本发明涉及精神病学领域。具体地，本发明涉及，基于与人类对象中抗精神病药物诱导的增重相关联的一种或多种遗传多态性的，用于治疗和预防抗精神病药物诱导的增重的方法和组合物。
发明背景
抗精神病药物广泛用于治疗精神疾病，包括精神分裂症、情绪、双向情感障碍和自闭症。大多数第二代抗精神病药物已与大量增重和代谢紊乱相关联，这增加了早逝风险(Lencz和Malhotra，2009；Muller和Kennedy，2006)。超过30％的受治疗个体显示显著增重的高普遍率使得这些副作用成为患者非依顺性的诱因之一，这增加了治疗成本。目前没有能够用于抗精神病药物诱导的增重(AIWG)的生物标志物，而最强预测物仍是最轻度相关AIWG的阳性家族史。双胞胎和家族研究已一致地指向高遗传可能性，这表明AIWG中遗传因子的可能作用(Gebhardt等，2010)。
GLP-1
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是涉及食物摄取的中枢性调节以及外围葡萄糖调节的重要的肽。GLP-1是肠促胰岛素激素，其在食物摄取之后从小肠L细胞与葡萄糖依赖性促胰岛素的多肽(GIP)一起释放。其作用于与与G-蛋白质偶联的GLP-1受体(GLP-1R)，其在中枢神经系统(CNS)、胰腺、心、胃肠道、肾和其它组织中广泛表达(Phillips和Prins 2011)。GLP-1减少食物摄取，这可能通过在后脑中GLP-1R活化之后抑制中枢性AMP活化的激酶来介导(Burmeister等，2013)。
除了增加胰岛素分泌以外，GLP-1还抑制胰高血糖素分泌并延迟胃排空(Phillips和Prins 2011)。该促胰岛素作用取决于血液葡萄糖水平(Fu等.2013)，并且已在2型糖尿病患者中发现受影响的GLP-1诱导的胰岛素分泌(Herzberg-Schafer等.2012)。有趣的是，最近已在小鼠模型中描述了GLP-1受体激动剂的抗精神病样作用(Dixit等.2013)。
若干先前研究已经研究了抗精神病药物对于GLP-1的作用。对于抗精神病药物诱导的增重(AIWG)具有高或中-高风险的抗精神病药物，例如奥氮平(Smith等.2011)、氯氮平或奎硫平(Smith等.2009)，已显示在大鼠模型中降低GLP-1水平。这些作用似乎在较长的治疗阶段之后出现，因为采用短期治疗的研究未显示奥氮平对GLP-1水平的影响(Vidarsdottir等.2010；van der Zwaal等.2012)。近期研究已指示，GLP-1类似物对于动物模型中AIWG的治疗的有益作用(Lykkegaard等.2008)。临床研究显示GLP-1类似物不仅在具有2型糖尿病的对象中(Flint等.2013)，也在非糖尿病患者中(Astrup等.2012；Vilsboll等.2012)有效于诱导减重。编码GLP-1的基因，GCG，位于染色体2q36-37上。GCG编码前原蛋白，其被切割成葡萄糖内稳态中涉及的四种不同的蛋白质(胰高血糖素、GLP-1、GLP-2、胃泌酸调节素)。先前已将GCG中的遗传变异与重量、胰岛素、GLP-1和胰高血糖素水平相关联(Torekov等.2011)。人类GLP-1受体基因GLP1R位于染色体6p21上。已将该基因中的变异与初期皮质醇水平(Sheikh等.2010)和GLP-1输注后变化的胰岛素分泌(Sathananthan等.2010)相关联。在动物模型中，GLP1R中的遗传变异影响食物摄取(Kumar等.2007)和胃排空(Kumar等.2008)。另一方面，在较早期的研究中，glp1r缺陷型小鼠显示正常的摄食行为(Scrocchi等.1996)。不论这些初步研究结果，GCG和GLP1R是关于AIWG的感兴趣的候选基因，因为其涉及食物摄取和葡萄糖代谢。
食欲素/下视丘分泌素
食欲素系统包括编码前食欲素原(pre-pro-orexin)的食欲素基因，所述前食欲素原被切割成两种多肽，食欲素A(OXA，下视丘分泌素1，33个氨基酸)和食欲素B(OXB，下视丘分泌素2，28个氨基酸)。食欲素肽的的生物作用通过两种G-蛋白偶联的受体，食欲素受体1(OX1R或HCRTR1)和食欲素受体2(OX2R或HCRTR2；(Sakurai和Mieda 2011；Kukkonen 2013；Perez-Leighton等.2013))来介导。OXA对于OX1R具有较高的亲和性，而OXA和OXB对于OX2R具有等同的亲和性。食欲素主要在下丘脑外侧区中表达，下丘脑外侧区是与摄食行为和唤醒(兴奋)相关联的区域。降低的胞外葡萄糖水平会活化食欲素神经元，而增加的葡萄糖浓度具有反作用(Yamanaka等.2003；Burdakov等.2005)。类似地，食欲促进性肽胃饥饿素会活化60％的食欲素神经元，而厌食肽瘦素抑制大多数食欲素神经元(Yamanaka等.2003)。在禁食条件下观察到增加水平的食欲素mRNA，并且，在光周期期间，脑血管内(ICV)注射食欲素会诱导大鼠和小鼠的摄食行为。此外，ICV注射抗-食欲素抗体会减少食物摄取(Yamada等.2000)。根据该观察结果，缺乏食欲素神经元的小鼠显示食欲过盛，较低水平的自发性身体活动(SPA)，并且会在常规饮食中发展迟发性肥胖(Hara等.2001；Akiyama等.2004)。此外，前食欲素原基因的过表达会导致对于高脂饮食消耗诱导的肥胖的抵抗。该保护作用已被主要归因于增加的能量消耗(Funato等.2009；Perez-Leighton等.2013)。
食欲素受体在脑中的若干区域表达。OX1R，相比OX2R，主要分布于蓝斑、旁室核和终纹床核。OX2R主要表达于弓状核(ARC)、室旁核和下丘脑外侧区(Marcus等.2001；Funato等.2009)。已显示OX2R在防止小鼠中高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗(insulin insensitivity)方面起主要作用(Funato等.2009)。类似地，向高脂饮食的野生型小鼠给予OX2R激动剂会遏制食物摄取并导致显著较少的脂肪质量。在相同研究中，具有OX1R缺失的小鼠对于高脂饮食显示增加的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，表明OX1R在介导高脂饮食对于葡萄糖代谢的作用方面也可能具有作用(Funato等.2009)。总体OX2R似乎在不良饮食条件中具有主要作用，而OX1R所做的贡献较小。也已经将食欲素基因及其受体与小鼠、狗和人类中的嗜眠发作相关联(Kukkonen 2013)。有趣的是，具有嗜眠发作的个体具有减少的热量摄取但具有较高的体质指数和提高的代谢综合征发病率(Schuld等.2000；Nishino 2007)。
食欲素系统由瘦素通过其受体，尤其是OX2R来调节(Funato等.2009)，并且向ARC中表达神经肽Y(NPY)的神经元发送兴奋性信号(Muroya等.2004)。并且，已显示食欲素系统还与内源性大麻素相互作用，由于大麻的化学成分受体1型(CB1)拮抗剂，利莫那班的注射废止了脑室内食欲素-A注射诱导的感觉(Crespo等.2008)。最近，Cristino等(2013)报道了，在肥胖鼠模型中(瘦素缺陷)，增加的内源性大麻素合成会造成CB1受体的活化(Cristino等.2013)。这减少了对于促食欲素能神经元的抑制，并增强了食欲素-A释放，导致食欲过盛和增加的体重增重。因此，食欲素系统与NPY和CB1表达型神经元均相互作用。
相比不具增重倾向的抗精神病药物，与增重相关的抗精神病药物增加了食欲素神经元的活性(Fadel等.2002)。并且，与较高增重风险相关的抗精神病药物(例如，氯氮平和奥氮平)活化的食欲素神经元显著多于具有相对较低的AIWG风险的抗精神病药物(例如，利培酮)。类似地，在用奥氮平注射的雌性SD大鼠中，外侧下丘脑的穹窿周围区中活化的50％的神经元是食欲素A阳性的(Stefanidis等.2009)。这表明具有增重倾向的抗精神病药物能调节食欲素神经元。然而，食欲素系统中的遗传变异对于AIWG的影响迄今尚未被研究。
NDUFS1
NDUFS1基因(NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白1，75KDa)是OXPHOS的复合物I的部分。该基因编码该复合物的“核心亚基”的最大的一种，并且该蛋白质位于该酶复合物的铁-硫片段中(Smeitink等，1998)。NDUFS1是该复合物的亲水臂的部分，其负责电子转移(Finel，1998，Scola等，2013)。已经报道在来自精神分裂症患者的尸检脑部中NDUFS1 mRNA的水平降低和该蛋白质的下调(Maurer等，2001；Prabakaran等，2004)。
已将NDUFS1中的突变与分离的复合物I缺陷(Hoefs等，2010)，和伴随增加的线粒体活性氧(mROS)生成的细胞氧化代谢中的功能失调(Iuso等，2006)相关联。变体对于mROS生成的作用可能具有特殊的重要性，因为其可能会影响下丘脑中的能量内稳态。例如，mROS涉及POMC神经元中ATP依赖性钾通道的调节，其对于神经元去极化和将会导致食物摄取减少的下游事件而言是重要步骤。除此以外，在NPY神经元中，mROS的缓冲作用似乎对于保持活性胃饥饿素依赖性基因表达和刺激食物摄取的下游事件而言是至关重要的。
TSPO
该移位蛋白-18kDa(TSPO，chr22:43547520-43559248基因组参考协会37)是管家基因。尽管TSPO的确切功能是研究的活跃领域，已知其在类固醇生物合成中起关键作用。TSPO由全身多种组织表达，并且在生成类固醇的组织(例如肾上腺和生殖腺)中处于特别高的水平。在脑中，TSPO通过活化的小神经胶质细胞和反应性星形胶质细胞选择性地表达，其为脑炎性反应的介导物，这已导致TSPO作为PET成像研究中的神经炎症的体内标志物的应用(Venneti等，2013综述)。在亚细胞水平，TSPO主要位于线粒体外膜，它在那里与电压依赖性阴离子通道(VDAC)和腺嘌呤核苷酸运输物(ANT)形成多聚复合物(McEnery等，1992)。
有证据表明，TSPO在体重调节中起作用，可能通过其对线粒体代谢的作用。在瘦素缺陷型ob/ob小鼠(建立的肥胖动物模型)中，在海马体和下丘脑中观察到增加的TSPO结合能力(Giannaccini等，2011)。此外，最近，将TSPO配体PK1195和Ro5-4864鉴定为斑马鱼和小鼠中全身能量控制的关键调节物(Gut等，2013)。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，PK1195治疗显著地降低了肝脏中的脂质累积，游离和LDL胆固醇，以及血液葡萄糖水平(Gut等，2013)。总而言之，这些数据表明TSPO在调节能量内稳态和体重方面可能是关键因素。
已显示非典型的抗精神病药物氯氮平会增加大鼠的海马体和下丘脑中，以及生成类固醇的组织中的TSPO结合能力，并且该增加的结合能力与增加的体外类固醇合成相对应(Danovich等，2008)。有趣的是，动物研究中，神经类固醇介导对于氯氮平和奥氮平的响应(Marx等，2000，Ugale等，2004，Marx等，2003，Marx等，2006)，并且，人类研究表明，采用神经类固醇孕烯醇酮的附加治疗会改善精神分裂症症状(Marx等，2009，Marx等，2011)。
本领域中需要鉴定与增重相关的遗传标志物。此外，本领域需要与抗精神病药诱导的增重相关联的遗传标志物。此外，本领域需要用于抗精神病药诱导的增重的遗传诊断标志物，其为医师和其他医护专业人员提供做出据理决定的机会，用于确定治疗方案中的药物。此外，本领域需要个性化的医疗方案，其降低发展抗精神病药诱导的增重以及相关疾病例如糖尿病和心血管疾病的风险。
技术实现要素：
本发明提供方法，包括计算机执行的方法，和组合物，包括计算机程序产品和计算机系统，其用于改善对于患者的治疗结果，所述患者正采用一种或多种药物治疗或有采用一种或多种药物治疗的需求以减轻精神疾病或紊乱的一种或多种症状，本文中也称为“精神病患者”。在一个实施方式中，本发明通过防止或减少正用一种或多种抗精神病药物治疗的精神病患者的增重来提供治疗结果的改善。在一个实施方式中，本发明提供选择用于精神病患者的抗精神病药物的方法，其使所述精神病患者的由所述药物诱导的临床上显著增重的风险最小化。在该内容中，如果所述患者可能经历与其基线重量(在摄取药物之前)相差7％或更多的增重，则该患者处于临床上显著增重的高风险。如果所述患者可能经历2％～7％的增重，则该患者处于中等风险，而如果所述患者可能经历小于2％的增重或甚至减重，则该患者处于低风险。根据本文所述的方法，以处于高风险组为特征的患者应非常谨慎地采用药物例如奥氮平和氯氮平，或避免其应用，而倾向于，例如，不与增重相关的其它药物。在该内容中，非常谨慎地采用表示，如果只采用该药物，所述药物在初始时应以低于推荐剂量的剂量给予，并且应当严密监控所述患者的增重情况。理想上，应在以具有高增重风险为特征的患者中避免采用诸如奥氮平和氯氮平的药物。并且，所述患者应当小心采用诸如奎硫平、利培酮和帕利哌酮的药物。在该内容中，小心采用指的是，初始时，药物可按推荐剂量给予，并且应监控患者的增重情况。根据这些方法，首先应采用算法将患者归类为具有或不具有增重风险，所述算法纳入了表征所述患者的SNP的组的基因型的数据属性(data attribute)，如本文所述。因此，本发明还提供降低精神病患者的由抗精神病药物诱导的临床上显著增重的风险的方法，以及，通过鉴定具有风险的患者并提供关于该风险的评估来用于确定精神病患者对于所述增重的易感性的方法，如本文所述。还提供用于设计用于患者的治疗方案的方法，所述治疗方案使增重风险最小化，所述方法通过鉴定具有风险的患者、提供关于该风险的评估，并进一步分类一组药物来进行，所述药物的分类根据其各自对于该患者所具有的相关增重风险来分类。所述方法还可包括产生和输出报告，所述报告根据由抗精神病药物诱导的临床上显著增重的风险来鉴定患者，评估该风险，并根据各药物对于所述患者所具有的相关增重风险来对药物分类。
在一个实施方式中，本发明提供选择抗精神病药物或给予有此需要的对象抗精神病药物的方法，所述方法包括：(1)确定或接收所述对象的选自下组的至少一种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)；(2)为所述对象确定AIWG风险评估，和(3)基于所述对象的AIWG风险评估来向所述对象选择或给予抗精神病药物，从而当所述AIWG风险评估指示所述对象具有AIWG风险时，避免趋于诱导增重的抗精神病药物，而倾向于几乎不趋于诱导增重的那些。
在一个实施方式中，在步骤(2)中，基于所述对象的遗传风险总分数，将所述对象定为“高”、“中等”或“低”的AIWG风险评估，所述对象的遗传风险总分数定义为步骤(1)中确定或接收的各基因型的单项(individual)风险分数之和。
在一个实施方式中，在步骤(3)，基于所述对象的AIWG风险评估向所述对象给予如下抗精神病药物：(i)如果所述风险评估为高，则给予选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或给予利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，且避免给予氯氮平和奥氮平；(ii)如果所述风险评估为中等，则给予选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或给予氯氮平或奥氮平联合重量监测；和(iii)如果所述风险评估为低，则给予选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的(weight neutral)抗精神病药物。
在一个实施方式中，步骤(1)包括：确定或接收所述对象的rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，或两者的基因型。在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的选自下组的至少两种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的至少两种SNP的基因型，其中一种或两种选自：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，且剩余的SNP选自下组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的两种SNP的组的基因型，其中一种或两种选自：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，且剩余的SNP选自下组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，所述一组两种SNP选自下组：
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)；
rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)；和
rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)和rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)。
根据其中步骤(1)包括确定或接收所述对象的两种SNP的组的基因型或由其组成的实施方式，如果所述对象的遗传风险总分数至少是2，则将所述对象的AIWG风险评估定为“高”，如果所述对象的遗传风险总分数为1，则将所述对象的AIWG风险评估定为“中等”，并且，如果所述对象的遗传风险总分数为0，则将所述对象的AIWG风险评估定为“低”。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的选自下组的至少三种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的至少三种SNP的基因型，其中一种或两种选自：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，且剩余的SNP选自下组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的三种SNP的组的基因型，其中一种或两种选自：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，且剩余的选自下组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。在一个实施方式中，所述三种SNP的组选自下组：
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)，和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)；
rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)，和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)；和
rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
根据其中步骤(1)包括确定或接收所述对象的三种SNP的组的基因型或由其组成的实施方式，如果所述对象的遗传风险总分数至少是3，则将所述对象的AIWG风险评估定为“高”，如果所述对象的遗传风险总分数至少是2但小于3，则AIWG风险评估为“中等”，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于2，则AIWG风险评估为“低”。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的选自下组的至少四种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的至少四种SNP的基因型，其中一种或两种选自：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，且剩余的SNP选自下组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的四种或五种SNP的组的基因型，其中一种或两种选自：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，且剩余的SNP选自下组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。在一个实施方式中，所述SNP的组选自以下之一：
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)，和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)；
rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)；和
rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
根据其中步骤(1)包括确定或接收所述对象的四种或五种SNP的组的基因型或由其组成的实施方式，如果所述对象的遗传风险总分数至少是4，则将所述对象的AIWG风险评估定为“高”，如果所述对象的遗传风险总分数至少是2但小于4，则AIWG风险评估为“中等”，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于2，则AIWG风险评估为“低”。在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的选自下组的至少五种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的选自下组的至少六种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，步骤(1)还包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的选自rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)，和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)的一种或多种其它SNP的基因型。根据这些实施方式，如果所述对象的遗传风险总分数是至少6，则将所述对象的AIWG风险评估定为“高”，如果所述对象的遗传风险总分数小于6但大于3，则AIWG风险评估为“中等”，并且，如果所述对象的遗传风险总分数是3或更小，则AIWG风险评估为“低”。
在一个实施方式中，步骤(1)包括或由如下内容组成：确定或接收所述对象的至少其中SNP的基因型，所述至少七种SNP包括选自下组的至少四种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)，和选自rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)的三种SNP。在一个实施方式中，所述七种SNP选自rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)、rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)，和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)。根据这些实施方式，如果所述对象的遗传风险总分数为至少5，则将所述对象的AIWG风险评估定为“高”，如果所述对象的遗传风险总分数小于5但至少2，则AIWG风险评估为“中等”，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于2，则AIWG风险评估为“低”。
根据包含AIWG风险评估为“中等”的任何实施方式，所述方法还可包括：重量监测，联合如下一种或多种(i)给予选自下组的食欲抑制性或降血糖药物：磺酰脲、噻唑烷二酮、α葡糖苷酶抑制剂，和二甲双胍；(ii)节食计划；和(iii)锻炼方案。
在任何前述方法的实施方式中，确定所述对象的至少一种SNP的基因型的步骤包括：使SNP特异性引物的组与从来自所述对象的样品提取的DNA接触，允许所述引物结合至所述DNA，并采用聚合酶链式反应扩增所述DNA的包含所述SNP的区域的步骤。在一个实施方式中，所述SNP特异性引物的组包含用于扩增选自下组的两种或更多种SNP的引物：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，SNP特异性引物的组的至少一种包含用于扩增rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)或rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)的引物。在一个实施方式中，SNP特异性引物的组包含用于扩增至少由rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)确定的SNP的引物。在另一个实施方式中，SNP特异性引物的组包含用于扩增由rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，和rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)确定的SNP的组和由rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)，和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)确定的一种或多种其它SNP的引物。
在任何前述方法的实施方式中，接收所述对象的至少一种SNP的基因型的步骤包括在计算机系统中接收所述患者的至少一种SNP的基因型，所述计算机系统包含数据库，所述数据库包含多种抗精神病药物概况，各药物概况包含关于所述药物的副作用的信息，包括其诱导增重的趋势，且任选地包含关于所述药物的其它信息，例如相互作用和不良事件。在一个实施方式中，步骤2也采用所述计算机系统进行，并且所述方法还包括输出用于给予所述患者的抗精神病药物的特性(identity)。在一个实施方式中，用户输入所述计算机系统中的患者基因型。在一个实施方式中，所述患者的基因型从用于确定所述患者的基因型的设备直接接收。
本发明还提供非瞬时计算机可读介质，其包含可执行指令，该指令在执行时使处理器进行操作，所述操作包括：基于对象的选自下组的一种或多种SNP的基因型，为对象确定AIWG风险评估：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，所述一种或多种SNP包括rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和/或rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)。在一个实施方式中，所述一种或多种SNP是至少七种SNP，所述至少七种SNP包括选自下组的至少四种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)，和由rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)确定的三种SNP。在一个实施方式中，所述七种SNP由rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)、rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)，和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)确定。
本发明还提供具有多个部分的试剂盒，其包含：适用于扩增选自下组的至少两种SNP的核苷酸的组：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，所述核苷酸的组包括适用于扩增rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)的至少一种的核苷酸。在一个实施方式中，所述核苷酸的组包括适用于扩增至少七种SNP的核苷酸，所述至少七种SNP包括选自下组的至少四种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)，和由rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)确定的三种SNP。在一个实施方式中，所述七种SNP由rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)、rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)，和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)确定。
在一个实施方式中，本发明提供选择用于有治疗精神疾病或紊乱的需要的对象的抗精神病药物的方法，所述方法包括：基于所述对象的AIWG风险评估选择抗精神病药物，从而避免具有高诱导增重趋向的抗精神病药物，而倾向于具有低或中等诱导增重趋向的那些。在其中所述对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，且避免氯氮平和奥氮平。在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择氯氮平或奥氮平联合重量监测。在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。
在一个实施方式中，本发明提供基于所述对象的AIWG风险评估来确定对象对抗精神病药物诱导的增重的易感性的方法。在其中对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述对象的易感性确定为高，并且所述方法包括：向所述对象推荐选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或推荐利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，和推荐所述对象避免氯氮平和奥氮平。在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述对象的易感性确定为中等，并且所述方法包括向所述对象推荐选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或推荐氯氮平或奥氮平联合重量监测。在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述对象的易感性确定为低，并且所述方法包括向所述对象推荐选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。
在一个实施方式中，本发明提供对有采用抗精神病药物治疗的需要的对象设计治疗方案的方法，所述方法包括：基于所述对象的AIWG风险评估选择抗精神病药物，从而避免具有高诱导增重趋向的抗精神病药物，而倾向于具有低或中等诱导增重趋向的那些。在其中所述对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，且避免氯氮平和奥氮平。在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择氯氮平或奥氮平联合重量监测。在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。在其中重量监测形成所述治疗方案的部分的实施方式中，可向该方案添加其它要素例如节食和锻炼，以减轻增重。
附图说明
图图1是根据本发明主题的一些实施方式的系统框图。
发明详述
本发明的主题部分涉及对于某些遗传标志物的发现，所述遗传标志物具有与对象在采用抗精神病药物的治疗期间经历临床上显著增重的风险相关的信息。所述遗传标志物的形式为单核苷酸多态性(SNP)，其经发明人确定与采用抗精神病药物治疗的人类对象(本文中也称为“精神病患者”)中的临床上显著的增重相关联。与抗精神病药物治疗相关联的临床上显著的增重在本文中称为“抗-精神病药物-诱导的增重”或“AIWG”。
本发明的方法提供，基于所述对象的一种或多种SNP的基因型(如本文所述)和任选的一种或多种其它的对象特异性因素(如下文所述)，指示对象的AIWG风险的输出。在一个实施方式中，所述对象是精神病患者。本文中所用的术语“精神病患者”指具有指示该对象需要采用一种或多种药物治疗以减轻精神疾病或紊乱的一种或多种症状的诊断的人类对象。在一个实施方式中，所述一种或多种药物是抗精神病药物。由本发明的方法提供的风险的输出结果在本文中称为“AIWG风险评估”。因此，AIWG风险评估纳入了关于所述对象的一种或多种SNP的基因型的信息。AIWG风险评估还可纳入关于所述对象的其它信息，如下文讨论。
在一个实施方式中，本发明的方法提供一种模型，其纳入关于所述对象的至少1，至少2，至少3，至少4，至少5，至少6，或至少7种SNP的基因型的信息，如本文所述。在一个实施方式中，所述模型纳入关于1、2、3、4、5、6、7或8种SNP的信息。在一个实施方式中，所述模型纳入关于4或5种SNP的信息或关于6、7或8种SNP的信息。在一个实施方式中，所述模型纳入关于至少6或至少7种SNP的信息。
在一个实施方式中，本发明的方法还包括基于由本发明的方法确定的所述对象的AIWG风险评估，指示给予或应给予所述对象的抗精神病药物的组和应被避免的抗精神病药物的组的输出。
在一个实施方式中，本发明提供包括基于对象的AIWG风险评估来给予或选择一种或多种抗精神病药物的方法。在其中所述对象的AIWG风险评估为“高”的一个实施方式中，所述方法包括给予或选择具有低诱导增重风险的药物，或给予或选择具有中等诱导增重风险的药物联合重量监测。在其中所述对象的AIWG风险评估为“中等”的另一个实施方式中，所述方法包括给予或选择具有低或中等诱导增重风险的药物。
在所述对象已用一种或多种抗精神病药物治疗一段时间后，相比所述对象的基线重量，如果对象的增重增加7％或更多，则对象的增重被视为是临床上显著的。所述对象的基线重量是所述对象在采用一种或多种抗精神病药物治疗之前的重量。在一个实施方式中，所述临床上显著的增重是所述对象的基线重量的7～10％。在一个实施方式中，所述临床上显著的增重是所述对象的基线重量的10～15％。在一个实施方式中，所述临床上显著的增重是大于所述对象的基线重量的15％。一般而言，抗精神病药物治疗的时程包括数月的时程，例如，2、3、4、5，或6个月，或更多，例如12或24个月。
在本发明内容中，所述对象是人类对象，并且更具体地，是成人对象、小儿对象，或老年对象，以那些术语在医学领域中所理解的含义为准。在某些实施方式中，所述对象还根据所述对象的种族来确定。例如，在一个实施方式中，所述对象自识别或经遗传确定为选自非洲、非洲背部、非洲南部、欧洲、欧洲西部、欧洲北部、亚洲、日本、汉族和韩国的族群中的一员。优选地，所述对象的种族根据常规方法通过遗传分析来确定。在一个实施方式中，对象是欧洲种族。在一个实施方式中，对象是非洲种族。在一个实施方式中，对象是亚洲种族。在另一个实施方式中，对象是非欧洲种族。在该内容中，术语种族和血统可互换使用。
优选地，本发明的方法针对需要采用一种或多种抗精神病药物治疗的对象。在一个实施方式中，所述需要治疗的对象不具有精神疾病或紊乱的任何症状或不具有足够的精神疾病或紊乱的症状以被诊断，但因所述疾病或紊乱的家族史而具有较高的发展精神疾病或紊乱的风险。在一个实施方式中，需要治疗的对象具有足够的精神疾病或紊乱的症状以被诊断为患有精神疾病或紊乱。正采用一种或多种药物治疗或需要采用一种或多种药物治疗以减轻精神疾病或紊乱的一种或多种症状的对象在本文中也称为“精神病患者”。在一个实施方式中，所述对象是被诊断患有精神疾病或紊乱的精神病患者。在一个实施方式中，对象是已经经历针对精神疾病或紊乱的治疗的精神病患者，所述治疗包括给予一种或多种抗精神病药物，并且所述治疗根据本发明方法修改。在另一个实施方式中，所述对象尚未开始针对精神疾病或紊乱的治疗，并且所述对象根据本发明方法采用一种或多种抗精神病药物进行治疗。
在一个实施方式中，所述精神疾病或紊乱选自下组：精神分裂症和分裂情感性障碍。在一个实施方式中，所述精神疾病或紊乱是双相情感障碍。在一个实施方式中，所述精神疾病或紊乱选自品行障碍。在一个实施方式中，所述精神疾病或紊乱是自闭症或自闭症谱障碍。在一个实施方式中，所述精神疾病或紊乱是注意缺陷及多动障碍(ADHD)。在一个实施方式中，所述精神疾病或紊乱是抑郁症。
在一个实施方式中，本发明提供针对需要采用一种或多种抗精神病药物治疗的对象，改变现有治疗方案或设计初始治疗方案的方法，所述方法包括，基于所述对象的AIWG风险评估，确定待给予所述对象的抗精神病药物的组，以及不应给予所述对象的抗精神病药物的组。在一个实施方式中，所述方法还包括如下步骤：给予所述对象一种或多种抗精神病药物。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定对象的选自下组的一种或多种SNP处的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6922310(SEQ ID NO:4)(HCRTR2^3)、rs2653350(SEQ ID NO:5)(HCRTR2^4)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs1053517(SEQ ID NO:7)(NDUFS 1^1)、rs 1801318(SEQ ID NO:8)(NDUFS1^2)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的选自下组的至少一种SNP的基因型：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。GABRA2多态性描述于申请人的美国临时申请系列号61/892,094，其于2013年10月17日提交，其内容通过引用纳入本文。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，所述SNP的组包括选自下组的至少两种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，所述SNP的组包括选自下组的至少三种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，所述SNP的组包括选自下组的至少四种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，所述SNP的组包括选自下组的至少五种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，所述SNP的组包括选自下组的至少六种SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。
在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，其包括rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)至少之一。在一个实施方式中，本发明的方法包括确定或接收对象的SNP的组的基因型，其包括至少rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)。在一个实施方式中，所述SNP的组还包括选自下组的一种、两种或三种其它SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，本发明的方法还包括确定或接收所述对象的选自下组的一种或多种其它SNP处的基因型：rs489693(MC4R，参见例如，Malhotra等，Arch Gen Psychiatry 69:904-912，2012)、rs16147(NPY，参见例如，Tiwari等，J Clin Psycho药理学 33:11-17，2013)，和rs806378(CNR1，参见例如，Tiwari等，Neuropsycho药理学 35:1315-1324，2010)。在一个实施方式中，本发明的方法还包括确定或接收对象的选自下组的至少一种其它SNP的基因型：rs2268639(SEQ ID NO:10)(GLPR1)、rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)、rs806378(SEQ ID NO:12)(CNR1)，和rs16147(SEQ ID NO:13)(NPY)。在一个实施方式中，所述至少一种其它SNP是rs489693(SEQ ID NO:11)(MC4R)。
在一个实施方式中，本发明的方法还包括鉴定所述对象携带的风险基因型的数量，和任选地，为各基因型确定风险分数。在该内容中，风险基因型包括关于所述基因型的各等位基因是否，且在某些实施方式中，如何(例如，显性或隐性)与增加的AIWG风险显著相关。因此，在本发明内容中，术语“风险等位基因”指鉴定为与正采用一种或多种抗精神病药物治疗的对象中增加的临床上显著增重的风险相关的SNP的等位基因。在某些实施方式中，具体等位基因被进一步分类为关于AIWG显性或隐性等位基因。基于所述基因型是否包含风险等位基因，并且进一步基于所述风险等位基因是显性还是隐性，来为各SNP的“风险基因型”进一步确定风险分数。关于具体SNP的风险等位基因和相关的基因型示于表1。
本公开内容中，SNP以其“rs”编号以及参照序列表示(本文中所用的SNP参照序列且其序列标识参见表3)。参照序列以粗体显示单核苷酸多态性。给定SNP的“rs”编号是HapMap联盟提供的参照编号。rs编号足以获得关于具体SNP的许多已知信息，例如通过在HapMap数据库或类似数据库(包括UCSC基因组生物信息学网页和美国国家生物技术信息中心维护的类似数据库)查询rs编号。
AIWG的风险模型
本发明的AIWG风险模型纳入关于对象的一种或多种SNP处的基因型的信息，优选对象的至少5，至少6，或至少7种SNP的基因型，并且以指示所述对象在接受抗精神病试剂(具体地，趋向于诱导增重的抗精神病试剂)治疗的同时将要经历临床上显著的增重的可能性的AIWG风险评估的形式来提供输出。趋向于诱导增重的抗精神病试剂包括如下药物，例如利培酮、帕利哌酮和奎硫平，其具有中等诱导增重风险，以及氯氮平和奥氮平，其具有高诱导增重风险。具有低诱导增重风险的抗精神病试剂包括：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮。
在一个实施方式中，所述AIWG风险评估是定性的，例如，高、中等、低。在另一个实施方式中，所述AIWG风险评估是数值。AIWG风险评估纳入了所述模型中包括的针对一种或多种SNP的所述对象的遗传风险总分数。遗传风险总分数是所述模型中包括的各SNP的各基因型的单项风险分数之和。各基因型的单项风险分数纳入了由本发明确定的，关于各等位基因在AIWG的基因型中的贡献的信息。例如，单项风险分数包括关于所述等位基因的遗传模式(显性或隐性)的信息。在一个实施方式中，基因型的风险分数的数值范围是0(无临床上显著增重的风险)到1(最高的临床上显著增重的风险)。表1列出了发明人已确定与抗精神病药物诱导的增重显著相关且其可被单独或以两种或更多种成组纳入本发明的风险模型的SNP的组的基因型和风险分数。表2示例性但非限制性地显示了用于纳入本文所述的风险模型的SNP的组。
在一个实施方式中，所述模型包括2种SNP，并且如果所述对象的遗传风险总分数为至少2，则AIWG风险评估为高，如果所述对象的遗传风险总分数为1或更大但小于2，则为中等，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于1，例如，0，则为低。
在一个实施方式中，所述模型包括3种SNP，并且，如果所述对象的遗传风险总分数至少是3，则AIWG风险评估为高，如果所述遗传风险总分数是1～3，例如，2，则为中等，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于2，例如，0或1，则为低。
在一个实施方式中，所述模型包括4或5种SNP，并且，如果所述对象的遗传风险总分数至少是4，则AIWG风险评估为高，如果所述遗传风险总分数小于4但大于1，例如，2或3，则为中等，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于2，例如，0或1，则为低。
在一个实施方式中，所述模型包括6、7或8种SNP，并且，如果所述对象的遗传风险总分数是至少6，则AIWG风险评估为高，如果所述遗传风险总分数小于6但大于3，则为中等，并且，如果所述对象的遗传风险总分数是3或更小，则为低。在另一个实施方式中，所述模型包括6、7或8种SNP，并且，如果所述对象的遗传风险总分数为至少5，则AIWG风险评估为高，如果所述遗传风险总分数小于5但至少2，则为中等，并且，如果所述对象的遗传风险总分数小于2，则为低。
在一个实施方式中，所述模型可将其它相关信息纳入所述AIWG风险评估。例如，所述模型可纳入关于所述对象的种族、疾病时程、疾病的基线严重程度、治疗时程、药物剂量、基线重量、年龄，和性别的信息。在一个实施方式中，所述AIWG风险评估纳入关于所述对象的种族的信息。
在一个实施方式中，所述模型基于所述模型中所包括的SNP的组和对于所述组预期的重量变化百分数，来确定遗传风险总分数的风险评估截止值。在一个实施方式中，与预期重量变化百分比小于4％相关的遗传风险总分数代表低风险，与预期的重量变化百分数为4％～7％相关的遗传风险总分数代表中等风险，并且，与与预期的重量变化百分数为大于7％相关的遗传风险总分数代表高风险。在一个实施方式中，预期的重量变化百分数为7％～10％代表高风险，且多于10％代表极高风险。
如下文部分所讨论的，将AIWG风险评估用于方法中，以通过防止或减少正采用一种或多种抗精神病药物治疗的精神病患者的增重来改善治疗结果；用于选择用于精神病患者的抗精神病药物，其使所述患者的由所述药物诱导的临床上显著增重的风险最小化；减小精神病患者的由抗精神病药物诱导的临床上显著增重的风险；和，用于通过鉴定具有风险的患者并对该风险提供评估来确定精神病患者对于增重的易感性。也将AIWG风险评估用于为患者设计治疗方案的方法，其使增重的风险最小化。所述方法还可包括产生和输出患者特异性报告，所述报告根据所述患者由抗精神病药物诱导的具体临床上显著增重的风险来鉴定所述患者，对该风险提供评估，和包括根据各药物对于所述患者所具有的相关增重风险来分类的药物列表。
用于AIWG的风险标志物和等位基因
本发明提供用于AIWG的多种风险等位基因，如下表1所示。
表1：与抗精神病药物诱导的增重相关的遗传标志物
表2：与抗精神病药物诱导的增重相关的示例性的遗传标志物的组
表3：SNP参照序列
采用抗精神病药物给予并治疗以减小AIWG的方法
提供本发明的方法，用于基于根据本发明确定的患有精神疾病或紊乱的对象的AIWG风险评估来治疗所述对象。如上所述，AIWG风险评估纳入了关于所述对象的一种或多种SNP处的基因型的信息，如本文提供。在一个实施方式中，所述AIWG风险评估纳入了本文提供的所述对象的遗传风险总分数，和任选地，一种或多种其它患者特异性数据属性，其选自所述对象的种族、疾病时程、疾病的基线严重程度、治疗时程、药物剂量、基线重量、年龄和性别。
还提供本发明的方法，所述方法根据所述对象的AIWG风险评估，用于针对所述对象的不同的治疗或不同的治疗方案。因此，本发明的方法包括用于设计治疗方案的方法，用于选择给予对象的抗精神病药物的方法，和用于确定对象对AIWG的易感性的方法，其全部采用所述对象的AIWG风险评估，如本文中所提供。
在一个实施方式中，本发明的方法可无关于对象的种族而用于所述对象，因为本发明鉴定的风险等位基因在主要的种族组中出现的频率类似，如下表所示。
在一个实施方式中，提供本发明的方法用于治疗需要治疗精神疾病或紊乱的对象，所述方法包括，基于所述对象的AIWG风险评估，给予所述对象抗精神病药物，从而避免具有高诱导增重趋向的抗精神病药物，而倾向于具有低或中等诱导增重趋向的那些。在其中所述对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述方法包括给予选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或给予利培酮或奎硫平联合重量监测，并且避免氯氮平和奥氮平。
在本发明的方法内容中，重量监测意味着在治疗过程中周期性地确定所述对象的重量。例如，所述重量监测可包括，治疗的前三到六个月，每两周确定所述对象的重量，然后在每月一次的基础上进行确定。采用重量监测来监测所述对象在治疗过程中的任何增重。例如，如果所述对象在初始时增重，并连续增重，从而所述对象的路程是相对于所述对象的基线重量(治疗起始时所述对象的重量)增重7％或更多，医师应考虑改变所述对象的治疗方案以将所述对象的抗精神病药物替换成具有较低诱导增重趋势的药物，和/或向所述方案添加其它的要素，以减缓增重，例如节食和锻炼。
在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述方法包括给予选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或给予氯氮平或奥氮平联合重量监测。
在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述方法包括给予选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。
在一个实施方式中，提供本发明的方法，用于选择用于有治疗精神疾病或紊乱的需要的对象的抗精神病药物，所述方法包括：基于所述对象的AIWG风险评估选择抗精神病药物，从而避免具有高诱导增重趋向的抗精神病药物，而倾向于具有低或中等诱导增重趋向的那些。在其中所述对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，且避免氯氮平和奥氮平。在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择氯氮平或奥氮平联合重量监测。在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。
在一个实施方式中，提供本发明的方法，用于基于所述对象的AIWG风险评估来确定对象对于抗精神病药物诱导的增重的易感性。在其中对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述对象的易感性确定为高，并且所述方法包括：向所述对象推荐选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或推荐利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，和推荐所述对象避免氯氮平和奥氮平。在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述对象的易感性确定为中等，并且所述方法包括向所述对象推荐选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或推荐氯氮平或奥氮平联合重量监测。在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述对象的易感性确定为低，并且所述方法包括向所述对象推荐选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。
在一个实施方式中，提供本发明的方法，用于对有采用抗精神病药物治疗的需要的对象设计治疗方案，所述方法包括：基于所述对象的AIWG风险评估选择抗精神病药物，从而避免具有高诱导增重趋向的抗精神病药物而倾向于具有低或中等诱导增重趋向的那些。在其中所述对象具有高AIWG风险评估的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择利培酮、帕利哌酮，或奎硫平联合重量监测，且避免氯氮平和奥氮平。在其中AIWG风险评估为中等的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平，和鲁拉西酮，或选择氯氮平或奥氮平联合重量监测。在其中AIWG风险评估为低的一个实施方式中，所述方法包括选择选自下组的一种或多种抗精神病药物：利培酮、奎硫平、卤吡醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、克塞平、帕利哌酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、奥氮平，和任何其它体重中性的抗精神病药物。在其中重量监测形成所述治疗方案的部分的实施方式中，可向该方案添加其它要素例如饮食和锻炼，以减轻增重。
在一个实施方式中，本发明的方法还包括选自下组的一种或多种其它步骤：(1)测试所述对象的一种或多种其它遗传标志物，(2)关于AIWG风险评估的结果建议和/或劝导所述对象，(3)就AIWG风险评估的结果向医师、医疗服务提供者或其它第三方做出传递、建议和/或劝导，(4)基于AIWG风险评估的结果改变所述对象的治疗方案，以降低所述对象的增重风险，(5)采用一种或多种疗法进行抗精神病治疗之前、过程中或之后治疗所述对象，以控制增重，例如，给予所述对象选自下组的食欲抑制性或降血糖药物：磺酰脲、噻唑烷二酮、α葡糖苷酶抑制剂，和二甲双胍，(6)在一段时间内监测所述对象的重量，(7)监测所述对象的代谢综合征或代谢综合征的发展，其可包括监测一种或多种血脂概况，包括三酸甘油酯和甘油三脂、血液葡萄糖水平、体质指数(BMI)和向心性肥胖，和(8)监测所述对象的心脏疾病发展，其由例如通过升高的血压、心绞痛、心力衰竭、呼吸短促、快脉或不规则脉、咳嗽和恶心来指示，或上述任何组合。
在一个实施方式中，所述对象具有一种或多种精神病症状、精神分裂症症状、分裂情感性障碍症状或其组合。精神病症状可包括阳性症状，例如但不限于推理思维扭曲或夸张(即妄想)、知觉(即幻觉)、语言与沟通(杂乱的言辞)和行为监测(严重紊乱或紧张症行为)或其任何组合。此外，阳性症状可包括不同程度，例如，精神病程度包括但不限于妄想和幻觉，而分裂程度包括但不限于杂乱的言辞和行为。如前所述，还考虑所述症状可包含一种或多种阴性症状，例如但不限于，反映减少或丧失正常功能的症状(包括但不限于，缺乏动力、缺乏社交兴趣、缺乏沟通，或其组合)。此外，所述对象可显示阳性和阴性症状的组合。在本发明的一个实施方式中，在所述对象具有前述阳性和阴性精神病症状中的一种或多种的基础上，所述对象已被诊断或疑似患有精神分裂症或分裂情感性障碍。
在一个实施方式中，所述对象具有选自下组的一种或多种症状：紧张症、抑郁情绪、严重痴迷和/或强迫行为或精神运动性激动。在一个实施方式中，所述对象具有如下一种或多种狂躁症状，包括但不限于，振奋、夸张或不稳定的情绪、夸大的目的性活动、膨胀的自尊心或夸张以及睡眠需求下降。在一个实施方式中，所述对象具有如下一种或多种症状：冲动控制、行为或破坏性障碍，包括无法控制侵袭性冲动、对人/动物/财产具有侵袭性，和若干对于公认准则的违反。其它症状包括神经发育障碍中的破坏性行为，包括但不限于、智力障碍、自闭症和注意力缺陷/多动症。在一个实施方式中，所述对象具有严重抽动性运动障碍的一种或多种症状，包括妥瑞症或伴有严重刻板运动性障碍。
所述对象的基因型通过本领域已知的技术确定，例如，PCR分析、DNA测序、5’核酸外切酶荧光测定、通过探针杂交测序、斑点印迹，和寡核苷酸这列(DNA芯片)杂交分析，或其组合。所述技术描述于，例如，刊于Ausubel等.(编)，1989，《新编分子生物学方案》(Current Protocols in Molecular Biology)，格林出版联合公司(Green Publishing Associates,Inc.)和约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.)，纽约，第2.10.3页，和刊于Maniatis等，于《分子克隆(实验室手册)》(Molecular Cloning(A Laboratory Manual))，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory)，1982，387-389页)。可用于检测SNP的实时PCR方法，包括例如，基于Taqman或分子信标的分析(美国专利号5,210,015；5,487,972；和PCT WO 95/13399)，有利于监测是否存在SNP。基因分型技术是市售可得的，例如来自如下公司，例如应用系统公司(Applied Biosystem,Inc)(加利福尼亚州福斯特城)。来自所述对象的任何合适的生物样品均可用作基因分型的DNA来源。
试剂盒
本发明还考虑用于实践本发明方法的产品和试剂盒。在一个实施方式中，本发明提供一种试剂盒，其包含适于在聚合酶链式反应中扩增至少一种核苷酸序列的引物的组，所述至少一种核苷酸序列包含由选自下组的单核苷酸多态性(SNP)确定的SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，所述试剂盒包含适于在聚合酶链式反应中扩增至少一种核苷酸序列的引物的组，所述至少一种核苷酸序列包含如选自下组的单核苷酸多态性(SNP)确定的SNP：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)。在一个实施方式中，所述试剂盒包含适于扩增至少一种核苷酸序列的引物的组，所述至少一种核苷酸序列包含如选自下组的SNP确定的单核苷酸多态性(SNP)：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，和适于扩增至少一种核苷酸序列的至少另一个引物的组，所述至少一种核苷酸序列包含如选自下组的单核苷酸多态性(SNP)确定的SNP：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。
在一个实施方式中，本发明提供的试剂盒包含适于与下组中确定的至少一种SNP杂交的一种或多种多核苷酸探针：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)。在一个实施方式中，所述试剂盒包含适于与下组中确定的至少一种SNP杂交的一种或多种多核苷酸探针：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)。在一个实施方式中，所述试剂盒包含适于与下组中确定的至少一种SNP杂交的一种或多种多核苷酸探针：rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)和rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)，并且所述试剂盒还包含适于与下组中确定的至少一种SNP杂交的一种或多种其它多核苷酸探针：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)。在该实施方式的内容中，术语“杂交”指特异性杂交，例如，在探针及其互补性核苷酸序列于高严谨性杂交条件下发生的，那些条件是本领域中已经掌握的。在一个实施方式中，所述探针用可检测的标记物标记，例如，放射性核素、荧光分子、磁珠，或化学实体，或能够连接至或纳入多核苷酸序列的任何其它合适的标记物。在一个实施方式中，所述探针可共价连接或物理联接至支持物，例如但不限于，生物芯片、阵列、载玻片、多孔板、珠等。在一个实施方式中，所述探针包含核酸阵列，其连接至或与固体支持物相关。
本发明的试剂盒也可任选地包含一种或多种试剂和/或产物，包括但不限于，本领域技术人员已知的用于进行PCR或探针杂交或该过程中任何步骤的一种或多种缓冲剂、一种或多种DNA扩增酶，或其任何组合；用于对如本文所述的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和产物，包括但不限于核酸外切酶测定、核苷酸测序，或其任何组合中所用的那些；用于进行确定本文所述的SNP的核苷酸序列的序列的DNA测序反应的一种或多种试剂、组分或产物；包含一种或多种核苷酸序列的基因芯片或阵列，其包含或由如下组成：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)，和；一组或多组指令，其用于使用如本文所述的组分、实践如本文所述的本发明的方法、说明通过实践本发明的方法所得的数据，或；其任何组合或亚组合。
本发明还提供所述试剂盒的单一组分，例如但不限于，就所述试剂盒或在本申请他处所述的任何产品、组合物。在一个代表性的实施方式中，本发明提供一种或多种核酸引物或探针。
所述核酸引物和探针可具有用于本发明方法的任何合适长度。不以任何方式限制，一般优选所述引物和探针为约9～约100个核苷酸，例如但不限于约7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、25、27、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90，约100个核苷酸或其间任何量。所述引物和探针的长度也可由上述任何两个数值或任何两个其间的数值之间的范围来确定。对于探针，通常优选该探针在多态位点的各侧包含至少一个，更优选3或更多个核苷酸。还考虑所述引物或核酸探针中的一种或多种可按本领域已知方式标记，例如但不限于，采用放射性元素或标签、荧光团等。
本发明还提供微阵列、基因芯片等，其包含由如下任何一种或多种确定的核苷酸序列：rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)，或其包含所述多态性位点的片段。优选地，所述微阵列或基因芯片包含由至少rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)确定的核苷酸序列，并且任选地还包含由rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS1)，和rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)中的一种或多种确定的核苷酸序列。微阵列也可包含所述核苷酸序列或其包含所述多态位点的片段的互补物。优选地，所述核苷酸序列的长度为，例如但不限于7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多个连续核苷酸，以允许严谨杂交条件下的强杂交。在一个优选实施方式中，所述微阵列包括或由如下内容组成：包含rs13429709(SEQ ID NO:1)(GCG)、rs3134701(SEQ ID NO:2)(HCRTR2)、rs4142972(SEQ ID NO:3)(HCRTR2^2)、rs6435326(SEQ ID NO:6)(NDUFS 1)、rs6971(SEQ ID NO:9)(TSPO)，和rs279858(SEQ ID NO:14)(GABRA2)中的核苷酸位点的一种或多种核苷酸序列，如本文所述。然而，所述微阵列可包含用于其它基因的其它核苷酸序列，例如但不限于，精神分裂症、情感分裂病症等的诊断和发展中涉及或牵连的那些。
系统
图1说明了能够实现本文所述的一种或多种特征的系统的示例。其中，系统100包括处理器110和存储器120。在一些实施方式中，存储器120可包括可执行的指令，所述可执行的指令在被处理器110执行时，使处理器110进行本文所述的一种或多种操作。系统100还包括用户接口160，其允许该系统与用户通过，例如，一种或多种输入装置170和一种或多种显示器175来相互作用。
系统100还可包括一个或多个模块和/或引擎，其实现本文所述的一种或多种特征。例如，系统100可包括遗传风险分数基发生器130，其能够，例如，关于对象产生遗传风险总分数，该遗传风险总分数代表与所述对象的基因型相关的增重风险。系统100还可包括AIWG风险评估基发生器140，其能够，例如，采用一项或多项数据属性，包括所述对象的遗传风险总分数，关于所述对象产生AIWG风险评估。此外，系统110可包括抗精神病药物选择引擎150，其能够，例如，基于对象的AIWG风险评估，针对所述对象选择抗精神病药物。
在一些实施方式中，系统100可经设置以从基因型确定设备180接受患者的数据。在一些实施方式中，一项或多项患者数据可储存在数据储存或数据库190中，其通过数据连接与所述系统相联。
本文所述主题的一种或多种方面或特征可在数字电子电路、整合回路、特殊设计的应用特异性集成电路(ASIC)，场可编程门阵列(FPGA)计算机硬件、固件、软件，和/或其组合中实现。这些不同的方面或特征可包括在一个或多个计算机程序中实施，所述计算机程序可在可编程系统上执行和/或解读，所述可编程系统包括至少一个可编程处理器，所述可编程处理器可以是专用的或通用的，连接起来从下述设备接收数据和指令，并向它们传输数据和指令：存储系统、至少一个输入设备和至少一个输出设备。所述可编程系统或计算系统可包括客户端和服务器。客户端和服务器一般彼此远离且通常通过通信网络互连。凭借在各自计算机上运行且具有客户端－服务器相互关系的计算机程序来建立客户端和服务器之间的关系。
这些计算机程序，其也可被称为程序、模块、模型生成器、计算机指令、软件、软件应用、应用、组分，或代码，包括用于可编程处理器并且可以高水平程序语言、面向对象的程序语言、功能程序语言、逻辑程序语言，和/或汇编/机器语言执行的机器指令。本文中所用的术语"机器可读的介质"指任何计算机程序产品、装置和/或设备，例如磁盘、光盘、内存，和可编程逻辑器件(PLD)，用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据，包括接收机器指令作为机器可读的信号的机器可读的介质。术语"机器可读的信号"指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何信号。机器可读的介质能非瞬时地储存所述机器指令，例如，如非瞬时固态存储器或硬磁盘驱动器或任何等同存储介质所做的那样。机器可读的介质可以替代性或额外地以瞬时方式储存所述机器指令，例如，如处理器缓存或与一种或多种物理处理器核心相关的其它随机存取存储器所做的那样。
为了提供用于与用户相互作用，本文所述主题的一种或多种方面或特征可在具有显示装置的计算机上执行，例如，阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)或发光二极管(LED)监测器，用于向用户显示信息，和键盘与定点设备，例如鼠标或轨迹球，通过它们所述用户可向计算机提供输入。其它种类的装置也可用于提供与用户的相互作用。例如，向用户提供的反馈可以是任何形式的感觉反馈，例如视觉反馈、听觉反馈，或触觉反馈；并且，来自所述用户的输入可以任何形式被接收，包括但不限于，声音、语音，或压触输入。其它可能的输入装置包括但不限于，触摸屏或其它触敏装置，例如单点或多点电阻式或电容式触控板、语音识别硬件和软件、光学扫描仪、光学指示器、数字图像捕获装置和相关的说明软件等。
本发明结合以下实施例做出进一步说明。
实施例
1.GCG附近的遗传标志物
研究中包括了总计N＝128的精神分裂症或分裂情感性障碍对象(对于样本的详细描述请见Tiwari等.2010；Tiwari等.2010；Brandl等.2012；Brandl等.2013；Tiwari等.2013)。根据DSM-III-R或DSM-IV标准做出诊断。对象从两个不同的基地招募：样本A(N＝74；HYM)在美国俄亥俄州的克利夫兰的凯斯西储大学收集。患者未经第二代抗精神病药物处理，并且接受氯氮平六周。样本B(N＝54；JAL)在美国纽约州格伦奥克斯的希尔赛德医院(Hillside Hospital)收集。患者采用双盲研究设计用氯氮平、利培酮、奥氮平或卤吡醇治疗。在研究进入前，根据制度伦理指导方针从所有对象获得书面的知情同意书。详细的人口统计和临床特点提供于表5，并且已于先前公布(Tiwari等.2010；Tiwari等.2013)。
GCG和GLP1R中或附近的单核苷酸多态性(SNP)采用国际人类基因组单体型图计划(HapMap)数据库(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)基于连锁不平衡(LD)，保守性和区域(该基因的上游10kb和下游2kb)来选择。选择GCG区域中的总计四种SNP(rs1990761、rs41368446、rs13429709、rs3761656)。因为该基因的变体的极低次要等位基因频率，所有SNP均位于该基因附近。对于GLP1R，我们选择了位于该基因中和附近的总计33种SNP(rs9296291、rs10305456、rs10305432、rs13202369、rs910166、rs12528717、rs2300616、rs10305439、rs10305491、rs926674、rs2254336、rs1126476、rs1042044、rs6923761、rs2206942、rs2268640、rs9283907、rs932443、rs4714210、rs2268646、rs7769547、rs2268650、rs2894420、rs2268657、rs2268639、rs2268641、rs2300613、rs3799707、rs10305516、rs7766663、rs10305525、rs9296274、rs10305415)。DNA采用标准高盐法从血液提取。基因分型采用定制的GoldenGate基因分型试验(亿明达公司(Illumina Inc)，美国加利福尼亚州圣迭戈)来进行。
社会科学统计软件包(SPSS)，15.0版，用于联合测试。类别变量采用皮尔森χ2分析。对于连续变量，我们进行协方差分析(ANCOVA)。增重以基线重量的百分比％计算，且与增重相关联的基因型采用基线重量和治疗时程作为协变量来分析，因为这些变量对于观察到的增重有影响。我们进行了在总样本中，并且在更为同源的欧洲血统患者亚组中进行了进行了相关性测试，其仅采用氯氮平或奥氮平治疗。哈地温伯格平衡和LD采用Haploview 4.2版计算。类别变量的单体型分析在Haploview中进行(从基线增重>7％对比<7％增重)，而对于定量变量(增重％)在UNPHASED 3.1.4版中进行。基因-基因相互作用采用R-程序包mbmdr来测试。为了矫正多重测试，我们应用基因-范围Nyholt-矫正法。
结果
样本之间，关于性别、研究进入时年龄、种族、基线重量、研究时程和药物(p<.020)存在显著差异。采用氯氮平和奥氮平治疗的患者显示最高的增重。为了考虑样本的异质性，我们在所有如下分析中协变了基线重量和治疗时程，并且根据种族和药物将样本分级。采用氯氮平或奥氮平治疗的欧洲患者的亚样本(N＝60)由20名女性和40名男性患者组成，平均年龄34.8+/-7.8岁，且平均重量变化为基线的4.4+/-5.9％。
GCG和增重
所有GCG多态性在哈地温伯格平衡中(p>.050)。归因于SNP之间的低LD，没有建立单体型。在总体样本中，我们观察到rs13429709与增重的显著关联(p＝.040)。该作用在接收氯氮平或奥氮平的欧洲血统的患者的细化样本中甚至更加显著(p＝.001)，并且在多重检验矫正后仍然保持显著(p矫正＝.004)。C-等位基因载体显示最高的增重百分比(CC(N＝6)：9.77+/-3.98％；CT(N＝26):5.00+/＝5.36％；TT(N＝28):2.73+/-6.22％)。
GCG和GLP1R的探索性联合分析
我们对GCG和GLP1R之间的基因-基因相互作用进行了探索性分析。对于该分析，我们选择了GCG附近的rs13429709和GLP1R中的rs2268639，其位于组蛋白结合位点附近，并且已显示与总体样本中的增重相关联。我们观察到rs13429709和rs2268639之间的高度显著的相互作用(p＝.0003)。增重与现有风险等位基因的数量高度相关，其中三或四种风险等位基因的携带者中具有最高的增重(定义为rs13429709中的C-等位基因和rs2268639中的T等位基因)。
结果表明3或4种风险等位基因的携带者不应采用与增重相关的药物治疗，例如氯氮平和奥氮平。
2.食欲素受体2遗传标志物
患者根据DSM-III-R或DSM-IV标准诊断为患有精神分裂症或分裂情感性障碍(n＝130)。从所有参与者获得知情同意书。详细的人口统计和临床特点提供于表5。该研究中包括的患者年龄为18～60岁，并且从美国俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学(样本HYM，n＝74)和美国纽约州格伦奥克斯的希尔赛德医院(样本JAL，n＝56)招募。患者分别治疗6周或至多14周，并且与非典型抗精神病药物没有任何提前接触。用于这些研究的排除标准包括妊娠、器质性脑障碍、严重头部损伤、需要治疗且不稳定的先前医疗情况(丙肝、HIV、甲状腺紊乱或糖尿病)、物质依赖、临床上相关的智力迟钝和严重人格障碍。
基因组DNA采用高盐法(Lahiri和Nurnberger 1991)从血液样本提取。标签SNP选自HapMap(Haploview 4.2(Barrett等.2005))中的CEU群体，采用区域：HCRTR1和HCRTR2基因的上游约10Kb和下游2Kb(次要等位基因频率>0.05，r2≥0.8)。该研究中包括覆盖了20kb区域，包括HCRTR1(约9.6kb)的总共5种标签SNP和覆盖120kb，包括HCRTR2(约108kb)的28种标签SNP。所有基因分型采用定制的GoldenGate基因分型试验(美国加州圣迭戈的亿明达公司(Illumina,Inc.)进行。作为定量对照，约5％的总样本经基因再分型，并且在该研究中观察到100％的和合率(concordance rate)。
统计学分析
采用类别变量的皮尔森χ2检验和连续变量的斯氏T检验或方差分析来进行比较(社会科学统计软件包(SPSS)，13.0版)。采用协方差分析(ANCOVA)来检验以下项之间的相关性：作为因变量的基因型和距离基线的重量变化(％)，基因型作为固定因素，并且，基线重量和治疗时程作为协变量。多重检验矫正采用单核苷酸多态性频谱分析(SNPSpD,(Nyholt 2004))计算。效能计算采用Quanto 1.2.4(Gauderman和Morrison 2006)进行。假设次要等位基因频率为0.25且样本大小为n＝130，我们具有高于80％的效能来检测加性或显性模型中风险基因型的携带者和非携带者之间的3.6％的平均差异。
结果
在临床基地间，没有观察到增重的量的显著差异(表5)。三个基地之间显著不同的基线重量和治疗时程选入作为所有相关性分析中的协变量。我们没有观察到总样本中SNP的任何相关性(p>0.05)。考虑到总体样本由不同血统的患者组成，并且氯氮平以及奥氮平具有最高增重风险且具有相似的药理学，我们对我们的样本分级，并对用氯氮平或奥氮平治疗的欧洲血统的患者进行了亚组分析。该亚组主要有曾经未接触或小量接触非典型抗精神病药物的个体组成。我们观察到rs3134701、rs4142972、rs6922310，和rs2653350的显著的基因型相关性(表6)。具有风险基因型的患者，例如，rs6922310的AA基因型或rs4142972的A-等位基因携带者比非风险基因型另增加约3.2和约4.8千克的重量。HCRTR1中的SNP均不与AIWG相关(p>0.05)。
表5：临床和人口统计详细信息.
*克鲁斯卡尔-沃利斯检验；^BPRS：简明精神病评定量表。基线BPRS分数可获自患者亚组(n＝111)。为获得与样本B的可比性，从样本A和C的PANSS评分中提取BPRS总分。
表6：基因型和/或等位基因水平的与抗精神病的诱导的增重相关的食欲素受体2(HCRTR2)中的SNP。
*平均值±标准偏差(个体数量)；HWE：哈迪-温伯格平衡，在RiskMed上对于具有欧洲血统的患者计算(氯氮平和奥氮平)。#在算入14.84独立检验后的P值。Cloz或Olz＝奥氮平或氯氮平治疗的患者。
多重比较的矫正采用SNPSpD进行。对于HCRTR2的独立检验(MeffLi)的数量是14.84(Nyholt 2004)。在基因范围水平的显性模型中，重量变化和SNP rs3134701的相关性仍显著(P矫正＝0.045)。
我们还评估了上述SNP在欧洲血统对象中的作用，所述对象用造成增重的趋势较低的抗精神病药物(卤吡醇、奎硫平、阿立哌唑、氟非那嗪、氨磺必利和齐拉西酮)治疗(n＝34)。没有观察到rs3134701、rs4142972和rs6922310，以及rs2653350与抗精神病的诱导的增重有显著的相关性。
这些结果指示，携带增重风险等位基因的个体用采用具有较低风险的抗精神病药物治疗，以防止不需要的增重。
3.NDUFSI和TSPO中的线粒体遗传标志物
线粒体是用于神经元的能量的主要来源，并且在许多神经元功能中起作用。对于精神分裂症已描述线粒体基因的改变的基因表达，并且，越来越多的证据显示抗精神病药物，例如氯氮平和奥氮平，可能会调节线粒体功能。在我们的研究中，我们已经针对如下假说进行工作：核编码的线粒体基因，尤其是具有改变的基因表达或涉及氧化磷酸化、线粒体生物发生、炎症和凋亡的那些，更加可能与AIWG相关。就我们所知的全部，这是关于AIWG探索线粒体基因中遗传变异的首次研究。总计60种SNP在77名个体中基因分型。用于各统计学分析的准确的个体数量视该分析中涉及的协变量的缺失数据速率而变化。我们已观察到rs6435326和增重(％)之间具有显著的相关性，(N＝60，p＝0.001)。位于相同基因中并且与rs6435326中度相关(分别是r2＝0.5，D’＝0.95和r2＝0.3，D’＝1)的另两种SNP，rs1053517和rs1801318，表面上与增重相关(rs1053517，N＝60，p＝0.05；rs1801318N＝60，p＝0.01)。这些SNP位于NDUFS1基因内。
18～60岁的患有精神分裂症或分裂情感性障碍的患者根据DSM-III-R或DSM-IV标准诊断，并从两个不同的研究者招募(总样本N＝77)：HYM-JAL(克利夫兰/北卡罗来纳州，美国，N＝40)；DJM-2(多伦多，加拿大，N＝37)。对于该研究，仅具有欧洲血统(自报告)的个体被基因分型。向参与者提供关于该研究的完全描述，并从和按各机构的伦理审查委员会指导方针获得知情同意书。对于HYM和JAL样本，患者对于SGA没有任何提前接触，并且治疗6周，或至多14周。对于样本DJM-2，对患者指定抗精神病药物，并且持续最少6周。通过两种样本分级的样本的人口统计和临床特点提供于表7。
表7：样本的人口统计和临床特点。
该研究中仅包括欧洲人。a克鲁斯卡尔-沃利斯检验，b ANOVA，c卡方检验。*招募时年龄。
我们采用来自临床抗精神病试验干预有效性(CATIE)的样本的对于NDUFS1中的rs6435326、rs1053517和rs1801318的重复研究显示，rs1801318与AIWG显著相关(N＝200，P矫正＝0.04，表8)。rs6435326和AIWG之间的相关性在CATIE重复样本中不具统计学显著性(P＝0.18，表8)。然而，作用方向与发现样本一致。看上去，CATIE样本由长期对象组成，并且他们可能在过去已经经历了第二代药物的治疗。最终，基于基因的重复研究(全部三种SNP的结合分析)重复了如下结果：NDUFS1与AIWG相关(P＝0.04)。
表8：NDUFS1的前三种SNP的重复研究
a通过SNP和rs6435326之间的r2检测。
brs6435326的基因型采用TaqMan SNP基因分型试验(应用系统公司(Applied Biosystem Inc)加利福尼亚州福斯特城)获得，并且INFO是由IMPUTE v2.2(Howie等，2012)提供的归责准确性检测。
*p值不对多重检验进行矫正。Nyholt p矫正＝53(独立SNP)*p值(发现样本)，Nyholt p矫正＝2*p值(重复样本)，粗体p值在多重检验矫正之后仍显著。
这些结果指示，SNP rs6435326、rs1801318和rs1053517是关于抗精神病反应和副作用，尤其是增重风险的遗传标志物组中总结的强候选物。
TSPO
研究对象.我们的样本包含18-60岁的根据《精神疾病诊断与统计学手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第三版，修订版，或第四版(DSM-IIIR或DSM-IV)标准诊断为患有精神分裂症或分裂情感性障碍的66名欧洲血统对象。对象从两个研究中心招募，并且各中心的临床和人口统计特点描述于表9。基于各机构的研究伦理委员会的批准，从全部参与者获得知情同意书。
样本HYM，美国俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学(HY Meltzer和JA Lieberman，n＝54)。具有难治性精神分裂症或分裂情感性障碍史，或不耐受典型抗精神病药物的患者，采用氯氮平治疗6周并评估反应和增重。这些患者在该研究登记之前从未接受第二代抗精神病药物，并且经历7-14天的洗出期，其中，他们在接受氯氮平之前不接受抗精神病药物。合规地，还监测氯氮平血清水平(用于进一步详细信息，参见(Tiwari等，2010))。
样本JAL，美国纽约州格伦奥克斯的希尔赛德医院(JA Lieberman，n＝12)。对采用典型的抗精神病药物的先前治疗具有亚优选反应的患者用氯氮平、奥氮平、利培酮或卤吡醇治疗，并且在14周预期性的、双盲随机对照试验中评估反应和增重(用于进一步详细信息，参见(Volavka等，2002))。
遗传分型
从患者获得静脉血液(10-20mL)于两根10cm3EDTA管中，并且采用高盐法(Lahiri和Nurnberger，1991)从血液淋巴细胞提取基因组DNA。
鉴于越来越多的证据显示，精神分裂症和其它精神疾病中涉及的常见SNP常常通过造成基因表达变化而非改变蛋白质结构来发挥作用(Richards等，2012)，基于调节功能的证据来选择SNP。选择调节物组DB(Dunham等，2012)中具有分数为1f或更高的TSPO上游或下游10kb内的所有SNP进行基因分型(rs138926、rs80411、rs6971、rs113515、rs138911、rs5759197、rs739092)。根据SNPinfo(Xu和Taylor，2009)，基于miRNA结合与调节潜力还选择位于TSPO的3’UTR的标志物rs6973。选择的SNP捕获贯穿TSPO基因区域的77％的常见等位基因。
对于全部SNPS，基因分型采用Assays-on-Demand进行，其利用TaqMan等位基因特异性试验方法，采用Viia7序列检测系统(应用系统公司(Applied Biosystem)，美国加利福尼亚州福斯特城)。PCR在终反应体积10μL中进行，其由20ng基因组DNA、2X TaqMan通用主混物，和40X SNP基因分型试验混合物(应用系统公司(Applied Biosystem)，美国加利福尼亚州福斯特城)组成，并在如下条件下扩增。95℃10分钟，然后92℃15秒和60℃1分钟进行50个循环。基因型采用应用系统公司(Applied Biosystem)等位基因区分软件进行，并且通过两位有经验的研究者独立确认。全部八种标志物的基因型检出率≥95％。对10％的研究对象的随机样本进行重复研究，用于质量控制，其中观察到100％一致的基因型。
统计学分析
所有分析采用R 2.15.1版统计学软件(R核心团队(R Core Team)，2012)，采用rms软件包进行。采用皮尔森卡方检验比较研究中心之间的类别变量，并且采用ANOVA比较连续变量，除非违反了这些测试的假设，在这些情况中采用费舍尔精确检验和克鲁斯卡尔-沃利斯检验。采用经过针对相关协变量的调节的其它基因型模型，采用线性回归来检验基因型组之间的增重(距离基线重量的变化％)。进行两项先验(a priori)分析，第一项在包括用全部抗精神病药物治疗的对象的总样本中进行，并且第二项在采用氯氮平或奥氮平(因为这些药物更趋于造成增重)治疗的对象亚组中进行。采用Nyholt法来矫正多重检验(Nyholt，2004)。连锁不平衡结构和哈迪-温伯格平衡采用Haploview 4.2版来确定(Barrett等，2005)。
结果
总样本中，全部八种SNP处于哈迪-温伯格平衡中(p>0.05)。我们的总样本中有5项独立检验，导致用于显著性为0.01的实验范围的阈值(Nyholt，2004)。若干临床变量在四个研究中心之间是不同的(表9)。然而，结果检测％重量变化在研究基地之间相似(p＝0.83)。
在本文中分析的样本中，来自样本HYM和JAL的对象用氯氮平或奥氮平治疗，重量变化(％)和性别(p＝0.92)、年龄(p＝0.81)、治疗时程(p＝0.86)，或指定的抗精神病药物(p＝0.15)之间没有显著的相关性。在重量变化(％)和基线重量之间存在显著的相关性(p＝0.02)。因此，对于基线重量调节重量变化(％)的全部线性回归模型。
在TSPO多态性和用多种抗精神病药物之一治疗对象的总样本中的重量变化(％)之间没有观察到任何显著的相关性(p矫正>0.05)。在我们的总样本中，相比卤吡醇(-4.17％±15.2)或利培酮(0.77)，我们在用氯氮平治疗的对象(3.99％±5.8)或奥氮平治疗的对象(10.25％±12.9)中观察到最大增重。鉴于氯氮平和奥氮平较倾向于造成我们的样本中的增重，其与先前的文献报道一致(Lett等的综述，2012)，我们对用氯氮平或奥氮平治疗的样本HYM和JAL中的对象亚组进行了二次分析(n＝62，下表10)。在该二次分析中，采用加性基因型模型，rs6971显示与％重量变化具有显著的相关性(p矫正＝0.04)。标志物rs6971是非同义SNP，其中G等位基因编码TSPO蛋白的第147位氨基酸处的丙氨酸(Ala)，且A等位基因编码苏氨酸(Thr)。在我们的样本中，‘Thr’等位基因纯合子(9.77％±6.4)比杂合子(4.48％±8.2)或‘Ala’纯合子(2.3％±4.6)增重更多。
看上去，rs6971具有功能多态性并且显示与TSPO结合亲和性的强健相关性，在体外(Owen等，2012)和体内(Mizrahi等，2012，Kreisl等，2013)均如此。相比‘Ala’等位基因，‘Thr’等位基因与低得多的TSPO结合亲和性相关，并且，‘Thr’的个体纯合子不结合或几乎不结合TSPO特异性PET放射配体。尽管先前的研究已经发现TSPO多态性和精神分裂症诊断之间不具相关性(Kurumaji等，2000，Fallin等，2005)，这是研究与AIWG相关的TSPO多态性的首次研究。
表9.研究样本的人口统计和临床特点。
a总样本包含来自不同的临床研究的对象；b费舍尔精确检验；c克鲁斯卡尔-沃利斯检验；dANOVA检验.
表10.TSPO区域中SNP和氯氮平或奥氮平在HYM和JAL样本中诱导的增重之间的相关性(N＝62)
a位置，基于基因组参照序列联盟37；brs6971是非同义SNP，G等位基因导致丙氨酸(Ala)在TSPO蛋白的第147位氨基酸处的添加，而A等位基因导致苏氨酸(Thr)的添加；p值，对于多重检验Nyholt是未矫正的，p矫正＝5*p值；粗体p值在多重检验矫正之后仍显著。
4.用于抗精神病药物诱导的增重的治疗和预防的遗传标志物组
对象。患者根据DSM-III-R或DSM-IV标准诊断为患有精神分裂症或分裂情感性障碍(n＝60)。从所有参与者获得书面知情同意书。详细的人口统计和临床特点提供于表11，并且已于先前公布(Tiwari等.2010；Tiwari等.2013)。该研究中包括的患者年龄为18～60岁，并且从美国俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学(样本HYM，n＝52)和美国纽约州格伦奥克斯的希尔赛德医院(样本JAL，n＝8)招募。来自样本HYM和JAL的患者分别治疗6周或至多14周，并且与非典型抗精神病药物没有任何提前接触。用于这些研究的排除标准包括妊娠、器质性脑障碍、严重头部损伤、需要治疗且不稳定的先前医疗情况(丙肝、HIV、甲状腺紊乱或糖尿病)、物质依赖、临床上相关的智力迟钝和严重人格障碍。
基因组DNA采用高盐法(Lahiri和Nurnberger 1991)从血液样本提取。单核苷酸多态性(SNP)采用SNP基因分型试验(rs806378、rs16147和rs489693；应用系统公司(Applied Biosystem Inc)加利福尼亚州福斯特城)或采用定制的GoldenGate基因分型试验(rs13429709、rs3134701和rs4142972，美国加利福尼亚州圣迭戈的亿明达公司(Illumina,Inc.))进行基因分型。
统计学分析。临床基地间的人口统计变量之间的差异采用χ2或T检验来检验。采用方差分析或协方差分析(ANCOVA)来检验作为因变量的基因型和距离基线的重量变化(％)之间的相关性，基因型作为固定因素，并且，基线重量和治疗时程作为协变量(社会科学统计软件包(SPSS)，13.0版)。
结果
上述结果显示GCG(rs13429709)，HCRTR2(rs3134701和rs4142972)，TSPO(rs6971)和NDUFS1(rs6435326)中或附近的SNP与AIWG显著相关。并且，我们先前报道了CNR1(rs806378)、NPY(rs16147)和MC4R(rs489693)与AIWG显著相关(Tiwari等，2010；2013；Malhotra等，2012)。
本文中，我们采用基因型组间的平均AIWG的事后分析成对比较来确定了这些SNP中各自的遗传模式。rs806378-A(对比C-等位基因)、rs16147-C(对比T-等位基因)、rs13429709-C(对比T-等位基因)、rs4142972-A(对比G-等位基因)和rs6971-A(对比G-等位基因)处的风险等位基因似乎对AIWG具有显著作用，而rs489693-A(对比C-等位基因)、rs3134701-A(对比G-等位基因)和rs6435326-A(对比T-等位基因)对AIWG具有隐性作用。基于上述时候分析比较，基因型重新编号为‘0’＝无风险，或编号为‘1’＝具有AIWG风险。然后通过在全部四个基因座处添加基因型来确定各个体的遗传风险总分数，导致从0(无风险)到8(最高风险)的分数。然后，该分数作为一项因子输入ANCOVA，以确定这些变体对于AIWG的累积作用。通过采用基线重量和治疗时程作为协变量，上述比较对于基线重量和治疗时程的作用进行矫正。我们观察到不同的风险分数类别中增重的量的统计学显著差异(表13-16和18)。在包括八种SNP的总体模型中，相比具有四种或更多种风险等位基因的个体，携带零至多至三种风险变体的个体增重量最小(0.81±3.7)。总体上，相比具有较小数量的SNP的其它风险模型，纳入了基线重量和治疗时程以及八种SNP的该风险分数模型具有最高量的解释方差(68.1％)(n＝37，表13-16和18)。还在用具有低增重趋向性的抗精神病药物(卤吡醇，奎硫平，阿立哌唑，氟非那嗪，氨磺必利和齐拉西酮)治疗的欧洲血统对象中评价了该风险模型(n＝30)。采用这些抗精神病药物，总体模型不预测增重(表17)。因此，该风险模型仅在对象用高增重风险药物(例如氯氮平和奥氮平)治疗时预测增重。这些个体应用具有低诱导增重趋势的替代性的抗精神病药物治疗，以防止不需要的增重。
表11：该用于风险模型的样本的人口统计特点
*克鲁斯卡尔-沃利斯检验
表12：单个SNP与抗精神病药物诱导的增重的相关性.
*主要等位基因已被视作是AIWG风险等位基因。全部其它模型关于次要等位基因；#解释方差支持具有最高的显著性的模型。
表13：采用两个SNP组合的风险分数类别之间的重量变化(％)的分布。
表14：采用三个SNP组合的风险分数类别之间的重量变化(％)的分布。
表15：采用四或五个SNP组合的风险分数类别之间的重量变化(％)的分布
表16：采用六、七或八个SNP组合的风险分数类别之间的重量变化(％)的分布
#p值＝1.0x10-6，解释方差69.9，当将七种等位基因组与六种等位基因组合并时。注意到，对于该表格上的其它项目，除非另有说明，否则没有进行组的合并。例如，将风险基因型合并成3组，低、中等和高风险的情况。因为方差部分依赖于组的数量，塌缩对比非塌缩组的方差将不同。
表17：与用具有低增重风险的抗精神病药物治疗的对象中的抗精神病药物诱导的增重相关的风险模型的分析。
表18：采用GABRA2中的rs279858和AIWG模型中的SNP之间的成对组合的风险分数类别间重量变化(％的)分布。
本发明以关于一个或多个实施方式进行描述。然而，本领域技术人员应明了，可在不偏离本发明权利要求限定的范围的情况下做出多种变化形式和修改。