超顺磁性纳米微球及其制备方法、磁共振造影剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及超顺磁性功能微球领域，特别是涉及一种超顺磁性纳米微球及其制备 方法，W及采用该超顺磁性纳米微球的磁共振造影剂。
【背景技术】
[0002] 超顺磁性纳米微球表面通过化学修饰、生物活性物质修饰使其在生物医学、磁共 振造影等领域均有相当广阔的应用前景。已报道的铁氧化物核纳米粒子作为应用较少的纳 米粒子之一，近年在磁共振成像领域得到极大重视，其生物医学应用的进展依赖于发现新 的合成的方法来控制粒子的尺寸分布、更好的表面修饰来改进表面性质。
[0003]现有技术合成包含铁氧化物核的超顺磁性纳米微球的方法主要是共沉淀法。共沉 淀法通常是在溶液状态下将不同化学成分的物质混合，在混合液中加入适当的沉淀剂制备 前驱体沉淀物，再将沉淀物进行干燥或锻烧，从而制得相应的粉体颗粒。共沉淀法制备超顺 磁性纳米微球具有制备工艺简单、成本低、制备条件易于控制、合成周期短等优点，已成为 目前研究最多的制备方法。但是，现有技术合成的超顺磁性纳米微球稳定性较差，容易团 聚，限制了该种超顺磁性纳米微球的应用。
【发明内容】
[0004]基于此，有必要提供一种稳定性较好，不容易团聚的超顺磁性纳米微球极其制备 方法，W及采用该超顺磁性纳米微球的磁共振造影剂。
[0005] -种超顺磁性纳米微球，包括铁氧化物核和包裹在所述铁氧化物核表面的葡聚糖 外壳，所述铁氧化物核的外表面被络合剂改性，所述络合剂为駿酸或駿酸盐。
[0006]在其中一个实施例中，所述超顺磁性纳米微球的粒径为5nm~50nm，所述超顺磁 性纳米微球中的铁含量占总质量的百分比为3%~40%。
[0007]在其中一个实施例中，所述葡聚糖外壳的材料为右旋糖酢10、右旋糖酢20或右旋 糖酢40。
[0008]在其中一个实施例中，所述駿酸为巧樣酸、酒石酸、苹果酸、草酸或己二胺四己酸， 所述駿酸盐为巧樣酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、草酸盐或己二胺四己酸盐。
[0009] 一种超顺磁性纳米微球的制备方法，包括如下步骤：
[0010] 将葡聚糖溶液的温度维持在-l〇°C~1(TC的同时通入保护气体除氧，接着加入铁 盐、亚铁盐和络合剂，混匀后调节pH为10~12,得到混合溶液；
[0011] 将所述混合溶液升温到10(TC~30(TC并维持30min~300min，得到熟化后的混合 溶液；W及
[0012] 将所述熟化后的混合溶液进行固液分离后保留固体，所述固体即为所述超顺磁性 纳米微球，所述超顺磁性纳米微球包括铁氧化物核和包裹在所述铁氧化物核表面的葡聚糖 外壳，所述铁氧化物核的外表面被络合剂改性。
[0013]在其中一个实施例中，通保护气体除氧的操作中，所述保护气体为氮气或氮气，所 述保护气体的流量为0. 1化/min~0.化/min,所述除氧的时间为20min~50min。
[0014] 在其中一个实施例中，所述铁盐为氯化铁、硫酸铁或駿酸铁，所述亚铁盐为氯化亚 铁或硫酸亚铁。
[0015] 在其中一个实施例中，得到混合溶液的操作中，所述葡聚糖溶液的溶质、所述铁盐 和所述亚铁盐的质量和、所述络合剂H者的质量比为30~60 ;1. 5~3 ;0. 5~2;所述铁盐 和所述亚铁盐的质量比为2~2. 8。
[0016] 在其中一个实施例中，将所述熟化后的混合溶液进行固液分离的操作中，采用超 滤、透析或离也沉淀的方法完成固液分离。
[0017] 一种磁共振造影剂，包括上述的超顺磁性纳米微球。
[0018] 上述超顺磁性纳米微球包括铁氧化物核和包裹在铁氧化物核表面的葡聚糖外壳， 铁氧化物核的外表面被络合剂改性，络合剂为駿酸或駿酸盐，络合剂溶解后形成的駿酸根 和铁氧化物核中的化进行络合反应，提高了铁氧化物核的稳定性。相对于传统的超顺磁性 纳米微球，该种超顺磁性纳米微球稳定性较好，不容易团聚。
【附图说明】
[0019] 图1为一实施方式的超顺磁性纳米微球的制备方法的流程图；
[0020] 图2为实施例1制备的超顺磁性纳米微球的X射线衍射图；
[002。 图3 (a)为实施例1制备的超顺磁性纳米微球的透射电镜（TEM)图；
[002引图3 (b)为实施例1制备的超顺磁性纳米微球的动态光散射（化S)图；
[0023] 图4为纯四氧化H铁红外光谱图；
[0024] 图5为实施例1制备的超顺磁性纳米微球的红外光谱图；
[0025] 图6 (a)为实施例1制备的超顺磁性纳米微球经稀释之后在1. 5T磁场下的纵向 弛豫率（R1)图；
[0026] 图6 (b)为实施例1制备的超顺磁性纳米微球经稀释之后在1. 5T磁场下的横向 弛豫率（R2)图；
[0027] 图7为实施例1制备的超顺磁性纳米微球经稀释之后的体外T1磁共振成像图。
【具体实施方式】
[0028] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明 的【具体实施方式】做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节W便于充分理解本发 明。但是本发明能够W很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可W在不 违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[0029] 实施方式的超顺磁性纳米微球，包括铁氧化物核和包裹在铁氧化物核表面的葡聚 糖外壳，铁氧化物核的外表面被络合剂改性，络合剂为駿酸或駿酸盐。
[0030] 超顺磁性纳米微球的粒径为5nm~50nm。
[0031] 超顺磁性纳米微球中铁含量占总质量的百分比为3%~40%。
[0032] 铁氧化物为FeO和化2化的复合物。在一个较优的实施方式中，铁氧化物为化扣4。
[0033] 葡聚糖外壳的材料为右旋糖酢10 (DextranlO)、右旋糖酢20 (Dextran20)或右旋 糖酢 40 (Dextran40)。
[0034] 駿酸为巧樣酸、酒石酸、苹果酸、草酸或己二胺四己酸。
[00巧]駿酸盐为巧樣酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、草酸盐或己二胺四己酸盐。
[0036] 该种超顺磁性纳米微球包括铁氧化物核和包裹在铁氧化物核表面的葡聚糖外壳， 铁氧化物核的外表面被络合剂改性，络合剂为駿酸或駿酸盐，络合剂溶解后形成的駿酸根 和铁氧化物核中的化进行络合反应，提高了铁氧化物核的稳定性。相对于传统的超顺磁性 纳米微球，该种超顺磁性纳米微球稳定性较好，不容易团聚。
[0037] 如图1所示的上述超顺磁性纳米微球的制备方法，包括如下步骤：
[0038] S10、将葡聚糖溶液的温度维持在-1(TC~1(TC的同时通入保护气体除氧，接着加 入铁盐、亚铁盐和络合剂，混匀后调节pH为10~12,得到混合溶液。
[0039] 葡聚糖外壳的材料为右旋糖酢10 (DextranlO)、右旋糖酢20 (Dextran20)或右旋 糖酢 40 (Dextran40)。
[0040] 通保护气体除氧的操作中，保护气体为氮气或氮气，保护气体的流量为0. 18L/ min~0.化/min,除氧的时间一般为20min~50min。
[0041] 铁盐为氯化铁、硫酸铁或駿酸铁，亚铁盐为氯化亚铁或硫酸亚铁。
[0042] 駿酸铁为巧樣酸铁或酒石酸铁。
[0043] 络合剂为駿酸或駿酸盐，駿酸为巧樣酸、酒石酸、苹果酸、草酸或己二胺四己酸；駿 酸盐为巧樣酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、草酸盐或己二胺四己酸盐。
[0044] 得到混合溶液的操作中，葡聚糖溶液的溶质、铁盐和亚铁盐的质量和、络合剂H者 的质量比为30~60 ;1. 5~3 ;0. 5~2。
[0045] 铁盐和亚铁盐的质量比为2~2. 8。
[0046] 用碱性溶液调节抑，碱性溶液为氨水溶液、化0H溶液、化2〇)3溶液或Na肥化溶液。
[0047] S20、将步骤S10中的混合溶液升温到locrc~30(TC并维持30min~300min，得到 熟化后的混合溶液。
[0048] 得到熟化后的混合溶液的操作中，保持揽拌和通氮气的操作。
[0049] S30、将步骤S20中的熟化后的混合溶液进行固液分离后保留固体，固体即为超顺 磁性纳米微球，超顺磁性纳米微球包括铁氧化物核和包裹在铁氧化物核表面的葡聚糖外 壳，铁氧化物核的外表面被络合剂改性。
[0050] 将所述熟化后的混合溶液进行固液分离的操作中，采用超滤、透析或离也沉淀的 方法完成固液分离。其中超滤是一种加压膜分离技术，分离效果好，一般地，超滤的膜孔径 规格为10邸~100邸。
[0051] 该种超顺磁性纳米微球的制备方法制得的超顺磁性纳米微球包括铁氧化物核和 包裹在铁氧化物核表面的葡聚糖外壳，铁氧化物核的外表面被络合剂改性，络合剂为駿酸 或駿酸盐，络合剂溶解后形成的駿酸根和铁氧化物核中的化进行络合反应，提高了铁氧化 物核的稳定性。相对于传统的制备方法制备的超顺磁性纳米微球，上述制备方法获得的超 顺磁性纳米微球稳定性较好，不容易团聚。
[0052] -实施方式的磁共振造影剂，包括上述实施方式的超顺磁性纳米微球或按照上述 超顺磁性纳米微球的制备方法制备的超顺磁性纳米微球。
[0053] 下面为【具体实施方式】：
[0054] W下实施例中所用的仪器包括；台砰，型号为YP300D2,生产厂家为上海越平科 技有限公司；揽拌器，型号为〇S2〇-pro,生产厂家为大龙兴创实验仪器(北京）有限公司； 核磁共振仪，型号为mq60,生产厂家为化址er ;X射线衍射仪，型号为PW1800,生产厂家 为地ilips ;透射电镜，型号为JEM2100,生产厂家为巧化；动态光散射仪，型号为Nano ZS90,生产厂家为Malvern ;红外光谱仪，型号为Nicolet iS5FT-IR，生产厂家为化ermo Scientific。
[00巧]W下实施例中所用的原料包括：右旋糖酢10(A.R.)，批号为20110718,生产 厂家为国药（沪试）；。6(：13.6&0(4.1?.)，批号为20130917，生产厂家为国药（沪试）； Feels'4H20(A.R.)，批号为20130507,生产厂家为国药（沪试）；氨水佑.R.)，批号为 20130523,生产厂家为国药（沪试）；巧樣酸轴（A.R.)，批号为20130508,生产厂家为国 药（沪试）；巧樣酸铁（A.R.)，批号为20130117,生产厂家为国药（沪试）；巧樣酸铁馈 (A.R.)，批号为20130227,生产厂家为国药（沪试）。
[0056] 实施例1
[0057] 称取20g Dextran40溶解于350ml去离子水中，降温至8°C左右，保持揽拌并通入 氮气30min除氧，氮气流量为0.化/min。
[005引 向上述溶液中加入15ml2mol/L的氯化铁溶液、9ml2mol/L的氯化亚铁和6. 5g巧樣 酸轴，并用质量分数为28%的氨水溶液调节溶液的抑到10,在此过程中保持揽拌和通入氮 气，氮气流量为0. 18L/min，得到混合溶液。
[0059] 将上述混合溶液立即升温至12(TC，维持12