专利名称:用于在通道中产生小流率的装置的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及流体装置。
背景技术：
在液相色谱术中，流体样品和洗脱物(液体流动相)可以被泵送通过管道和其中发生样品组分的分离的柱子。柱子可以包含能够分离流体分析物的不同组分的材料。这样的材料，所谓的可以包含硅胶的珠子，可以被填充到柱子管中，所述柱子管可以通过管道与其它元件(如控制单元、包括样品和/或缓冲剂的容器)连接。
当柱子的内径小时，被泵送通过流体管道的流体流的所需量变得非常小，并且流体系统的精确操作可能是困难的。同一申请人Agilent Technologies的US 6，627，075公开了控制用于分析液体测量技术的色谱分离柱的毛细管中的流体的体积流量。这些体积流量从液体运输器(即泵装置)得到，所液体运输器将总流量运输到流量分流器，该流量分流器将总流量分为过剩通路中的过剩流量和工作通路中的工作流量。用于工作流量的控制器响应于至少一个工作传感器。工作传感器感测工作流量的质量流率和/或与工作传感器耦联的工作通路中的压力或用于过量流量和工作流量的管道中的压力差。
US 7，186，336公开了用于监视和控制HPLC系统的工作流路中的流体的纳级流率的方法和装置。第一流量传感器被布置在第一流路中、第一流量分配器和流体三通之间。第二流量传感器被布置在第二流路中、第二流量分配器和流体三通之间。第一循环流量限流器被布置在与第一流量分配器流体连通的第一循环流路中。第二循环流量限流器被布置在第二循环流路中。每一个循环流量限流器的渗透率可以被选择，以利用各个流路产生期望的流率。第一和第二流量传感器的输出信号控制各个流路内的泵的输出。
但是，非常小的流体流量的精确控制可能是困难的，这是因为泵可能不容易升级并适于输送非常小的体积。
实用新型内容
本实用新型的一个目的在于提供能够在小的流率下操作的高效流体装置。通过独立权利要求
的技术方案实现了上述目的。从属权利要求
的技术方案示出了进一步的实施例。
根据本实用新型的示例性实施例，提供了一种用于样品分离系统(诸如液相色谱系统)的流体装置，所述流体装置包括流体入口通路(其可以包括毛细管或其它流体管道)，其用于供应流体(其可以具有多个单独的流体组分)；入口传感器(例如，用于以体积或质量流率的方式定量流体运动)，其适于测量所述流体入口通路中的所述流体(例如，单独地对于所述流体的不同组分)的流率；分流点(诸如流体三通)，其布置在所述流体入口通路的下游并适于将所述流体分流到第一通路中和第二通路(其可以包括毛细管或其它流体管道)中；以及第二通路传感器(例如，用于以体积或质量流率的方式定量流体运动)，其适于测量所述流体(例如，多个流体组分的混合物)的引导到所述第二通路中的部分的流率。
根据另一示例性实施例，提供了一种在样品分离系统中处理流体的方法，所述方法包括将所述流体供应到流体入口通路中；测量所述流体入口通路中的流率；将所述流体入口通路下游的所述流体分流到第一通路和第二通路中；以及测量所述流体的被引导到所述第二通路中的部分的流率。
在实施例中，上游传感器的测量信号可以被用作用于控制泵送流体通过流体系统的泵的基础。下游传感器的测量信号可以被用作控制分流模式(例如调节分流比)的基础，其中，根据所述分流模式，流体的体积被分配到两个通路，例如废弃物通路和柱通路中。根据具体应用的要求，系统的操作可以是基于系统的部件中的仅仅一部分，而其它部件可以被选择性地停止工作(例如，系统可以以分流模式或不分流模式驱动)，由此提高对于操作者的灵活性。上游传感器和下游传感器的操作可以是协同的，并且其测量信号可以被组合考虑，以获得可操作来满足包括非常小的流率在内的宽流率范围的要求的精确流体控制系统。·
可变分流选项的设置允许调节分流比(基于混合点下游的传感器的测量信号)，其中，流体可根据该分流比在流体入口通路的下游被分流。结果，可以在流体入口通路内以适宜大的量来提供流体，这放松了对于流体入口通路中的泵、入口通路传感器等的性能和分辨率的要求。换句话说，在下游位置处的分流时机与其上游的包括传感器的流体入口通路的组合可以允许使用相对简单并因此便宜的部件。此外，在流体入口通路中设置传感器可以同时允许流体入口通路中的泵送性能的精确控制。有利地，泵控制和分流比控制可以被集成在一个控制实体中，并因此如果需要或期望的话，可以被同步。而且，流体装置的动态范围(特别是可以由流体装置服务的流体流量的范围)可以非常大，因为分流功能可以被选择性地打开或关闭。例如，通过禁止分流功能并主动控制仅仅流体入口通路，可以实现大的流率。例如，通过允许分流功能加上对流体入口通路的主动控制，可以实现小的流率。因此，单位时间可由流体装置输送的流体体积的范围可以非常大。
在下文中，将说明流体装置的进一步的示例性实施例。但是，这些实施例也适于所述方法。
示例性实施例涉及用于低流量溶剂产生的构思。在这样的系统中，可以使用若干测量装置(例如流量传感器)。
在一个实施例中，色谱泵可以被用于在两个通道中输送流量。流量传感器可以测量和控制在各个通道中输送的溶剂。溶剂可以随后被混合。在混合点之后，总流率可以由另一流量传感器来确定。此传感器可以测量在用于色谱柱的装置出口所需的混合溶剂的量。此传感器可以被称为“纳流传感器”。
并且在混合点中或之后采用分流点。在分流点中，可以设置将溶剂引导到用于选择流体流动模式的选择器的通道。利用此选择器，可以从多个不同的限流器(restrictor)中选择液压限流器，通道可以被冲洗(purge，其可以被称为冲洗模式)或完全阻断(其可以被称为空螺母模式(blank nut mode))。液压限流器可以是固定限流器或可变限流器。
分流点之间的流率可以被称为初始流率。分流点之后到定向装置出口(到色谱系统)中的流率可以被称为使用流率或柱流率。朝向限流器的流率可以被称为废弃物流率。[0017]这样的系统可以提供以直接模式操作泵的可能性。在这样的直接模式中，选择器可以被布置来插塞废弃物流的出口。从泵输送的所有溶剂可以被混合并输送至到色谱柱上的出口。各个通道中的入口流量传感器确定组成，并且出口通路中的传感器测量柱流率。
这样的系统提供以主动控制分流模式操作装置的可能性到装置中的总输送流量可以被仅仅部分输送至到色谱系统的装置出口。依赖于限流器，液体的一部分可以被输送到废弃物通道中。到出口端口中的溶剂输送量可以由出口流量传感器测量。泵本身可以被调控，以补偿柱流量变化。
根据应用性能需要，可以在两种模式之间进行切换。输送精确流率的泵性能和溶剂组成可能随着流率降低而变差。因此，分流模式对于适当的性能(尤其是在非常小的流率下)可能是有利的。另一方面，直接输送模式可能仍然足以适于例如冲洗系统、将样品输送到富集柱或在应用之前调节柱子等。
可以在低的初始流率下以分流模式操作泵。各个通道的输出可以被测量和调控。因此，可以控制和补偿各个通道中的泄漏。宽的流率范围可成为可能分流流动和直接流动 构思的协同组合可以提供宽的流率范围。
可以将混合器设备集成在混合和分流点之间。来自数个通道的流体的均匀混合可能对于精确和可靠的分离结果是有利的。如果装置以分流模式操作，混合设备的体积可以用通常比装置出口流率更高的初始流率冲洗。因此，总冲洗时间可以保持较短，并且可以提
高生产率。
利用示例性实施例，可以降低对于流量传感器的动态范围(即，传感器可以适当工作的流率操作范围)的要求。在分流模式中(即，当通过在多个通道上分流流量而减小各个通道中的流率时)初始流率可以被减小或最小化。可以进行装置单元中的传感器的校正。各个泵通道中的泄漏的补偿可成为可能的。在数个通道被使用的情况下可以避免通道串流(即，从一个通道到另一通道中的不期望的流体流动)。固定限流器(即，具有固定限流程度的限流器)可以与可变的初始流率组合。恒定初始流率可以与可变限流器(即，具有可变限流程度的限流器)组合。
在实施例中，第一通路可以是适于将流体的一部分朝向废弃物引导的废弃物通路。术语“废弃物”可以具体指来自第一通路的流体可以被收集在其中以进行处置或进一步处理或进一步使用的容器。但是，在实施例中，输送到废弃物通路中的流体不再被用于进行样品分离。通过调节被引导到废弃物通路中的流体的比率，被引导到其它并联第二通路中的流体的间接控制可成为可能。从总输送初始流率引导到废弃通路中的流体的大部分可以对应于极小的流体体积被引导至到色谱柱的第二通路中的操作模式。因此，设置废弃物通路可以允许具有非常小的流体体积的样品操作系统的操作。因此，样品分离系统是例如所谓的“纳流分离系统”。
第二通路可以是使用通路(诸如柱通路)，其适于将流体的一部分(如果装置以分流模式操作)朝向处理单元(诸如分离柱)引导，以将所述流体的所述一部分用于处理应用(诸如色谱样品分离)。这样的处理单元可以是样品分离单元如色谱柱。因此，通过将流体分流到废弃物部分和使用通路中，使用流体的比率可以被调节，允许非常小的流率的处置。因此，术语“使用通路”可以具体指用于样品分离目的的流体被引导到其中的通路。例如，两种或更多种流体组分(诸如水和有机溶剂)可以在流体入口通路中被单独供应，并且可以在混合点处混合。可选地，两种流体组分在混合单元中混合。来自流体入口通路的流体可以被分流或分配到使用通路中，用于将相应流体进一步用作将被引导通过色谱柱的用于分离样品的流动相，并且来自流体入口通路的流体还被分流或分配到废弃物通路中。在替代实施例中，第一通路中的流体也可以被用于任何有用的目的，或被循环。
在实施例中，流体入口通路可以包括用于供应流体的第一流体组分(诸如水)的第一入口管道，可以包括用于供应流体的第二流体组分(诸如有机溶剂如乙腈，ACN)的第二入口管道，并可以包括用于在所述分流点上游混合所述第一流体组分与所述第二流体组分的混合点。因此，两种或更多种不同的流体组分可以根据特定的组成比而被混合，其中，所述组成比可以通过控制相应的泵通道而随时间变化，例如用于在色谱分离应用的情况下提供流体组分的梯度。
通过专用混合单元(例如布置在混合点和分流点之间，并适于主动促进第一流体组分和第二流体组分的混合)可以促进多种不同流体组分的适当混合。例如，通过流体混合物被引导通过其的流体通道的曲率可以高效地促进这样的混合物。
入口传感器可以适于测量流体的第一流体组分的流率。此外或或者，入口传感器也可以适于测量流体的第二流体组分的流率。在实施例中，独立的传感器可以被布置在运送流体的第一流体组分和第二流体的组分的各个流体管道中。
具体在液相色谱实验的情形中，第一流体组分的流率和第二流体组分的流率之间的比率可是可调节的，用于调节流体的组成，特别是用于以时间依赖方式调节流体的组成。当流体样品诸如生物样品的级分已经被截留在色谱柱上时，通过提供具有可变浓度的多种组分的溶剂以产生流体梯度，可以实现此样品的分离。通过采用这种方法，截留在色谱柱上的样品的不同级分可以被从柱子选择性地释放，并且可以例如利用光学检测器作为经分离的级分以逐级分的方式被检测。因此，系统能够随时间改变两种或更多种流体组分的比率。
流体装置可以用于泵送流体通过流体入口通路的泵。这样的泵可以是活塞泵。可以对入口通路的各个流体通道设置单独的泵。当流体入口通路中的分流点上游的传感器测量流体组分的一个或多个流率时，泵的操作可以通过从传感器接收到的反馈信号来控制。泵或多个泵的控制可以根据混合比、流体的总流率等等。
在实施例中，泵可适于以介于约0. 05 u 1/min和约500 ii 1/min之间的范围内的流率，将流体泵送到色谱柱。这样的流率可以有用户调节。分流和直接输送结构的组合可以允许获得这样的高的动态范围。
泵可适于以介于约0. 01 u 1/min和约500 u 1/min之间、特别是介于约0. 05 U I/min和约100 u 1/min之间的范围内的第二流动通路中的流率，将流体通过第二流动通路朝向样品分离单元(诸如色谱柱)泵送。这些流率可以是流动通过分离柱的总流率。在没有分流模式的情况下，这样的流率(具体地在给定范围的下限)可能涉及对于流体入口通路中的一个或多个传感器的性能的高的要求。通过在该实施例中启动分流模式，这样的要求可以被缓和，以有利地允许扩展示例性实施例的流体流量值的工作范围。
泵可例如基于由第二通路传感器测量的第二通路中的流率或基于其它标准来控制，使得第一流体组分和第二流体组分的组成比处于目标值。还可以是，第一入口管道、第二入口管道和/或可选地至少一个附加入口管道中的至少一个中的各个被控制，使得在分离柱的位置处的不同组分的流体组成符合用户定义的要求，例如符合梯度运行。[0033]在流体装置的一个或多个不同实体中，例如在泵和/或可变限流器和/或一个或多个传感器和/或控制单元中，包括用于控制或调控流体流动特性的控制或调控能力。用于该控制的标准可以是所测量的流率、目标流体流量、目标流体组成等。
在实施例中，系统可以选择地以分流模式或不分流模式运行。在分流模式中，流体装置在分流点下游可以以如下方式操作流体中的可限定比率被引导到废弃物通路中，并且其余被引导到使用通路中。例如，当流率小于预定阈值时，流体装置可适于以分流模式操作。例如，当流率低于10 u 1/min,例如介于约0. I u 1/min和约10 u 1/min之间时,分流模式可以被调节。
在不分流模式中，不进行分流(例如，通过关闭始于分流点的一个或多个通道)，从而没有通过将流体引导到废弃物通路导致的流体损失。当期望较高的流率，例如当流率高于预定阈值时，这样的实施例可以是有利的。在实施例中，当流率高于10 U 1/min,例如介于约IOii 1/min和约IOOii 1/min之间时,不分流模式可以被调节。
泵可适于基于由入口传感器测量的流体的流率来控制。因此，基于当前流率的泵通道的调控可以是可能。还可以基于由测量或操作者限定的目标流量设定泵的操作模式。具体地，泵可适于是可控制的，使得第二通路中的流率处于预定目标值。例如，系统或用户可以限定要实现的流率的目标值。然后，可以控制泵，以准确地获得该流率。在实施例中，泵可以接收来自入口传感器和/或第二通路传感器的流率读数，并且将其泵性能(例如泵速)调节到一定的值，该值依赖于所测量的流量。在一个实施例中，泵主动从一个或多个传感器获取一个或多个流率读数。在另一实施例中，控制单元可以从一个或多个传感器获取一个或多个流率读数，可以可选地预处理相应的传感器数据，并且可以根据原始或经预处理的传感器数据主动控制泵。因此，泵可以充当主动自控制实体或充当可由控制单元或甚至可直接由传感器控制的被动实体。
在实施例中，第二通路传感器可以被布置在第二通路中、分流点下游，并且第一通路可以没有传感器。在这样的实施例中，可以从第二通路中的流率的知识结合来自流体入口通路的测量结果，得到关于第一通路中的流率的信息。但是，在替代实施例中，第一通路传感器可以被附加地布置在第一通路中。在替代实施例中，第二通路传感器可以被布置在第二通路中、分流点下游，并且第一通路可以包括可称为第一通路传感器的附加传感器。
在实施例中，可变限流器(例如，可调节阀、可变弹簧加载球阀等等)可以被布置在例如第一通路中，其中，通过所述可变限流器的流体流量可基于流体的被引导到第二通路中的部分的并由第二通路传感器测量的流率来调节(以步进方式或连续方式)。
可变限流器的开度可被调节，使得第二通路传感器中的流率为预定的目标值。因此，第二通路传感器中的流率的目标值可以由系统或操作者来定义，然后可以控制可变限流器的开度，从而可以具体地实现该目标值。
可变限流器可以是可调节的，以在不分流操作模式中被完全关闭，从而使得全部流体流动通过第二通路。因此，不分流操作模式可以与可变限流器的完全关闭相一致，使得没有流体可以通过可变限流器进入第一通路。在这样的情形中，入口流体入口通路中提供的所有流体将被引导到第二通路中，用于进一步使用，具体地用于样品分离过程。
流体装置可以包括流体选择器(诸如多端口阀)，所述流体选择器是可开关的，以选择性地允许或禁止流体到第一通路中的流动。这样的流体选择器可以是简单的开/关型开关，即，要么允许一定量的流体流动通过流体选择器进入第一通路，要么被关闭以禁止任何流体流入第一通路。但是，在更复杂的实施例中，流体选择器的更精细的操作模式可以被调节，允许用户精确地控制流体系统的性能。
流体选择器(例如开关)可以被开到禁止流体流入第一通路中的位置。例如，当流体的流率变得太低时，流体选择器可以防止流体流入废弃物通路，因为在使用通路中需要流体。
流体选择器可适于根据多个不同的第一通路允许模式中的可选的一个，选择性地允许所述流体到废弃物通路中的流动。在可被称为空螺母模式的模式中，通道可以被完全阻断。一种或多种液压限流器模式可以被调节。液压限流器可以被认为是流体阻力，允许一定量的流体流入废弃物通路。冲洗模式可以对应于相应通道的冲洗。流体装置可以包括单个控制单元，其适于控制第二通路传感器和入口传感器两者 的操作。这样的公共处理单元(例如,微处理器或中央处理单元CPU)可以允许相应地控制 分流点下游的第二通路传感器以及分流点上游的入口传感器。这样的控制单元还可以基于传感器的测量结果控制泵/多个泵和/或可变限流器/流体选择器。采取这样的手段可以允许系统的中央控制，因为分流点上游的泵控制以及分流点下游的样品分离操作两者可以被协作和同步。在实施例中，所述单个控制单元可以使用指示流率并且由第二通路传感器和由入口传感器测量的信号作为输入参数，并且可以计算一个或多个控制参数，用于基于这些参数控制流体装置的不同部件。
在实施例中，流体通路可以包括基板，其中，流体入口通路的至少一部分、入口传感器至少一部分、分流点至少一部分、第一通路的至少一部分、第二通路的至少一部分和/或第二通路传感器的至少一部分可以被集成在所述基板上或所述基板中。
其它部件诸如分离柱也可以被集成在基板或芯片上和/或基板或芯片中。这样的基板可以是板，特别是由金属、塑料、陶瓷和/或玻璃材料制成的板。通过采用这样的手段，流体装置可适于作为芯片状设备，其允许非常小规模的样品分离。这样的实施例是有利的，特别是当以lul/min以及更小的非常小的流率操作流体装置时。
流体装置可以还包括第三通路(以及可选地至少一个其它通路)，其构造为适于将流体的一部分朝向处理单元(例如，样品分离单元)引导的附加使用通路(或附加柱通路)，所述流体的所述一部分被用于处理应用、特别是用于样品分离应用。通路选择器可适于选择所述第二通路和所述第三通路中的一个用于将所述流体的所述一部分朝向所述处理单元引导。在实施例中，第二通路具有管道(诸如流体通道)，其中，所述第二通路的管道的横截面(流体可以流动通过其的空腔的横截面)大于第三通路的管道的横截面(流体可以流动通过其的空腔的横截面)。通路选择器可适于当流体流量高于预定阈值时选择第二通路并当流体流量低于预定阈值时选择第三通路。
在实施例中，流体装置可以被构造来覆盖非常宽的装置出口处(例如，在分离柱的位置处)流率范围。因为从分流点到装置出口的内部体积可以用相应的流率冲洗，所以期望使得该体积保持较小。否则，用于冲洗该体积的时间对于低流率，尤其是对于小于I U 1/min的流率来说太长。因此，使得管道的横截面保持足够小可能是有利的。
另一方面，一旦流体被泵送通过管道，分流点和装置出口之间的管道就可以产生压力降。该压力降可能依赖于流体性质、流体的流率和管道几何形状(例如横截面和长度)。如果管道的横截面太小的话，在较大的流率下该压力降可能非常高。
可以作为流体装置的实施例的其它优点的是，根据装置出口处的总流率以不同管道工作。第一管道可以被设计来满足例如小于I Ul/min的低于预定阈值的流率的需要(小横截面)，第二管道可以被设计用于例如高于I U 1/min的大于或等于预定阈值的流率(较大横截面)。
可以作为根据具有可选择的出口管道的示例性实施例的装置的其它优点的是，相应的传感器元件可以是相同的。对于例如流量传感器，可以测量传感器元件内的流体线速度。通过传感器元件内的管道的不同横截面尺寸，传感器的流率范围是可适应性变化的。这提供了如下的可能性将同一传感器设计用于不同的流率范围，例如，0.010 iU/min到I u 1/min 以及 I u 1/min 至Ij 100 u 1/min。
合适的流体选择器可以根据总流率要求连接第一管道或第二管道。
在实施例中，具有非常小的直径或几何尺寸的分离柱可以被实现用于要求微升或纳升数量级的小的流率的液相色谱。这可以对应于约0. 05 V- 1/min到约IOOii 1/min的非常小的流率。在此非常小的流率范围内，可能通常难以按比例匹配泵。示例性实施例以协同方式组合两种特征，即在分流点上游设置用于泵控制目的的传感器与在分流点下游设置用于调节分流比的传感器。分流点下游的可变限流器可以基于所测量的流率来控制，从而朝向分离柱例如HPLC的流量可被保持恒定。流体入口通路中的通道因此可以在较高的流率下工作，这样的较高流率可由泵可靠地泵送。此外，工作流量可以被控制(由此例如间接控制废弃物流量)，从而获得总的期望流率。因此，较之常规的无分流的流体装置或泵，根据示例性实施例的流体装置能够利用多个通道以适宜地高流率操作。有利地，这样的流体装置的泵可以基于分流点上游的传感器的检测信号来控制。泵可以在小流率下操作，并且可以以强力和可靠方式工作，从而可以在流体通路的较早部分中进行控制测量。这样的构思可以允许实现简单的传感器(例如具有小的动态范围的传感器)而不会损失性能。
例如在昂贵的流体(例如，液相色谱中的昂贵溶剂)的情况下，实施例可以进一步允许在无分流模式中节约废弃物流量，并且允许在分流模式中将废弃物流量减少到最小值。此外，传感器可以被实现在供应通道和柱通路中，使得混合点和流量传感器之间的死体积可以被估计，并且下游传感器可以被校正。这样的系统也可强力地抵抗泄露，因为其可以允许检测和补偿泄露。
系统可以包括填充有分离材料的处理元件。这样的也可称为固定相的分离材料可以是允许与样品的可调节程度的相互作用从而能够分离该样品的不同组分的任何材料。分离材料可以是液相色谱柱填充材料或填料，所述填充材料或填料包括如下组成的组中的至少一种聚苯乙烯、沸石、聚乙烯醇、聚四氟乙烯、玻璃、聚合物粉末、二氧化硅以及硅胶，或具有化学改性(涂层、封盖等等)表面的上述的任意一种。但是，可以使用具有如下材料性能的任何填料允许分析物通过该材料，以例如由于填料和分析物级分中间的不同类型的相互作用或亲和性而被分离成不同的组分。
处理元件的至少一部分填充有流体分离材料，其中，所述流体分离材料包括尺寸在基本I ii m至基本50 ii m的范围内的珠。因此，这些珠子可以是可以被填充在流体装置的分离部分内的小颗粒。珠子可以具有尺寸在基本0. Oliim至基本0. 2 iim的范围内的孔。流体样品可以通过所述孔，其中，在流体样品和所述孔之间可以发生相互作用。[0057]流体装置可适于作为流体分离系统，用于分离样品的组分。当包含流体样品的移动相例如利用高压通过流体装置时，柱的填充物和流体样品之间的相互作用可以允许分离样品的不同组分，如在液相色谱设备中所进行的。
但是，流体装置也可适于作为流体纯化系统，用于纯化流体样品。通过在空间上分离流体样品的不同级分，多组分样品，例如蛋白质溶液，可以被纯化。当在生化实验室中制备了蛋白质溶液时，其可能仍然包含了多种组分。如果例如该多组分液体中的仅仅一种蛋白质是被关注的，则样品被强迫通过柱子。由于不同蛋白质级分与柱子的填充物(例如，利用凝胶电泳设备或液相色谱设备)的相互作用，不同的样品可以被区分，并且一种样品或材料带可以被选择地分离作为经纯化的样品。
流体装置可适于分析移动相的至少一种组分的至少一种物理、化学和/或生物参数。术语“物理参数”可以具体地指流体的温度或尺寸。术语“化学参数”可以具体地指分析物的级分浓度，亲合力参数等。术语“生物参数”可以具体地生化溶液中的蛋白质、基因等的浓度，组分的生物活性等。
流体装置可以在不同的技术环境中实现，如传感器设备，测试设备，用于化学、生物和/或药物分析的设备，毛细电泳设备，液相色谱设备，气体色谱设备，电子测量设备或质谱设备。具体地，流体装置可以是高性能液相色谱设备(HPLC)，通过其可以分离、检测和分析分析物的不同级分。
处理元件可以是用于分离液体样品的组分的色谱柱。因此，示例性实施例可以具体在液相色谱装置的情况下被实现。
流体装置可适于引导液体移动相通过处理元件以及可选地附加的处理元件。作为液体移动相的替代，利用流体装置可以处理气体移动相或者包含固体颗粒的移动相。并且，利用示例性实施例可以处理作为不同相(固相、液相、气相)的混合物的材料。
流体装置可适于以高压力，具体是至少5. OOOpsi、更具体是至少10. OOOpsi的压力，引导移动相通过系统。
流体装置可适于作为微流体装置。术语“微流体装置”可具体指本文所述的允许输送流体通过具有小于500 u m,具体小于200 u m,更具体地小于100 u m或小于50 y m或更小的数量级的尺寸的微通道的流体装置。流体装置也可适于作为纳流体装置。术语“纳流体装置”可具体指本文所述的允许输送流体通过具有被微通道甚至更小的尺寸的纳通道的流体装置。
由入口传感器和第二通路传感器组成的组中的至少一个可以包括由流量计和压力传感器组成的组中的至少一个。换句话说，本文提高的任何传感器可以被实现为例如流量传感器或压力传感器，或由任何能够直接或间接估计流率的其它传感器来实现。
结合附图，通过参考以下对实施例的更详细说明，可以更好地领会并理解本实用新型的实施例的其他目的以及相应的优点。由相同的参考标号来表示在实质或功能方面等同或类似的特征。
图I示出了根据示例性实施例的流体装置。
图2示出了根据另一示例性实施例的流体装置。[0069]图3示出了根据示例性实施例的HPLC。
图4-图7分别示出了根据示例性实施例的流体装置的不同构造。
图8示出了根据另一示例性实施例的流体装置。
附图中的图示是示意性的。
具体实施方式
示例性实施例提供了用于为色谱柱准备一定体积流量的液体的装置和方法。这样的实施例涉及为液相色谱法生成稳定和精确的流率，并且可以尤其可用于在数U 1/min或甚至nl/min范围内的流率，这样的流率可能是毛细和纳流色谱领域中的一些应用所需要的。
在下文中，将说明基于其发展了本实用新型的示例性实施例的本实用新型的一些 基本认知。
毛细和纳流色谱领域中，可能期望以在数U 1/min至50nl/min或更小范围内的非常低的流率下输送溶剂。与标准或正常内径色谱相似，可能进一步期望以至少两种溶剂的混合物输送这样的低流率，所述至少两种溶剂将被连续混合并且所得混合流体的组分可能随时间变化。
通常，低流量系统可以基于所谓的被动分流器技术。泵在非常高的流率下运行。通常，这些流率在数100 u 1/min的范围内。在泵出口，被输送的流率通过如下而被分成工作流和废弃流在工作通路和废弃通路中简单地添加限流器，使得限流器的比率决定工作通路中的流率。输出流率不受控制，并且因此可能是不可靠和粗略的。
通常，存在两种不同的解决输送稳定的低流率的问题的技术构思，一种是主动分流系统而一种是溶剂的直接输送。
在主动分流系统中，与被动分流系统类似，泵以比色谱所需的更高的流率输送溶齐IJ。但是，在泵出口，例如通过流量传感器设备测量和监视柱流率。分流比被控制，使得柱流率恒定，而与柱流路中的限流无关。这样的系统在流量可再现性和组成稳定性方面具有非常高的性能，因为泵注射器在适宜的流率下操作并且在各个通道中的任何类型的流量波动对于性能具有较低的影响。在不期望的情况下，溶剂的总输送量可能明显大于色谱目的所需的量，导致非常大的溶剂浪费。进一步的缺点是在更多的流体被输送和混合的情况下流体组分的可靠性。
在另一常规方案，所谓的直接输送模式中，在没有任何分流的情况下输送纳流率。在泵的各个通道中的输送流率由流量传感器来测量并被控制。此方案的挑战在于纳流应用所需的极低的流率。因为由一般两种溶剂构成的组成，所以每个通道必须能够输送最低总流率的1%。另一方面，每一个泵通道应能够输送最高流率的100%。与分流方案相比，传感器元件的动态要求高100倍。
在下文中，参考图1，将说明根据示例性实施例的流体装置100。
图I所示的流体装置100是样品分离系统的一部分，更具体而言是涉及到不同溶剂的混合物及其可能随时间变化的浓度液体的色谱样品分离系统的一部分。这可以利用流体装置100以非常精确和可靠的方式实现。
流体装置100包括用于供应流体的不同的组分的流体入口通路102。第一入口端口 150适于提供来自管瓶或流体容器的通过泵(在图I中没有示出)泵送的第一流体A，诸如水。第二流体入口端口 152可以提供多组分流体的另一组分B，例如有机溶剂诸如乙腈(ACN)。
流体入口通路102包括第一入口传感器104(诸如流量计)，其能够测量经由第一流体入口端口 150泵入到系统100中的水的流率，并且流体入口通路102包括第二入口传感器106 (诸如流量计)，其适于测量将被产生的混合物的第二组分(即有机溶剂乙腈)的流率。第一入口传感器104和第二入口传感器106中的每一个分别适于测量流体入口通路102的相应流体管道116和118中的相应流体的流率。
在混合点120，经由第一流体管道116供应的第一流体和经由第二流体管道118供应的第二流体被混合，以根据两种不同流体的各自流率形成混合物。在所示的实施例中，混合点120与分流点108 —体地形成，所述分流点108布置在流体入口通路102的下游并且适于将流体组合物A+B分流成被导入第一通路110和第二通路112中的子体积。
第二通路传感器114 (诸如流量计)被布置在第二通路112内，并且适于测量从分流点108导入到第二通路112中的流体部分的流率。该流体的另一部分被导入到第一通路·110中。因为通过通路110导入的流体被朝向废弃物引导，所以第一通路110也可以称为废弃物通路。因为通过第二通路112引导的流体部分稍后将被用于样品分离目的，所以第二通路112也可以称为柱通路或使用通路。
如从图I可知，引导通过第二通路112和通过第二通路传感器114的流体然后被进一步朝向用于分离样品的不同组分的色谱柱132引导，样品用标号160表示，并且将与色谱柱132的分离材料和由来自入口端口 150，152的流体A+B形成的移动相相互作用。
第一入口传感器104适于测量在流体管道116内被引导的流体的第一流体组分A的流率。第二入口传感器106适于测量在流体管道118内被引导的流体的第二流体组分B的流率。第二通路传感器114适于测量第二流体通道112中的流体组合物A+B的流率。
第一流体组分A的流率和第二流体组分B的流率之间的比率可以被调节，以调节流体的组成。为了释放截留在液相色谱柱132上的样品160的不同级分，水和有机溶剂的相对浓度将被改变，用于以梯度模式运行。为此，控制传感器104、106和114的操作并接收来自传感器104、106和114的测量信号的公共控制单元134被用于相应地操作分别泵送流体组分A和B通过通道116和118的泵(没有示出)。泵利用其操作功率分别限定了经由入口端口 150和152供应的流体的流量。泵可以由公共控制单元134基于入口传感器104和106测量的流率来控制。泵可以以如下方式被控制第二通路传感器114中的流体总流率处于预定的目标值。
流体装置100进一步包括流体选择器124，该流体选择器124是可开关的(例如在控制单元134的控制下或由用户)，以选择性地允许或禁止流体到第一通路110中的流动。在图I所示的操作模式中，在第一通路110和四个限流器管线128中的一个之间存在流体连通。不同的限流器管线128对应于不同的流体阻力，因此对应于管线110和112之间的不同的流体分流比。可经由流体选择器124设定的其他操作模式是冲洗模式130 (清洗管线110)或空螺母模式126 (阻断管线110)。因此，提供了高灵活性系统，其不仅允许在分流模式和不分流模式之间改变，而且还允许调节数种不同分流模式中的一种。
在图I的实施例中，第二通路传感器114可以是用于例如0.01 iil/min至I iil/min (或例如0. 05 u 1/min到5 u 1/min)的纳流率的流量传感器。与此相反，通道流量传感器104,106可以适于测量更高的范围,例如介于100nl/min到10 u 1/min之间的流率范围。
图2示出了根据另一个示例性实施例的流体装置200。
在该实施例中，与通道A，B和C相关的三种不同的流体可以被泵204朝向混合点120泵送。在到达混合点120之前，流体通道116，118，220中的相应的流体的流量分别由通道流率传感器104，106，222各自地测量。如从图2可知，由通道流率传感器104，106，222测量的测量信号被反馈到泵204，以相应地控制泵204。还可以是由柱通路流率传感器114测量的测量信号被反馈到泵204，以相应地控制泵204。
在图2的实施例中，具有弯曲流体通道的专用混合单元202被设置在初始混合点120和分流点108之间。混合单元202适于选择性地促进流体组分A，B和C的混合。在分流点108分流成两个不同的部分之后，两流体分别流动通过使用通路112和通过废弃物通路110。使用通路中的流率由使用通路传感器114测量。基于所测量的流率，处理单元230可以计算用于控制流体可变限流器206的具体控制信号。根据该控制信号并且由此根据由 传感器114测量的流率，可以调节对于可变限流器206的液压限制。因此，可以调节管道110和112之间在分流点108处的流体分流的部分。没有被通过通道110供应的流体的剩余部分流动通过通道112。这允许间接地调节使用通路112中的流体的流率，该流体随后可以与将在液相色谱柱132中分离的样品160相互作用。
图3描绘了根据示例性实施例的液体分离系统300的一般性示意图。
泵204 (作为移动相驱动)驱动移动相通过包括固定相的分离设备132 (诸如色谱柱)。取样单元310可被设置在泵204和分离设备132之间，以将样品流体160引入到移动相。分离设备132的固定相适于分离样品液体160的组分。流体混合和分流通路250 (作为图2中所示的一个实施例)被设置用于控制引入到液体分离系统300中的流体的量。分级单元360可被设置用于输出样品流体的经分离的化合物。控制单元134集中控制液体分离系统300的操作。可以在例如荧光检测器350中检测经分离的样品。
图4示出了根据示例性实施例的流体装置400。
流体装置400具有可变限流器206。流量传感器104具有指定的传感器电子单元402，流量传感器106具有指定的传感器电子单元406，并且流量传感器114有指定的传感器电子单元404。流体出口用标号408表示。
图5示出了根据示例性实施例的流体装置500。
流体装置500具有可选择流量阻挡器124
图6示出了根据示例性实施例的流体装置600。流体装置600具有两个不同的出口管道112和602。
具体地，附加第三通路602被设置并构造为适于将流体朝向流体出口 408引导的附加使用通路。通路选择器604被设置并适于每次选择第二通路112和第三通路602中的仅仅一个，来将流体的所述部分朝向流体出口 408引导。第二通路112的管道的横截面大于第三通路602的管道的横截面。通路选择器604适于当流体流量高于预定阈值时选择第二通路112并当流体流量低于预定阈值时选择第三通路602。第三通路传感器610 (诸如流量计)被布置在第三通路602中，以测量其中的流量。第三通路传感器610可以由单独的传感器电子模块612来控制和/或读数。[0102]图7示出了根据示例性实施例的流体装置700。
流体装置700具有用于控制流体装置700的组合电子和控制器134
在下文中，将参考图8说明根据示例性实施例的流体装置800。
如从图8可知的，流体装置800与流体装置100的不同之处在于如下几点所描述的部件可以与用作容纳这些部件的基板的金属板136集成。因此，可以提供芯片状构造，其可以以非常小的尺寸和压力稳定的方式安装。但是，金属板136是任选的并且在其他实施例中可以被省略。应该注意的是，术语“包括”不排除其它的要素或特征，并且冠词“一”不排除复数。并且，结合不同实施例描述的要素可以被组合。还应该注意的是，权利要求
书中的标号不应该被解释为对权利要求
的范围的限制。
权利要求
1.一种用于样品分离系统的流体装置(100)，其特征在于，所述流体装置(100)包括 流体入口通路(102)，其用于供应流体； 入口传感器(104，106)，其适于测量所述流体入口通路(102)中的所述流体的流率；分流点(108)，其布置在所述流体入口通路(102)的下游，并适于将所述流体分流到第一通路(110)中和第二通路(112)中；以及 第二通路传感器(114)，其适于对被引导到所述第二通路(112)中的那部分流体的流率进行测量， 其中，所述流体入口通路(102)包括用于供应所述流体的第一流体组分的第一入口管道(116)、用于供应所述流体的第二流体组分的第二入口管道(118)、用于在所述分流点的上游将所述第一流体组分与所述第二流体组分混合的混合点(120)。
2.根据权利要求
I所述的流体装置(100)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 所述第一通路(110)是废弃物通路，其适于将所述流体的一部分朝向废弃物引导；所述第二通路(112)是使用通路，其适于将所述流体的一部分朝向处理单元(132)引导，特别是朝向样品分离单元(132)引导，以将所述流体的所述一部分用于处理应用，特别是用于样品分离应用； 所述第二通路传感器(114)布置在所述第二通路(112)中。
3.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(100)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 所述入口传感器(104)适于测量所述第一入口管道(116)和所述第二入口管道(118)中至少一者中的所述流体的所述第一流体组分的流率； 所述第一入口管道(116)中的所述第一流体组分的所述流率与所述第二入口管道(118)中的所述第二流体组分的所述流率之间的比率是可调的，以调节所述流体的组成，特别是调节所述流体的时间依赖性组成； 混合单元(202)，所述混合单元(202)布置在所述分流点(108)的上游，并适于促进所述第一流体组分与所述第二流体组分的混合。
4.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(200)，其特征在于包括处于所述流体入口通路(102)中的泵(204)， 所述泵用于泵送所述流体通过所述流体装置(200)。
5.根据权利要求
4所述的流体装置(200)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 所述泵(204)适于以在所述第二流动通路(112)中介于0. 01 ii 1/min和500 ii 1/min之间、特别是介于0. 05 V- 1/min和IOOii 1/min之间的范围内的流率,将所述流体通过所述第二流动通路(112)朝向样品分离单元(132)泵送； 所述泵(204)能够被基于由所述入口传感器(104，106)测量的流率而控制； 所述泵(204)能被控制使得所述第二通路传感器(114)中的流率处于预定的目标值；所述泵(204)是可控的，特别是可基于由所述第二通路传感器(114)测量的所述第二通路(112)中的流率来控制，使得所述第一流体组分和所述第二流体组分的组成处于目标比率。
6.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(200)，其特征在于包括布置在所述第一通路(110)中的可变限流器(206)， 其中，通过所述可变限流器(206)的流体流量可基于由所述第二通路传感器(114)测量的、被引导到所述第二通路(112)中的那部分流体的流率来调节。
7.根据权利要求
6所述的流体装置(200)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 所述可变限流器(206)是可调的，使得所述第二通路传感器(114)中的流率为预定的目标值； 所述可变限流器(206)是可调节的，从而在所述流体完全通过所述第二通路(112)流动的不分流操作模式中被完全关闭。
8.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(100)，其特征在于包括流体选择器(124)， 所述流体选择器是可开关的，以选择性地允许或禁止所述流体向所述第一通路(110)中的流动。
9.根据权利要求
8所述的流体装置(100)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 所述流体选择器(124)是可开关的，以在所述流体的流率低于阈值流量值时禁止所述流体向所述第一通路(110)中的流动； 所述流体选择器(124)适于根据多个不同的第一通路允许模式中的可选的一个而选择性地允许所述流体向所述第一通路(110)中的流动，其中， 所述第一通路允许模式优选地包括由空螺母模式(126)、一种或多种液压限流器模式(128)、冲洗模式(13)组成的组中的至少一种。
10.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(100)，其特征在于包括控制单元(134)， 所述控制单元适于基于由所述第二通路传感器(114)和所述入口传感器(104，106)测量的流率来控制所述流体装置(100)的操作。
11.根据权利要求
10所述的流体装置(100)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 所述控制单元适于控制所述第二通路传感器(114)和所述入口传感器(104，106) 二者的操作； 所述控制单元(134)适于控制由所述泵(204)、所述可变限流器(206)以及所述流体选择器(124)组成的组中的至少一者的操作。
12.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(800)，其特征在于包括基板(136)， 其中，所述流体入口通路(102)的至少一部分、所述入口传感器(104，106)、所述分流点(108)、所述第一通路(110)的至少一部分、所述第二通路(112)的至少一部分以及所述第二通路传感器(114)被集成在所述基板上或所述基板中， 其中，优选地，所述基板(136)包括板，特别是由金属、塑料、陶瓷和玻璃组成的组中的一者制成的板。
13.根据权利要求
2或上述任一权利要求
所述的流体装置(600)，其特征在于还包括 第三通路(602)，所述第三通路被构造成附加使用通路，并适于将所述流体的一部分朝向所述处理单元(132)、特别是朝向所述样品分离单元(132)引导，所述流体的所述一部分被用于处理应用、特别是用于样品分离应用； 通路选择器￠04)，其适于选择所述第二通路(112)和所述第三通路(602)中的一者以将所述流体的所述一部分朝向所述处理单元(132)引导。
14.根据权利要求
I或上述任一权利要求
所述的流体装置(100)，其特征在于包括下列技术特征中的至少一项 由所述入口传感器(104，106)和第二通路传感器(114)组成的组中的至少一者包括由流量计和压力传感器组成的组中的至少一者； 所述流体装置(100)适于使得被引导到所述第二通路(112)中的那部分流体被用于样品的分离，特别是被朝向利用所述流体进行样品分离的样品分离单元(132)引导； 所述流体装置(100)适于作为流体芯片装置； 所述流体装置(100)适于分离样品的化合物； 所述流体装置(100)适于使样品纯化； 所述流体装置(100)适于分析样品的至少一种化合物的至少一种物理、化学和/或生物参数； 所述流体装置(100)包括由下列项组成的组中的至少一者传感器设备，用于测试待测试设备或物质的测试设备，用于化学、生物和/或药物分析的设备，毛细电泳设备，液相色谱设备，HPLC设备，气体色谱设备，凝胶电泳设备，电子测量设备和质谱设备； 所述流体装置(100)适于以高压力引导所述流体； 所述流体装置(100)适于以至少100巴，特别是至少500巴，尤其是至少1000巴的压力引导所述流体； 所述流体装置(100)适于引导液体流体； 所述流体装置(100)适于作为微流体装置(100)； 所述流体装置(100)适于作为纳流体装置(100)； 处理元件(132)，所述处理元件(132)布置在所述第二通路(112)的下游并适于与所述流体相互作用，其中，所述处理元件(132)优选地包括用于分离样品各组分的色谱柱。
15.—种在样品分离系统中处理流体的方法，所述方法包括 将所述流体供应到流体入口通路(102)中，所述流体入口通路由用于供应所述流体的第一流体组分的第一入口管道(116)和用于供应所述流体的第二流体组分的第二入口管道(118)组成； 将所述第一流体组分与所述第二流体组分混合； 测量所述流体入口通路(102)中的流体的流率； 将所述流体入口通路(102)下游的所述流体分流到第一通路(110)和第二通路(112)中； 对被引导到所述第二通路(112)中的那部分流体的流率进行测量。
专利摘要
本实用新型涉及用于在通道中产生小流率的装置，尤其涉及一种用于样品分离系统的流体装置(100)，所述流体装置(100)包括流体入口通路(102)，其用于供应流体；入口传感器(104，106)，其适于测量所述流体入口通路(102)中的所述流体的流率；分流点(108)，其布置在所述流体入口通路(102)的下游并适于将所述流体分流到第一通路(110)中和第二通路(112)中；第二通路传感器(114)，其适于对被引导到所述第二通路(112)中的那部分流体的流率进行测量。
文档编号G01F1/36GKCN202582614 U发布类型授权 专利申请号CN 200990100671
公开日2012年12月5日 申请日期2009年1月22日
发明者汉斯-乔治·威瑟格博 申请人:安捷伦科技有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan