的反应器的集中取样。
进一步的，所述人机界面为一现场平板电脑2，用以操作人员在所述现场平板电脑2上选择罐号、取样/操作方式与确认操作。操作人员可以选择某一取样方式，选择多个生物反应器同时进行取样，也可以选择不同生物反应器的不同取样操作方式进行同时取样操作，人机界面上可选的操作方式包括“全自动生化取样”、“理化取样、”“单纯取样管路杀菌”、“单纯取样管路清洗”。
进一步的，所述控制系统设置为与生物反应器工艺过程自动控制系统连接。所述控制系统可以通过网线接入以太网交换机，完全融入其他主控制系统，通过交换机与其他自动控制系统上位计算机无缝连接形成生物医药生产管控一体化系统。可以理解，所述自动控制系统设置为与发酵罐发酵自动控制系统连接，或所述自动控制系统设置为与细胞悬浮培养生物的反应器反应控制系统连接。
所述自动取样系统在生物发酵的发酵罐、疫苗和单克隆抗体大规模生产使用的细胞悬浮培养生物反应器的应用，可以满足生物发酵发酵罐、疫苗和单克隆抗体大规模生产使用的细胞悬浮培养生物反应器对取样系统的高标准卫生要求。
下面结合本发明的具体实施例对本发明进行详细的描述。
实施例
如图1、图2和图3所示，一种适合于医药生物的自动取样系统，包括一取样台1和与发酵罐相焊接的气动取样阀11，取样阀前气动隔膜阀10；
取样台1上集中设置有现场平板电脑2、取样管道6、取样台手动阀、取样管道终端闷盖8、各发酵罐取样管路末端温度传感器12；可选的，取样台为不锈钢材质取样台；
发酵罐上的组件包括气动取样阀11、取样阀前气动隔膜阀10。
所述自动取样系统其杀菌清洗总管上组件包括热水气动隔膜阀13、蒸汽气动隔膜阀14、无菌空气气动隔膜阀15、杀菌总管压力变送器16、杀菌冲洗总管路温度传感器17、杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18、杀菌冲洗总管路末端温度传感器19以及这些设备的连接管路；本实施例中适合于医药生物发酵的自动取样系统的阀门采用气动取样阀和卫生型隔膜阀，当然也可根据产品卫生要求的高低采用气动球阀，本发明不做限制。
如图4所示，本发明包括数据检测、输入、处理与传输过程。现场平板电脑2用于确认、显示流程画面和工艺数据。现场平板电脑2作为现场操作单元，及可以单独与控制系统连接，成为单一的自动化取样系统；可选的，本发明的控制系统设置为DCS控制系统23。
如图5所示，单一的自动化取样子系统可以通过网线接入以太网交换机22，完全融入发酵主控制系统，通过交换机22与发酵控制系统上位计算机20形成医药生物发酵管控一体化系统。可选的，还可连接打印机21。
操作人员在现场平板电脑上2选择罐号和取样/操作方式与确认操作。与发酵罐自动控制系统有机结合为一体时，如有必要该现场平板电脑2也可以被开放授权，操作人员可以在取样台的现场平板电脑2上进行发酵操作。
本发明工作过程
一、初始化清洗方案
当设备全部设置完全，需要对取样管路、杀菌清洗总管及其相连接的阀门等进行清洗，确保管道内部没有焊渣等杂物。
具体方法
步骤1手动开启不锈钢集中取样台1上所有取样台手动隔膜阀7，旋开取样台手动隔膜阀7上的取样管道终端闷盖8；
步骤2开启杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18，开启热水气动隔膜阀13，这样首先对杀菌冲洗总管热水冲洗，当杀菌冲洗总管路末端温度传感器19检测到温度到达85度开始计数，冲洗一段时间，假设可以设定为3min；
步骤3开启第一个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，关闭杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18，热水从第一个发酵罐的取样管道流出，发酵罐取样管路末端温度传感器12测到温度到达85度开始计数，冲洗一段时间，假设可以设定为5min；在冲洗过程中点动开启和关闭气动取样阀11，使得气动取样阀11的取样头也得到清洗；
步骤4第一个发酵罐取样管道热水清洗时间到，则开启第二个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，关闭第一个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，热水从第二个发酵罐的取样管道流出，发酵罐取样管路末端温度传感器12测到温度到达85度开始计数，冲洗一段时间，假设可以设定为5min；在冲洗过程中点动开启和关闭气动取样阀11，使得气动取样阀11的取样头也得到清洗；以此类推，将所有发酵罐的取样管路用热水清洗一遍；
步骤5关闭热水气动隔膜阀13，开启杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18，关闭最后清洗的发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10；排放杀菌冲洗总管路内的热水一段时间；开启蒸汽气动隔膜阀14，假设杀菌设定为10min；当杀菌冲洗总管路末端温度传感器19检测到温度到达100度开始计数，杀菌冲洗总管的蒸汽杀菌时间到，则开启第一个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，关闭杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18，蒸汽从第一个发酵罐的取样管道流过，发酵罐取样管路末端温度传感器12测到温度到达100度开始计数，假设设定杀菌时间为10min，时间到则在冲洗过程中点动开启和关闭气动取样阀11，使得气动取样阀11的取样头也得到杀菌；
步骤6第一个发酵罐取样管道蒸汽杀菌时间到，则开启第二个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，关闭第一个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，蒸汽从第二个发酵罐的取样管道流出，发酵罐取样管路末端温度传感器12测到温度到达100度开始计数，杀菌时间可设定为10min；在杀菌过程中点动开启和关闭气动取样阀11，使得气动取样阀11的取样头也得到清洗；杀菌时间到则转到下一个发酵罐的杀菌；操作人员此时关闭刚结束杀菌的发酵罐的取样台手动隔膜阀7，旋紧取样管道终端闷盖8；以此类推，直到将所有发酵罐的取样管路用蒸汽杀菌一遍；
步骤7当最后一个发酵罐取样管路杀菌结束，关闭蒸汽气动隔膜阀14，关闭最后杀菌的发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10；操作人员关闭刚结束杀菌的发酵罐的取样台手动隔膜阀7，旋紧取样管道终端闷盖8。
二、自动取样系统的生化取样方法
步骤1操作人员在不锈钢集中取样台1手动开启取样台手动隔膜阀7，旋开取样管道终端闷盖8；
步骤2在现场平板电脑2上操作人员点击“罐号选择”按钮，通过下拉式菜单选择需要操作的罐号；点击操作要求按钮，如“全自动生化取样”、“理化取样、”“单纯取样管路杀菌”、“单纯取样管路清洗”按钮，这里我们点击“全自动生化取样”按钮；
步骤3点击“启动”按钮，现场平板电脑2将操作人员的要求信息传输DCS控制系统23；
步骤4自控系统开始自动化取样操作，以第一个发酵罐进行全自动生化取样为例；系统自动开启杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18，开启蒸汽气动隔膜阀14，此时不锈钢集中取样台1上的蒸汽杀菌指示灯亮4起，提示操作人员目前自动运行流程；假设总管杀菌设定为2min，当杀菌冲洗总管路末端温度传感器19检测到温度到达100度开始计数，杀菌冲洗总管的蒸汽杀菌时间到，则开启第一个发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10，关闭杀菌冲洗总管路排污气动隔膜阀18，蒸汽从第一个发酵罐的取样管道流过，发酵罐取样管路末端温度传感器12测到温度到达100度开始计数；
步骤5假设设定取样管道杀菌时间为10min，计数时间到，则关闭蒸汽气动隔膜阀14，开启无菌空气气动隔膜阀15，用无菌空气开始对取样管路吹扫蒸汽冷凝水的同时，降低取样管道的温度，当发酵罐取样管路末端温度传感器12检测到温度小于30度，关闭无菌空气气动隔膜阀15、关闭取样阀前气动隔膜阀10；
步骤6蒸汽杀菌指示灯熄灭4，可以取样指示灯5闪烁亮起，提醒操作人员取样，此时，操作人员将取样三角烧瓶接在取样台手动隔膜阀7下，等到取样发酵液；
步骤7自动控制自动根据获得正常取样量所需时间的经验时间值开启气动取样阀11之后，关闭气动取样阀11，开启取样阀前气动隔膜阀10，点动开启无菌空气气动隔膜阀15 2～3次，使得杀菌冲洗总管路9带有一定的微压，使得所取样的发酵液压入取样三角烧瓶；
步骤8所需取样的发酵液进入取样三角烧瓶后，操作人员就可以塞上棉塞；
步骤9此时热水冲洗指示灯3长亮，控制系统自动开启热水气动隔膜阀13对取样管路热水冲洗；
步骤10当发酵罐取样管路热水冲洗结束，关闭热水气动隔膜阀13和杀菌的发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10；热水冲洗指示灯3熄灭，操作人员关闭刚结束杀菌的发酵罐的取样台手动隔膜阀7，旋紧取样管道终端闷盖8；便可拿着取样三角烧瓶到化验室进行微生物分析。
三、自动取样系统的理化取样方法
步骤1操作人员在不锈钢集中取样台1手动开启取样台手动隔膜阀7，旋开取样管道终端闷盖8；
步骤2在现场平板电脑2上操作人员点击“罐号选择”按钮，通过下拉式菜单选择需要操作的罐号，点击操作“理化取样”、按钮；
步骤3点击“启动”按钮，现场平板电脑2将操作人员的要求信息传输DCS控制系统23；
步骤4此时热水冲洗指示灯3点亮，自控系统自动开启热水气动隔膜阀13对取样管路热水冲洗；
步骤5假设设定取样管道热水冲洗时间为2min，计数时间到，则关闭热水气动隔膜阀13，开启无菌空气气动隔膜阀15，用无菌空气开始对取样管路吹扫热水的同时，降低取样管道的温度，当发酵罐取样管路末端温度传感器12检测到温度小于30度，关闭无菌空气气动隔膜阀15、关闭取样阀前气动隔膜阀10；
步骤6热水冲洗指示灯3熄灭，可以取样指示灯5闪烁亮起，提醒操作人员取样，此时，操作人员将取样三角烧瓶接在取样台手动隔膜阀7下，等到取样发酵液；
步骤7自动控制自动根据获得正常取样量所需时间的经验时间值开启气动取样阀11之后，关闭气动取样阀11，开启取样阀前气动隔膜阀10，点动开启无菌空气气动隔膜阀15 2～3次，使得杀菌冲洗总管路9带有一定的微压，使得所取样的发酵液压入取样三角烧瓶；
步骤8所需取样的发酵液进入取样三角烧瓶后，操作人员就可以塞上棉塞；
步骤9此时热水冲洗指示灯3长亮，自控系统自动开启热水气动隔膜阀13对取样管路热水冲洗；
步骤10当发酵罐取样管路热水冲洗结束，关闭热水气动隔膜阀13和杀菌的发酵罐的取样阀前气动隔膜阀10；热水冲洗指示灯3熄灭，操作人员关闭刚结束杀菌的发酵罐的取样台手动隔膜阀7，旋紧取样管道终端闷盖8，便可拿着取样三角烧瓶到化验室进行微生物分析。
医药生物发酵管控一体化系统可以与全厂各车间，如提取车间、溶媒回收车间、储罐区等车间的自控系统有机结合，成为全厂综合自控系统的一部分。发酵车间冗余以太网交换机与上位计算机的其它子站用光纤连接形成整体。上位计算机不但具有查看储罐区、溶媒罐区、提取车间状况的功能，还具有接收其他车间通讯来的数据，对其处理、分析和发送功能。
在现场平板电脑2和发酵控制系统上位计算机20可以查看提取车间罐、溶媒回收车间罐、储罐区的目前储存量情况，考虑到车间性质的不同，现场平板电脑2和发酵控制系统上位计算机20不能干涉、操控其它车间的阀门、泵的运行。
上述实施例是在生物发酵的发酵罐取样中的应用，当然也可将上述自动取样系统应用于疫苗和单克隆抗体大规模生产中使用的细胞悬浮培养生物反应器的自动取样，也可应用于其他生物反应器的自动取样。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。