促进排便的药物组合物的制作方法

专利名称：促进排便的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及促进排便的新型药物组合物并涉及新型嘧啶化合物或其盐。
近来，这类便秘在护理和临床与医学治疗领域成为一个严重问题。其中一个原因是在近年来的社会中存在快速增长的老龄人群且需要护理的老龄人群在增加。患有因自主神经机能障碍导致的便秘(例如无力性便秘)的患者正在快速增加。另一个因素是易于导致消化道运动功能降低的疾病的增加。糖尿病特别是其中一种严重的疾病且它是导致作为并发症患有便秘的患者快速增加的难题。将其称作症状性便秘且在甲状腺功能减退、硬皮病、脑血管障碍、抑郁症、脊髓障碍、电解质异常、尿毒症、间质性肺病、肺气肿和各种神经疾病中也观察到了这种情况。除上述情况外，实际上还有许多关于在年轻人中通常观察到的伴IBS的痉挛性便秘的报导、关于癌症患者中因使用吗啡引起的化学因素诱导的便秘的报导等。
诸如轻泻药和灌肠药这样的处方通常用于主要的治疗方法。然而，这些化学药物易于在给予后导致腹泻、使患者和护士产生身体和精神上的痛苦且其作用通常需要长时间才能出现且其作用是长效的。还存在过量使用灌肠药也会导致排便欲望消失的难题。此外，当患者患有高血压或可能患有脑中风、脑梗塞、心梗等疾病时，也存在不可避免地应使用灌肠药来预防这类疾病的情况。因此，如果存在一种温和促进排便而不会产生腹泻的药物，那么可以预计这种药物对患者和护士而言是极为有用和有利的且存在对提供这种药物的需求。然而，仍然没有发现在这些方面令人意外的药物。
就不会导致腹泻的排便促进剂而言，一方面WO94/16702和Jpn.J.Pharmacol.(68，119-123(1995))中已经报导了“用于治疗排便异常的包括选择性和拮抗性抑制腺苷A1受体的黄嘌呤衍生物或其可药用的盐作为活性组分的药剂”。
腺苷是一种涉及许多诸如调节活体内能量水平和cAMP水平、开放和关闭钙通道和钙离子流入细胞这样的胞内代谢且其与细胞表面上的腺苷受体发生的相互作用对表现出这些生理活性是必不可少的。迄今为止已经鉴定了4种类型的受体亚型(A1、A2a、A2b、A3)。这些亚型在组织中的分布彼此不同；也就是说，A1受体在心脏、主动脉、膀胱等中相对丰富，而在空肠和近端结肠(proximal colon)中几乎不出现；A2a受体在眼球、骨骼肌等中分布相对丰富；A2b受体出现在近端结肠、眼球、肺等中；而A3受体出现在脾、子宫、前列腺等中。(Br.J.Pharmacol.，118，1461-1468(1996))。腺苷涉及各种生理功能，诸如血小板凝集、心跳、平滑肌收缩、炎症、神经递质的释放、神经传导、激素的释放、细胞分化、细胞生长、细胞死亡、DNA的生物合成等，由此提示了它与中枢神经疾病、心血管疾病、炎症、呼吸疾病、免疫疾病等的相关性，从而预计了腺苷受体兴奋剂/拮抗剂对这些疾病的有用性。除上文的WO94/16702外，例如在下面的1)-5)中报导了腺苷受体与肠道之间的相关性1)一种用于治疗肠运动异常加速的药剂，它包括腺苷衍生物或其药物上可接受的盐作为活性组分(JP-A 6-211669)；2)一种腺苷A1受体选择性拮抗剂通过在肠道中分布的神经末梢释放乙酰胆碱来改善肠道的运动性而提供了促进排便的作用(Eur.J.Pharmacol.，264，91(1994)；Gasenterology，104，1420(1993)，Neuroscience，67，159(1995))；3)一种腺苷A2受体选择性拮抗剂没有促排便作用(Jpn.J.Pharmacol.，68，119-123(1995)；Eur.J.Pharmacol.，64，91(1994))；4)以0.1-30μM将腺苷兴奋剂NECA和CPA加入到用卡巴胆碱刺激而收缩的大鼠末端结肠纵行肌中，由此观察到了松弛作用且NECA比CPA显现的这种作用更为强烈且这种作用受到作为腺苷拮抗剂的1μMDPCPX拮抗。DPCPX拮抗作用的pA2值(NECA6.15-6.66；CPA6.45-6.55)提示这种松弛作用由A2受体介导且这种作用不受10μMCGS21680拮抗(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，359，140-146(1999))；和5)通过给用电刺激收缩的豚鼠末端结肠纵行肌添加腺苷A1/A2兴奋剂NECA或A1兴奋剂CPA而观察到了松弛作用，而A2a兴奋剂CGS21680的这种作用极弱。此外，NECA的松弛作用受到作为A1拮抗剂的DPCAX和作为A1/A2拮抗剂的8-PT拮抗且两者拮抗作用的pA2值及其比例(DPCPX8.8；8-PT6.5)提示这种松弛作用由A1受体介导。此外，足以松弛通过电刺激收缩的豚鼠结肠纵行肌的浓度(100nM)的NECA或CPA对由乙酰胆碱刺激的肌肉的收缩作用没有表现出松弛作用。从上述结果中提示介导腺苷对用电刺激引起的豚鼠末端结肠纵行肌收缩的松弛作用的A1受体出现在神经末梢上的突触前并参与抑制乙酰胆碱的释放。NECA表现出对在有河豚毒素存在的情况下用KCl刺激的豚鼠末端结肠纵行肌的收缩有松弛作用(EC50；10.4μM)，而1μM CGS21680对其没有作用且CPA以高浓度对其起作用(EC50；12.6μM)。此外，足以选择性抑制A1受体的浓度(1nM)的DPCPX没有表现出拮抗作用，由此证明这种松弛作用不由A1受体介导。此外，足以抑制A2b受体的浓度(10nM)的DPCPX抑制了NECA和CPA的松弛作用且每种情况的pA2值(NECA6.6；CPA7.0)的比较与由10μM 8-PT抑制NECA作用时具有的pA2值(5.7)和DPCPX的情况(6.6)之间的比较表明这种抑制作用由A2b受体介导。这些结果表明腺苷对在有河豚毒素存在的情况下用KCl刺激的豚鼠末端结肠纵行肌的收缩的松弛作用由存在于所述纵行肌中的A2b受体介导。从这些实验结果中提示腺苷通过两种不同受体即突触前的A1受体和突触后的A2b受体在豚鼠末端结肠纵行肌中表现出松弛作用(Br.J.Pharmacol.，129，871-876(2000))。
据报导上文WO94/16702中所述不会导致腹泻的黄嘌呤衍生物基于通过胆碱能神经的腺苷A1受体拮抗作用而表现出促进排便的作用(Eur.J.Pharmacol.，264，91(1994))。因此，如果可以通过对消化道的直接作用表现出强的促进排便作用，则认为在临床上有意义。然而，黄嘌呤衍生物基于腺苷A1受体拮抗作用而表现出利尿作用(JP-A 3-173889)，由此其作为排便促进剂的应用应受到显著限制。这是因为如果将其用于患有肾病并发症的患者或需要护理的老年人，那么需要使利尿作用与促进排便作用之间的平衡倾向于促进排便作用。从上述结果中可以预计在治疗便秘过程中温和而有力地促进排便而不会导致腹泻的药物制剂对于患者和护士极为有用。也就是说，本发明的目的是寻求并找到这类药物。
(I)腺苷受体在结肠中的分布差异与结肠的功能相关。也就是说，A2受体、特别是A2b受体与调节结肠功能紧密相关。
(II)就涉及排便的结肠运动性而言，具有拮抗腺苷A2受体作用的化合物、特别是具有拮抗腺苷A2b受体作用的化合物通过不同于上述黄嘌呤衍生物(A1拮抗剂)的机制产生调节结肠运动性的作用。
然后，本发明人进行了进一步深入研究且结果是他们发现具有拮抗腺苷A2受体作用的化合物、特别是具有拮抗腺苷A2b受体作用的化合物表现出温和而有力的促进排便作用而不会导致腹泻且由此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及(1)一种排便促进剂，它包括具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物或其盐；(2)一种排便促进剂，它包括具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐；(3)上述(1)或(2)的排便促进剂，它用于治疗、预防或改善排便困难和/或排便稀少的症状；(4)上述(1)或(2)的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善便秘的药剂；(5)上述(1)或(2)的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善功能性便秘的药剂；(6)上述(5)的排便促进剂，其中所述的功能性便秘是痉挛性便秘或无力性便秘；(7)上述(1)或(2)的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善过敏性结肠综合征或伴有过敏性结肠综合征的便秘的药剂；(8)上述(1)或(2)的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘的药剂；(9)上述(1)或(2)的排便促进剂，它用于在检查消化道时或在手术前后排空肠道；(10)上述(1)或(2)的排便促进剂，其中所述的化合物是至少一个选自以下的化合物2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)嘧啶、3-正丙基黄嘌呤、茶碱、咖啡因、1，3-二丙基黄嘌呤、恩丙茶碱、1-甲基-3-异丁基黄嘌呤、1，7-二甲基黄嘌呤、8-苯基茶碱、1，3-二乙基-8-苯基黄嘌呤、8-[4-[[[[(2-氨基乙基)氨基]羰基]甲基]氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤、8-[4-[[[甲基-(2-二甲氨基乙基)氨基]磺酰基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤、1，3-二甲基-8-(对磺基苯基)黄嘌呤和1，3-二丙基-8-(对磺基苯基)黄嘌呤；(11)具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物或其盐在生产排便促进剂中的用途；(12)具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐在生产排便促进剂中的用途；(13)腺苷A2b受体拮抗剂在生产用于治疗、预防或改善便秘的药剂中的用途；(14)一种由下列通式代表的化合物或其盐 (其中A代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，它可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基中的一个或两个基团所取代；B代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基中的一个或多个基团所取代的吡啶基；R1代表氢原子、吗啉基或由通式-NR1aR1b所代表的基团(其中R1a和R1b彼此相同或不同且各自代表氢原子、C1-6烷基、C1-6酰基、苯基或C1-6烷基磺酰基)；且R2代表氢原子或由通式-NR2aR2b所代表的基团(其中R2a和R2b彼此相同或不同且各自代表氢原子或C1-6烷基)，条件是在上述定义中，不包括下列情况(i)其中A是4-氟苯基；B是4-吡啶基；R1是氨基；且R2是氢原子；和(ii)其中A是4-氟苯基；B是4-吡啶基；R1是乙酰氨基；且R2是氢原子)；(15)一种由下列通式代表的化合物或其盐
(其中A、R1和R2具有与上述(16)中所定义的含义相同的含义；且B’代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基的一个或多个基团所取代的1，2-二氢-2-吡啶酮-4-基)；(16)一种包括上述(14)或(15)的化合物或其盐的药物组合物；(17)上述(16)的组合物，它是一种腺苷A2b受体拮抗剂；(18)上述(16)的组合物，它是一种排便促进剂；(19)上述(16)的组合物，它是用于治疗、预防或改善便秘的药剂；(20)上述(16)的组合物，它是用于治疗、预防或改善功能性便秘的药剂；(21)上述(20)的组合物，其中所述的功能性便秘是痉挛性便秘或无力性便秘；(22)上述(16)的组合物，它是用于治疗、预防或改善过敏性结肠综合征或伴有过敏性结肠综合征的便秘的药剂；(23)上述(16)的组合物，它是用于治疗、预防或改善器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘的药剂；和(24)上述(16)的组合物，它用于在检查消化道时或在手术前后排空肠道。
本发明提供了一种用于促进排便的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物或其盐的步骤来进行；本发明提供了一种用于促进排便的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐的步骤来进行；且本发明提供了一种用于治疗、预防或改善便秘的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐的步骤来进行。
本发明涉及由通式(I)或(II)代表的化合物或它们的盐在生产排便促进剂中的用途并涉及由通式(I)或(II)代表的化合物或它们的盐在生产用于治疗、预防或改善便秘的药剂中的用途。
本发明涉及一种用于促进排便的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的由通式(I)或(II)代表的化合物或它们的盐的步骤来进行；且本发明涉及一种用于治疗、预防或改善便秘的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的由通式(I)或(II)代表的化合物或它们的盐的步骤来进行。
下文描述了本说明书中所用的符号、术语等的含义并详细地描述了本发明。
在本说明书中，“排便促进剂”指的是促进生理性排便的药物组合物。
在本说明书中，“便秘”指的是感觉排便困难或稀少的情况且包括各种类型的便秘，诸如功能性便秘、器质性便秘、麻痹性肠梗阻、IBS、伴有IBS的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘和伴有肠梗阻的便秘。此外，“便秘”还包括甚至在少量排便时也感觉到一些痛苦和困难的情况。本文的功能性便秘指的是急性便秘和各种类型的慢性便秘(例如无力性便秘、痉挛性便秘、大便困难、直肠性便秘、化学因素诱导的便秘等)。
在本说明书中，“化合物”指的是非肽化合物和肽化合物。所述的“化合物”可以形成盐或可以形成酐或水合物。
在本说明书中，“盐”并不特别限于具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物或具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物的药物上可接受的盐，且它们的优选实例包括1)氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)；2)无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)；3)有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和富马酸盐)；4)有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)；5)氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)；6)季胺盐；7)碱金属盐(例如钠盐和钾盐)；和8)碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
在本说明书中，“拮抗作用”指的是通过阻断腺苷受体与其配体(腺苷)的相互作用、即通过阻断所述配体与所述受体的结合产生失活作用。“具有拮抗作用的化合物”指的是具有通过阻断所述配体(腺苷)与腺苷受体的结合而产生失活作用的化合物。
下文描述试验例来证明本发明的药物组合物可以用作促进排便的药物组合物(下文称作“排便促进剂”)(试验例1-3)。在该试验中所用的化合物是由下列通式代表的化合物化合物I2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)嘧啶 化合物I是本发明人发现的新型A2b受体拮抗剂(实施例3)。一方面，KF20274和KW3902已知是选择性A1受体拮抗剂，而KW6002已知是选择性A2a受体拮抗剂。下面显示这些化合物结合腺苷受体亚型的能力及其抑制能力(表6)。通过J.Med.Chem.，Vol.35，No.19，3578-3581(1992)中所述的方法来生产KF20274、通过J.Med.Chem.，Vol.35，No.5，924-930(1992)中所述的方法来生产KW3902且通过Bioorg.& Med.Chem.Lett.，Vol.7，No.18，2349-2352(1997)中的方法来生产KW6002。试验例1腺苷A2b受体拮抗剂对NECA抑制卡巴胆碱刺激的结肠收缩的作用的抑制作用(1)结肠的切除在用乙醚麻醉的条件下切开大鼠腹部并从其中切下直肠到盲肠的部分且将其浸入冰冷的Tyrode溶液(含有136mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mMNaH2PO4·2H2O、5.6mM葡萄糖、11.9mM NaHCO3、1mM MgCl2·6H2O、1.8mM CaCl2)。除去周围的结缔组织并在隔直肠1.5cm和隔盲肠3cm的部位切下肠道，从而得到全长约3cm的结肠道。用已经连接有线的Serrefines(商品名)分别将结肠道的两端夹紧，并立即把盲肠一端朝上将此结肠道悬浮于充满预先温至37℃然后通气(O2/CO2＝95/5)平衡的Tyrode溶液的Magnus管中。将与盲肠侧面的Serrefines(商品名)连接的线悬吊起来并用张力放大器(Nihon Kohden Corporation)检测结肠道长度的改变。(2)使用卡巴胆碱使结肠道收缩将稀释100倍的各浓度卡巴胆碱(Sigma)以1/100体积按累积方式加入到所述的Magnus管中并测定结肠道长度的改变，将没有卡巴胆碱存在情况下它的长度看作0％收缩，而将有1.44μM卡巴胆碱存在情况下它的长度看作100％收缩。在本实验中，使用3份样品。(3)NECA对卡巴胆碱刺激的结肠道收缩的抑制作用以1/100体积按累积方式向存在1.44μM卡巴胆碱的Magnus管中的结肠道加入稀释100倍的NECA(Sigma)并测定结肠道长度的改变。将没有卡巴胆碱存在情况下它的长度看作0％收缩，而将有1.44μM卡巴胆碱存在情况下它的长度看作100％收缩，在有NECA存在的情况下测定它的收缩情况。在本实验中，使用3份样品。(4)腺苷受体拮抗剂对NECA抑制卡巴胆碱刺激的结肠道收缩的作用的抑制作用将0.3μM卡巴胆碱和1μM NECA相继加入到结肠道中并以1/100体积按累积方式将化合物I、KF20274或KW6002加入到所述的Magnus管中并测定结肠道长度的改变。将有0.3μM卡巴胆碱和1μM NECA存在情况下它的长度看作0％收缩，而将仅有0.3μM卡巴胆碱存在情况下它的长度看作100％收缩，然后在有各腺苷受体拮抗剂存在的情况下测定收缩情况。在本实验中，使用3份样品。
通过用卡巴胆碱刺激(上述操作2)，所述的结肠道表现出以依赖于卡巴胆碱浓度的方式收缩(表1)。当向其中加入腺苷受体兴奋剂NECA时(上述操作3)，观察到它对收缩的抑制方式依赖于NECA的浓度(表2)。卡巴胆碱分别在自主神经节和平滑肌中具有刺激烟碱性和毒蕈碱性乙酰胆碱受体的作用，由此不能仅通过NECA经平滑肌中分布的神经产生的作用来阐明其对收缩的抑制作用，从而提示了它对平滑肌直接作用的可能性。此外，当向该系统中加入腺苷受体的各种拮抗剂时(上述操作4)，化合物I抑制了NECA对收缩的抑制作用，其作用方式依赖于化合物I的浓度(表3)。一方面，A1-选择性拮抗剂KF20274和A2a-选择性拮抗剂KW6002没有表现出任何抑制作用。这一结果表明NECA的收缩抑制作用不是通过A1和A2a受体介导的作用，由此提示了A2b受体的参与。从而提示腺苷可以直接通过结肠平滑肌中的A2b受体抑制结肠收缩且本发明者直接成功证明了A2b受体拮抗剂可以拮抗而促进结肠收缩。
表1

表2

卡巴胆碱1.44μM(单独加入)＝100％表3

卡巴胆碱0.3μM+NECA 1μM＝0％卡巴胆碱0.3μM(单独加入)＝100％


试验例2腺苷A2b受体拮抗剂在大鼠体内的排便促进作用本发明者检查和比较了A2b受体拮抗剂(化合物I)、A1-选择性拮抗剂和A2a-选择性拮抗剂对大鼠排便的作用。
将SD IGS大鼠(6周龄，来自Charles River)置于笼中(3只动物/笼)并使它们预先随意进食和饮水且饲养1周。在实验的当天，测定它们的体重、将吸水纸置于各笼下面并使动物在整个实验过程中禁食但随意饮水。从禁食开始后3小时从各笼中回收粪便颗粒并在实验前观察异常情况，然后以5ml/kg的剂量将悬浮于或溶于0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)的化合物经口服方式给予各大鼠。一方面，仅将0.5％甲基纤维素(MC)经口服给予对照组。在给予所述化合物后，将大鼠放回到装有已知重量的新吸水纸的笼中，并在给药后180分钟从各笼中回收吸水纸上的粪便颗粒且观察外观并对粪便颗粒的数量进行计数。表示为粪便颗粒的数量/各笼(表4)。在回收粪便颗粒后，对吸水纸称重并将通过从实验后重量中扣除吸水纸的起始重量测定的重量看作尿量且表示为尿量/100g体重(表4)表4

正如表4中所示，A1-选择性受体拮抗剂KW3902表现出排便促进作用，但可以观察到这种作用在1mg/kg的剂量下达到最大值。此外，A2a-选择性受体拮抗剂KW6002具有低排便促进作用。一方面，A2b-选择性受体拮抗剂化合物I不导致腹泻且表现出明显高于A1-选择性拮抗剂KW3902或A2a-选择性拮抗剂KW6002的排便促进作用。化合物I也是对A1受体具有拮抗、抑制作用的化合物，但这种强排便促进作用不能根据对A1受体具有拮抗、抑制作用的化合物的吸收或不同剂量来阐明。这是因为众所周知对A1受体具有拮抗、抑制作用的化合物具有利尿作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.，266，200(1993))，但A1-选择性拮抗剂KW3902具有强于化合物I的利尿作用，而其排便促进作用弱于化合物I。另一方面，化合物I具有弱于A1-选择性拮抗剂KW3902的利尿作用，而其排便促进作用较强。
也就是说，表4表明不能仅通过对A1受体的拮抗作用来阐明化合物I的作用，较强的排便促进作用是通过添加对A2b受体的拮抗、抑制作用产生的。试验例3抑制腺苷A2b受体对排便促进作用的贡献为了进一步检验化合物I对A2b受体的拮抗性抑制作用对其强排便促进作用的贡献，给予A1-选择性拮抗剂KW3902和A2a-选择性拮抗剂KW6002的组合并与化合物I比较。按照与试验1中相同的方式饲养试验大鼠和制备化合物。在给予所述化合物后，使大鼠返回装入新吸水纸的笼中并在180分钟后从各笼中回收吸水纸上的粪便颗粒且观察外观并对粪便颗粒数量进行计数。表示为粪便颗粒数量/笼(表5)。
表5

在试验例3中，以足以显示出利尿作用的剂量给予A1-选择性拮抗剂KW3902。正如表5中所示，当同时给予A1-选择性拮抗剂KW3902和A2a-选择性拮抗剂KW6002时，它们两者均产生了相应的排便促进作用。因此，认为既对A1受体具有拮抗作用又对A2a受体具有拮抗作用的化合物会表现出强于单一A1-选择性拮抗剂的排便促进作用。然而，其作用并没有达到作为A2b受体拮抗剂的化合物I的排便促进作用。也就是说，表5中的结果表明拮抗A2b受体对促进排便有极为重要的贡献。综合讨论试验表明以拮抗方式抑制A2b受体的化合物表现出强排便促进作用而不会导致腹泻，而且其作用强于A1-选择性拮抗剂的作用。因此，包括具有A2b受体拮抗作用的化合物或其盐的药物制剂可以用作排便促进剂，尤其是包括A2b受体拮抗剂的药物制剂特别有用。因此，显然本发明的排便促进剂可以用作治疗、预防或改善各种类型便秘的药剂且作为治疗、预防或改善例如功能性便秘(急性便秘和各种类型的慢性便秘(例如无力性便秘、痉挛性便秘、大便困难、直肠性便秘、化学因素诱导的便秘等))、器质性便秘、麻痹性肠梗阻、IBS、伴有IBS的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘、伴有肠梗阻的便秘等的药剂可以表现出极佳的作用。此外，本发明的排便促进剂不仅作为药物制剂在治疗、预防或改善各种类型的便秘方面极为有用，而且可以作为检查消化道时或手术前后用于排空肠道的化学物质、作为手术后排便的助剂和作为给予造影剂后用于促进排便的化学物质。所述化合物结合受体并抑制该受体的能力的测定按照下面一种公知的方法测定所述化合物结合各腺苷受体亚型的能力及其抑制各受体亚型的能力1)结合腺苷A1受体的能力的测定在CHOK1细胞中过量表达人腺苷A1受体cDNA且以66.7μg/ml的蛋白质浓度将这种膜样品加入并悬浮于20mM、pH7.4的HEPES缓冲液中(10mM MgCl2，100mM NaCl)。向0.45ml的这种膜样品混悬液中加入0.025ml的60nM氚标记的氯环戊基腺苷(3H-CCPA，来自NEN Ltd.)和0.025ml测试化合物。将该混合物保持在30℃下120分钟、在抽吸条件下快速通过玻璃滤膜(GF/B，来自Whatman)过滤且立即用5ml的50mM水冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤两次。此后，将该玻璃滤膜转入小瓶、向其中加入闪烁剂并通过液体闪烁计数器测定滤膜上的放射性。使用下列公式确定测试化合物对3H-CCPA与A1受体结合的抑制且根据这种抑制情况计算50％的抑制浓度(IC50)(下列公式)。抑制(％)＝[1-{在测试化合物存在情况下的结合数量-非特异性结合数量)/(总结合数量-非特异性结合数量)}]×100
在上述公式中，总结合数量指的是在没有测试化合物存在的情况下结合的3H-CCPA放射性；非特异性结合数量指的是在有100μM RPIA([R]-[1-甲基-2-苯乙基]腺苷)存在的情况下结合的3H-CCPA放射性；而在有测试化合物存在的情况下的结合数量指的是在各种浓度的测试化合物存在的情况下结合的3H-CCPA放射性。根据Cheng-Prusoff公式确定表中的抑制常数(Ki值)。2)结合腺苷A2a受体的能力的测定使用膜样品进行与腺苷A2a受体(Receptor Biology Inc.)结合的抑制实验，其中所述膜样品表达过量的腺苷A2a受体cDNA。以22.2μg/ml的蛋白质浓度将这种膜样品加入并悬浮于20mM、pH7.4的HEPES缓冲液中(10mM MgCl2，100mM NaCl)。向0.45ml的这种膜样品混悬液中加入0.025ml的500nM氚标记的2-对-[2-羧乙基]乙氧苯基氨基-5’-N-乙基甲酰胺腺苷(3H-CGS21680，来自NEN)和0.025ml测试化合物。将该混合物保持在25℃下90分钟、在抽吸条件下快速通过玻璃滤膜(GF/B，来自Whatman)过滤且立即用5ml的50mM水冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤两次。此后，将该玻璃滤膜转入小瓶、向其中加入闪烁剂并通过液体闪烁计数器测定滤膜上的放射性。使用下列公式测定测试化合物对3H-CGS21680与A2a受体结合的抑制且根据这种抑制情况计算50％的抑制浓度(IC50)(下列公式)。抑制(％)＝[1-{在测试化合物存在情况下的结合数量-非特异性结合数量)/(总结合数量-非特异性结合数量)}]×100在上述公式中，总结合数量指的是在没有测试化合物存在的情况下结合的3H-CGS21680放射性；非特异性结合数量指的是在有100μM RPIA存在的情况下结合的3H-CGS21680放射性；而在有测试化合物存在的情况下的结合数量指的是在各种浓度的测试化合物存在的情况下结合的3H-CCPA放射性。根据Cheng-Prusoff公式确定了表中的抑制常数(Ki值)。3)在表达腺苷A2b受体的细胞中测试对NECA刺激的cAMP产生的抑制作用以1.5×105个细胞/孔的密度将过量表达人腺苷A2b受体的CHOK1细胞接种在24孔平板上、培养过夜并用于本实验。根据对A2b受体的亲和力来评价测试化合物对使用30nM 5’-N-乙基甲酰胺腺苷(来自Sigma的NECA)刺激产生的cAMP量的抑制程度。也就是说，将贴壁细胞用Krebs-Ringer缓冲溶液(含有0.1％BSA；pH7.4)洗涤两次并以0.5ml/孔的体积预保温30分钟。然后在有磷酸二酯酶抑制剂Ro-20-1724(RBI的产品)存在的情况下以0.1ml/孔的体积加入含有NECA和测试化合物的混合溶液。在预保温15分钟后，用300μl/孔体积的0.1N HCl使该反应终止。使用由Amersham生产的cAMP酶免疫测定试剂盒测定胞内cAMP。使用下列等式测定测试化合物对NECA刺激的cAMP产生的抑制作用抑制(％)＝[1-{(NECA和测试化合物共同存在时的cAMP量-仅有Krebs-Ringer缓冲溶液时的cAMP量)/(仅用NECA刺激时的cAMP量-仅有Krebs-Ringer缓冲溶液时的cAMP量)}]×100根据由此测定的抑制作用来确定50％抑制浓度(IC50)。
测定与各受体结合的能力和抑制各受体的能力的实验结果如下(表6)。
表6

本发明所属技术领域的技术人员能够测定任意化合物结合腺苷受体或抑制腺苷受体亚型的能力，由此鉴定具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物和具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物。
迄今为止，已知下面所列的化合物或其盐(下面(1)-(27)中所列的化合物)是表现出A2b受体拮抗作用的化合物。在上述试验中可以证实这些已知化合物对A2b受体的拮抗作用。这些化合物和/或其盐用作本发明促进排便的药物组合物的活性组分。
(1)1-甲基-3-异丁基黄嘌呤 (2)1，3-二乙基-8-苯基黄嘌呤 (3)1，7-二甲基黄嘌呤 (4)8-[4[[[[(2-氨基乙基)氨基]羰基]氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤 (5)8-[4-[[[甲基-(2-二甲氨基乙基)氨基]磺酰基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤 (6)(1，3-二丙基-8- (7)咯嗪(对磺基苯基)黄嘌呤 (8)2，4-二氧代苯并[g]蝶啶(9)由下列通式代表的嘌呤衍生物、其药物上可接受的盐或它们的水合物(JP-A 11-263789) (其中R1指的是(1)下列通式 (其中X代表氢原子、羟基、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的酰基、可以带有取代基的酰氧基或可以带有取代基的氨基；且R5和R6彼此相同或不同且各自代表氢原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的饱和或不饱和C3-8环烷基、可以带有取代基的C3-8环烷基-C2-6烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有保护基的羧基或可以带有取代基的带有至少一个杂原子的4-或6-元环；或R5和R6共同代表氧原子或硫原子或与它们所连接的碳原子一起代表可以带有杂原子和取代基的环)或(2)可以带有取代基和杂原子的5-或6-元芳香环；W指的是由通式-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡-代表的基团；R2代表氢原子、可以带有取代基的低级烷基、羟基或通式-NR7R8(其中R7和R8彼此相同或不同且代表氢原子、羟基、可以带有取代基的C1-6烷基、可以带有取代基的酰基、可以带有取代基的C3-8环烷基、可以带有取代基的芳基或可以带有取代基的杂芳基；或R7和R8与它们所结合的氮原子一起形成可以带有杂原子或取代基的饱和环)；R3代表氢原子、可以带有取代基的C3-8环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基或可以带有取代基的C2-6链烯基；且R4代表氢原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的C3-8环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的C2-6链烯基、可以带有取代基的C2-6炔基或可以带有取代基的环醚，条件是不包括下列情况1)W是-CH2CH2-；且X是氢原子或烷基；和2)W是-C≡-；R3是氢原子；且R4是可以带有取代基的环醚。(10)由下列通式代表的嘌呤化合物、其药物上可接受的盐或它们的水合物(WO 2001/2400) (其中R1代表(1)氢原子、(2)羟基、(3)卤原子、(4)可以带有取代基的C1-8烷基或(5)通式-NR4R5(其中R4和R5彼此相同或不同且各自代表氢原子、C1-8烷基或C3-8环烷基，或与它们结合的氮原子一起代表除含有氮原子外还可以含有氧原子、硫原子或氮原子且可以进一步被C1-4烷基取代的C2-5饱和环氨基，所述的C1-4烷基可以被卤原子取代；R2代表(1)氢原子；(2)卤原子；(3)由通式-NR6R7代表的基团(其中R6和R7彼此相同或不同且各自代表氢原子、C2-5酰基、C1-8烷基或C3-8环烷基，或R6和R7与它们结合的氮原子一起代表除含有氮原子外还可以含有氧原子、硫原子或氮原子且可以进一步被C1-4烷基取代的C2-5饱和环氨基，所述的C1-4烷基可以被卤原子取代；(4)可以被卤原子、羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基取代的C2-8炔基；(5)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C3-8链烯基；(6)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C1-8烷基；或(7)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C1-8烷氧基；R3代表(1)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C3-8炔基；(2)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C3-8链烯基；(3)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C1-8烷基；(4)可以带有取代基的芳基；(5)可以带有取代基的杂芳基；(6)可以被(a)卤原子或C1-6烷基取代的1，2-二氢-2-氧吡啶基，且其氮原子可以被下列基团取代(b-1)可以被卤原子、羟基或可以带有保护基的羧基取代的C1-6烷基；(b-2)可以带有取代基的C3-6环烷基-C1-4烷基；或(b-3)可以带有取代基的C3-6环烷基；(7)可以被(a)卤原子或C1-6烷基取代的二氢氧代嘧啶基，且其氮原子可以被下列基团取代(b-1)可以被卤原子、羟基或可以带有保护基的羧基取代的C1-6烷基；(b-2)可以带有取代基的C3-6环烷基-C1-4烷基；或(b-3)C3-6环烷基；或(8)可以被(a)卤原子或C1-6烷基取代的二氢氧代吡嗪基或四氢二氧代吡嗪基，且其氮原子可以被下列基团取代(b-1)可以被卤原子、羟基或可以带有保护基的羧基取代的C1-6烷基；(b-2)可以带有取代基的C3-6环烷基-C1-4烷基；或(b-3)C3-6环烷基；Ar代表(1)可以带有取代基的芳基；(2)可以带有取代基的杂芳基；(3)可以被卤原子或C1-6烷基取代的氧代吡啶基，且其氮原子被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；或(4)可以被卤原子或C1-6烷基取代的氧代嘧啶基，且其氮原子被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；且Q和W彼此相同或不同且各自代表N或CH，条件是在上述情况中，当R2是1)可以被卤原子、羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基取代的C2-8炔基；2)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C3-8链烯基；或3)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C1-8烷基时，R3不是1)可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C1-8烷基；或不是2)可以带有取代基的芳基。(11)由下列通式代表的吡咯并[2，3d]嘧啶衍生物 其中R1和R2独立地代表氢原子、可以带有取代基的烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的烷基芳基，或彼此形成可以带有取代基的杂环；R3代表氢原子、可以带有取代基的烷基、可以带有取代基的芳基或可以带有取代基的烷基芳基；R4代表氢原子、可以带有取代基的烷基、可以带有取代基的芳基或可以带有取代基的烷基芳基；且R5和R6独立地代表氢原子、可以带有取代基的烷基、可以带有取代基的芳基或可以带有取代基的烷基芳基；或R4和R5或R5和R6可以彼此结合成可以带有取代基的杂环或烃环(WO9962518)。(12)8-苯基或8-环烷基黄嘌呤和在8位上带有取代基的黄嘌呤衍生物，它们由下列通式代表 其中1)R1代表氢、烷基、环烷基或芳基；R2代表环烷基或芳基；且R3代表苯基、环烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的环烷基；或2)R1和R2各自代表由下列通式表示的基团 且R3代表由下列通式表示的基团 (WO9942093)。(13)1)3-正丙基黄嘌呤；2)1，3-二丙基-8-(对丙烯酸)苯基黄嘌呤；3)1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤；4)1，3-二丙基-8-(对磺基苯基)黄嘌呤；5)黄嘌呤胺同系物；6)1，3-二丙基-8-[2-(5，6-环氧降冰片烷基)]黄嘌呤；和7)1，3-二甲基环己基-8-苯基(4-丙烯酸盐)黄嘌呤(US6060481)。(14)由下列通式代表的取代的8-苯基黄嘌呤衍生物I或其药物上可接受的盐(WO 0073307) (其中R和R1独立地代表氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C4-C16)环烷基烷基、杂环、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基或杂芳基；Z指的是下列通式代表的基团 或
X代表(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基和(C2-C8)亚炔基，且所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的一个碳原子可以被含有-O-、-N(R4)C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)(R6)-、-S-、-S(O)-或-SO2-的取代基取代；R2代表氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C4-C16)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂环或杂芳基，且R2可以被选自含有-OH、-SH、-NH2、-NHR7、-CN、-COOH和-SO3H的取代基的一个或多个取代基所取代；R4、R5、R6和R7独立地代表氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基或杂(C1-C6)烷基。
R8代表氢、(C3-C8)环烷基、(C4-C16)环烷基烷基、(C7-C18)芳烷基、杂环或杂芳基，它们各自可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自氧、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、卤素、-OR15、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；或R8代表可以被一个或多个取代基取代的(C1-C8)烷基，这些取代基独立地选自氧、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、卤素、-CN、-NO2、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；或R8代表可以被一个或多个取代基取代的(C6-C10)芳基，这些取代基独立地选自(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；R9代表-NR10R11或(C3-C8)环烷基、(C4-C16)环烷基烷基、(C7-C18)芳烷基、杂环或杂芳基，它可以被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自氧、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、卤素、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；或R9代表可以被一个或多个取代基取代的(C1-C8)烷基，这些取代基独立地选自氧、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、卤素、-CN、-NO2、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；或R9代表可以被一个或多个取代基取代的(C6-C10)芳基，这些取代基独立地选自(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；R10和R11独立地代表卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂环、杂芳基、-C(O)(CH2)nCO2R12、-C(O)R21＝CR22(CH2)mCO2R12、-C(O)R12、-C(O)(C3-C8)环烷基或-C(O)(C3-C8)环烯基，它们各自可以被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自氧、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、卤素、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；或R10和R11与氮原子一起可以形成杂环或杂芳环，它们各自可以被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是氧、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、卤素、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；n为1至6；m为0至4；R12代表氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C16)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂环或杂芳基；R12可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基独立地选自氧、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基、杂芳基、-OR15、卤素、-CN、-NO2、-CO2R15、-OC(O)R16、-C(O)R16、-NR13R14、-N(R23)C(O)R24、-C(O)NR17R18、-SR19、-SO2R20或-SO3H；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R23和R24独立地代表氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C18)芳烷基或卤代(C1-C6)烷基；且R21和R22独立地代表氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或(C7-C18)芳烷基，条件是当-NR8R9不是氨基烷基、氨基二烷基或肼基，或R和R8均为氢且R1和R2均为烷基时，R9不是2-羟乙基、2-巯乙基、2-卤代乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-甲基-2-苯乙基、4-甲基苯基或4-羟基苯基)。(15)由下列通式代表的芳基吡啶基噻唑衍生物或其盐(WO9964418) (其中Ar代表不被取代或取代的通过其芳香环中的碳原子与通式中所示噻唑的碳原子结合的芳基；且R代表氢、酰基、或含有10个或10个以上碳原子的通过其芳香环中的碳原子与通式中所示氮原子结合的芳香环；且当Ar是苯基或4-甲氧基苯基时，R不是氢)。(16)1)3-正丙基黄嘌呤；2)1，3-二丙基-8-(对丙烯酸)苯基黄嘌呤；3)1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤；4)1，3-二丙基-8-(对磺基苯基)黄嘌呤；5)黄嘌呤胺同系物；和6)1，3-二丙基-8-[2-(5，6-环氧降冰片烷基)]黄嘌呤(US6060481)。(17)由下列通式代表的化合物


(Drug Development Research 4895-103(1999))。(18)由下列通式代表的化合物

R8＝H(茶碱)R1＝H(恩丙茶碱)咖啡因R8＝CH2-环己基 R1＝CH3R8＝环庚基R1＝CH2CH2CH3(二丙基黄嘌呤) R＝H(8-苯基茶碱)X＝O(CPX) R＝SO3HX＝S(2-硫代CPX)(8-对磺基苯基茶碱) R′＝OH(XCC) R′＝NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-OHR′＝NH-NH2R′＝NH-(CH2)8-NH2R′＝NH-(CH2)2-OH R′＝Biotin-NH-(CH2)2-NHR′＝NH-(CH2)2-F R′＝Biotin-NH-CH2-CO-NH-(CH2)2-NHR′＝NH-(CH2)2-NH2(XAC)R′＝Biotin-NH-(CH2)5-CO-NH-(CH2)2-NHR′＝NH-(CH2)2-N(CH3)2R′＝NH-(CH2)2-NHCOCH3R″＝COOC(CH3)3R＝(CH2)4NH2R″＝H，R＝对-NH2-苯基(Drug Development Research 4745-53(1999))。(19)由下列通式代表的化合物 R1＝H，COCH2-Ph，CH2-Ph，COCH2(4-NH2-3-I-Ph)，COCH2(4-NH2-Ph)，COCH2-(4-I-Ph)，COCH2-(3-Cl-Ph)，COCH2CH2-Ph，COCH＝CH-Ph，CO(CH2)3-NH-Boc，CO(CH2)2-NH2，CO(CH2)3-NH2，CO(CH2)4-NH2，CO(CH2)5-NH2，CO(CH2)6-NH2，CO(CH2)3-COOH，COCH3，COCH2CH3，CO(CH2)2CH3，CO(CH2)3CH3，COC(CH3)3，CO-OC(CH3)3，CO-Ph；CO-(3-I-Ph)(Journal of Medicinal Chemistry，41，2835-2845(1998))。(20)由下列通式代表的化合物 表7

(Journal of Medicinal Chemistry，43，1165-1172(2000))。(21)由下列通式代表的化合物


(Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，523-533(1998))。(22)由下列通式代表的化合物

(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol 362382-391(2000))。(23)1)8-环己基-1，3-二丙基-7-甲基黄嘌呤；2)3，7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤；3)7-(2-氯乙基)-茶碱；4)3-异丁基-7-甲基黄嘌呤；5)1，7-二甲基黄嘌呤(Biochemical Pharmacology，47(5)，801-804，1994)。 曲卡唑酯 咯嗪9-甲基腺嘌呤 N6-环己基-9-甲基腺嘌呤2-(2-苯基乙氧基)-9-甲基腺嘌呤(24)1)8-FB-PTP(5-氨基-8-(4-氟苄基)-2-(2-呋喃基)-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶)；2)3-丙基黄嘌呤(British Journal of Pharmacology 119，1286-1290(1996))。(25)由下列通式代表的化合物


(Journal of Medicinal Chemistry 44，170-179(2001))。(26)1)1-甲基黄嘌呤；2)3-甲基黄嘌呤；3)7-甲基黄嘌呤；4)3-异丁基-1-甲基黄嘌呤；5)1，3-二甲基-8-环戊基黄嘌呤(Pharmaceutica ActaHelvetiae 68，77-111(1993))。(27)由下列通式代表的化合物

其中R代表脂肪族或脂环族氨基(例如(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基团、吗啉代或氨基环己基衍生物(WO 01/16134))。
例如，WO 2001/2400中所述的实施例5中公开的8-苯基茶碱(下表中的“8-PT”)和5-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9H-9-嘌呤基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮(下表中的化合物II)的排便促进作用如下所示。8-PT易于按照Drug Development Research 4745-53(1999)中的描述生产，或它易于作为商品得到(在本试验中，它商购自Sigma)。表8

笼的数量；n＝4个笼子/组(12只大鼠/组)**p＜0.01，***p＜0.001，NS；Dunnett检验没有显著性

笼的数量；n＝4个笼子/组(12只大鼠/组)**p＜0.01，***p＜0.001，Dunnett检验本发明还涉及由上述通式(I)或(II)代表的化合物或它们的盐。该化合物是在寻找本发明促进排便的药物组合物的过程中发现的新型嘧啶化合物。该化合物是对腺苷A2受体、特别是对腺苷A2b受体表现出极佳拮抗作用并具有极佳的排便促进作用的化合物。
为方便起见，本发明中由通式(I)或(II)代表的化合物或其盐的结构通式可能表示某些异构体，不过，本发明包括可以在所述化合物结构中出现的所有可能异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变体以及这类异构体的混合物，由此本发明的化合物可以是任意的异构体或其混合物而不限于为方便起见所列的通式。化合物(I)或(II)可以带有分子内不对称碳以作为旋光异构体或外消旋修饰物出现，且所有这类化合物均不受限制地包括在本发明中。当存在晶体的多晶现象时，本发明的化合物可以是单晶形或混合晶形而不受限制。本发明的化合物(I)或(II)或其盐可以是酐或水合物，它们均属于本说明书的权利要求范围。此外，由化合物(I)或(II)在活体内分解形成的代谢物以及化合物(I)或(II)的药物前体或其盐也属于本说明书的权利要求范围。
本说明书中所用的“卤原子”指的是诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子这样的原子，优选氟原子、氯原子或溴原子，更优选氟原子或氯原子，更优选氟原子。
本说明书中所用的“C1-6烷基”指的是含有1-6个碳原子的烷基，且其实例包括直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。
本说明书中所用的“C1-6烷氧基”指的是含有1-6个碳原子的烷氧基，且优选的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁基氧基、1，3-二甲基丁基氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
本说明书中所用的“C1-6烷氧基-羰基”指的是C1-6烷氧基所连接的羰基，且其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、仲戊氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基、2-乙基丙氧基羰基、1-甲基-2-乙基丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基丙氧基羰基、1，1，2-三甲基丙氧基羰基、1，1，2-三甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、己氧基羰基等。
本说明书中所用的“酰基”指的是来源于除去OH的C1-7脂肪酸羧基的原子基团且优选的基团包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
本说明书中所用的“C1-6烷基磺酰基”指的是C1-6烷基所连接的磺酰基，且优选的基团包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基等。
在通式(I)或(II)中，A代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基中的一个或两个基团取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，且并没有将基团A的优选实例进行特别地限定。基团A的更优选实例包括苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基，它们各自可以被选自氟原子、氯原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的一至三个基团取代。甚至更优选的基团包括1)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基和3-噻吩基，它们各自均不被取代；和2)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基等，它们各自可以被选自氟原子、氯原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的一至三个基团取代。
在通式(I)中，B代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基中的一或多个基团取代的吡啶基且并没有将基团B优选的实例进行特别地限定。基团B的更优选的实例是1)不被取代的4-吡啶基；或2)可以被选自氟原子、氯原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和氨基中的一至三个基团取代的4-吡啶基。
在通式(II)中，B’代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基中的一或多个基团取代的1，2-二氢-2-吡啶酮-4-基且并没有将基团B’优选的实例进行特别地限定，且基团B’的更优选的实例包括1)不被取代的1，2-二氢-2-吡啶酮-4-基；2)可以被选自氟原子、氯原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和氨基中的一至两个基团取代的1，2-二氢-2-吡啶酮-4-基；且进一步优选的基团是不被取代的1，2-二氢-2-吡啶酮-4-基。
在上述通式(I)或(II)中，R1代表氢原子、吗啉基或由通式NR1aR1b代表的基团(其中R1a和R1b彼此相同或不同且各自代表氢原子、C1-6烷基、C1-6酰基、苯基或C1-6烷基磺酰基)，且更优选1)氢原子；2)4-吗啉基；3)氨基；4)C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基等)；5)N，N-二C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)；6)C1-6酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基等)；7)N，N-C1-6烷基(C1-6酰基)氨基；和8)C1-6烷基磺酰氨基等(例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、等)。
在通式(I)或(II)中，R2代表氢原子或由通式-NR2aR2b代表的基团(其中R2a和R2b彼此相同或不同且各自代表氢原子或C1-6烷基)，且更优选的基团包括氢原子、氨基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-甲基乙氨基等)。
化合物(I)或(II)的优选实例包括下列化合物6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺；6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺；4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；4-苯基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；5-(4-吡啶基)-4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基胺；4-(2-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)嘧啶；4-(3-氟苯基)-5-(2-氟-4-吡啶基)-2-嘧啶；4-(3-氟苯基)-5-(2-氟-4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；N-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N，N-二甲胺；N-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N-甲胺；4-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]吗啉；N-[4-(3-氟苯基)-5-(2-氟-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N-甲胺；4-[4-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮；N-乙基-N-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]乙酰胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N1-甲基乙酰胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]丙酰胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]丁酰胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N1-甲基丙酰胺；4-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；N1-乙基-N1-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]丙酰胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(2-氟-4-吡啶基)-2-嘧啶基]丙酰胺；N1-[4-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]丙酰胺；4-[2-氨基-4-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮；N-乙基-N-[4-(3-氟苯基)-5-(2-氟-4-吡啶基)-2-嘧啶基]胺；4-[2-(乙氨基)-4-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮；N-[4-(3-氟丙基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N-丙胺；N-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N-苯基胺；N-乙基-N-[4-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]胺；5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-(3-氟苯基)-2-嘧啶基胺；N-[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-N-乙胺；4-(3-氟苯基)-5-(3-甲基-4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；5-(3-乙基-4-吡啶基)-4-(3-氟苯基)-2-嘧啶基胺；5-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(3-氟苯基)-2-嘧啶基胺；N4-甲基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺；N4，N4-二甲基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺；N-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]胺；N-乙基-N-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]胺；N-乙基-N-[4-苯基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]胺；N-乙基-N-[5-(4-吡啶基)-4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基]胺；5-(3-乙基-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺；N-乙基-N-[5-(3-乙基-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基]胺；4-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-5-(3-乙基-4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；N-[4-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-5-(3-乙基-4-吡啶基)-2-嘧啶基]-N-乙胺；5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-6-(3-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-(3-甲基-2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；N-[4-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基]甲磺酰胺；4，5-二(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺；4-[2-氨基-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]苯酚；3-[2-氨基-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]苯甲酸甲酯；和N4，N4-二甲基-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺。
可以通过各种方法来生产本发明中上述通式(I)或(II)代表的化合物，但典型的生产方法如下。在下列生产方法中，“室温”通常指的是10至35℃。生产方法A 其中A代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基中的一或两个基团所取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基；B代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基中的一或多个基团所取代的吡啶基；且X代表C1-8烷基。步骤A1是生产1，2-二芳基-1-乙酮化合物(3)的步骤，它是生产本发明中由上述通式(I)代表的化合物的中间体。也就是说，化合物(3)通过芳香羧酸酯(1)与4-甲基吡啶衍生物(2)在有碱存在下的溶剂中经消除醇缩合获得。所用的碱根据使用的原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应不受到抑制的情况下没有对其作特别地限定，所述碱的优选实例包括诸如双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂和二异丙基氨基化锂这样的仲胺金属盐。所用的溶剂根据所用原料和溶剂的不同而改变且在该反应没有受到抑制和原料可溶解至一定程度的情况下并没有对其作特别地限定，所述溶剂的优选实例包括醚类如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇等。反应温度优选在-78℃至室温、更优选在0℃左右。生产方法B 其中A和环B具有与上述相同的含义；且Me是甲基。使N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与生产方法A中产生的化合物(3)的活性亚甲基反应，由此可以产生作为生产本发明中上述通式(I)代表的化合物的中间体的3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮化合物(4)(步骤B1)。该反应优选在没有溶剂的情况下进行，不过，该反应可以在用不抑制反应且将原料溶解至一定程度的溶剂稀释后进行，所述的溶剂例如有N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯等。然而，此处所用的溶剂可以根据所用原料、试剂等的不同而改变且并不将它们进行特别地限定。反应温度通常优选在室温至120℃、更优选约为100℃。生产方法C 其中A、B和Me具有与上述相同的含义；且R1代表氢原子、吗啉基或由通式-NR1aR1b代表的基团(其中R1a和R1b彼此相同或不同且各自代表氢原子、C1-6烷基、C1-6酰基、苯基或C1-6烷基磺酰基)。在有碱存在的情况下使甲脒或胍衍生物(5)与产生方法B中获得的3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮化合物(4)反应，由此可以产生本发明中的化合物(6)(步骤C1)。所用的胍衍生物(5)不仅可以容易地商购得到，而且可以通过例如J.Org.Chem.，57，2497-2502(1992)中所述的公知方法或其类似方法来生产。所用的碱根据所用的原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应没有受到抑制的情况下并没有对其作特别地限定，所述碱的优选实例包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。该反应优选在不抑制反应且将原料和碱溶解至一定程度的溶剂中进行，所述的溶剂例如有N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲醇、乙醇等，不过，它根据所用原料、试剂等的不同而改变且不对其作特别地限定。反应温度通常优选在室温至120℃、更优选约为70℃。生产方法D 其中A、环B和R1具有与上述相同的含义。可以通过下列步骤来获得本发明中的化合物(9)在有碱存在的情况下通过使芳基醛与芳基乙腈(7)脱水缩合成2，3-二芳基-2-丙烯腈(8)(步骤D1)，然后在有碱存在的情况下使甲脒或胍衍生物与腈化合物(8)反应并用氧化剂将产物转化成芳香衍生物(步骤D2)。
步骤D1步骤D1中所用的碱根据所用原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应没有受到抑制的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例包括碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠等)。反应中所用的溶剂根据所用原料、试剂等的不同而改变且在它将原料溶解至一定程度而不抑制该反应的情况下不对其作特别地限定，且优选的实例包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其混合溶剂。反应温度通常在0至120℃。
步骤D2步骤D2中所用的胍衍生物不仅可以容易地商购得到，而且可以通过例如J.Org.Chem.，57，2497-2502(1992)中所述的公知方法或其类似方法来生产。所用的碱根据所用的原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应不受抑制的情况下并不对其作特别地限定，而优选实例包括碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠等)等。所用的氧化剂也根据所用的原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应不受抑制的情况下并不对其作特别地限定，而优选的实例包括锰的化合物(例如活化的二氧化锰等)、醌类(例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌等)、硫等。所用的溶剂根据所用的原料、试剂等的不同而改变且在它将原料溶解至一定程度而不会抑制该反应的情况下并不对其作特别地限定，而优选的实例包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其混合溶剂。步骤D2中的反应温度通常优选在0至120℃。
在步骤D1中，甲脒或胍衍生物可以自反应开始时共存，且可以不经分离而使用氧化剂将2，3-二芳基-2-丙烯腈(8)转化成其相应的芳香化合物，从而得到本发明中的嘧啶衍生物(9)。生产方法E 其中A和环B具有与上述相同的含义；且R3代表氢原子或C1-6烷基。步骤E1是在酸性条件下使羧酸酐与化合物(10)反应以使其氨基酰化的步骤，由此产生本发明的酰基衍生物(11)。可以按照上述生产方法C来生产原料化合物(10)且其相当于R1是氨基的化合物(6)。步骤E1优选在没有溶剂的情况下进行，不过可以在用溶剂稀释后进行。这类溶剂根据所用原料、试剂等的不同而改变且在并它将原料溶解至一定程度而不抑制该反应的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例是N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯等。所用的酸根据所用原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在它不抑制该反应的情况下不对其作特别地限定，而优选的酸是诸如浓硫酸这样的无机酸。反应温度优选在室温至120℃、更优选约为90℃。生产方法F 其中A和环B具有与上述相同的含义；且R4代表氢原子或C1-6烷基。可以在碱性条件下通过使磺酰氯与可以通过上述生产方法E生产的作为原料的化合物(12)(即R3是甲基的化合物(11))反应，由此使化合物(12)磺酰化且然后在酸性条件下除去酰基(步骤F1)来产生本发明中氨磺酰衍生物(13)。在磺酰化反应中所用的碱根据所用原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在它不抑制该反应的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例是氢化钠等。在磺酰化反应中所用的溶剂根据所用原料、试剂等的不同而改变且在它将原料溶解至一定程度而不抑制该反应的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例包括醚类如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷和二甘醇。反应温度优选在-10℃至室温。在步骤F1的脱乙酰化反应中所用的酸根据所用原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应不受抑制的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例是盐酸等。在该反应中所用的溶剂根据所用原料、试剂等的不同而改变且在它将原料溶解至一定程度且与水混溶至一定程度而不抑制该反应的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例包括是醚(例如四氢呋喃)和水的混合溶剂。反应温度优选在室温至100℃生产方法G 其中A和R1具有与上述相同的含义。例如可以按照步骤G1生产本发明中由通式(II)代表的化合物。可以通过上述生产方法C生产作为原料的化合物(14)。可以在酸性条件下通过水解(14)来生产本发明的吡啶酮衍生物(15)。所用的酸根据所用原料、试剂、溶剂等的不同而改变且在该反应不受抑制的情况下不对其作特别地限定，而优选的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸等。该反应优选在水中进行且反应温度通常在室温至约120℃、优选100℃。生产方法H 其中A和R1具有与上述相同的含义。可以通过使氨与可以通过上述生产方法C产生的化合物(14)反应以便用氨基取代氟原子来生产本发明的化合物(16)(步骤H1)。将在诸如乙醇这样的适宜溶剂中饱和的氨气用作该反应中的试剂。在该反应中，优选将反应溶液例如密封在高压灭菌器中并加热至约150℃。
本发明中生产化合物(I)或(II)的原料化合物可以是盐或水合物的形式且在该反应不受抑制的情况下不对其作特别地限定。此外，当获得游离形式的本发明化合物(I)或(II)时，可以按照通常的方式将它转化成化合物(I)或(II)可以形成的盐的形式。此外，可以将所得的本发明化合物(I)或(II)的异构体(例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等)通过例如重结晶、非对映体盐法、酶分级分离法和各种类型的色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)这样的常规分离方式进行纯化和分离。本发明药物组合物或化合物的制备实例可以通过常规方法来生产本发明的药物组合物且优选的制剂剂型包括片剂、粉剂、细颗粒、颗粒剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂、洗剂等。在药物生产过程中可以使用常用的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂，且如果必要，可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂，且可以按照常规方式将一般用作药物制剂原料的组分混合用于生产。这些组分包括例如(1)诸如大豆油、动物脂和合成甘油酯这样的动物和植物油；(2)诸如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡这样的烃类；(3)诸如肉豆蔻酸辛基十二酯和肉豆蔻酸异丙酯这样的酯油；(4)诸如十六醇十八醇混合物和山萮醇这样的高级醇类；(5)有机硅树脂；(6)硅油；(7)诸如聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物这样的表面活性剂；(8)诸如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素这样的水溶性聚合物；(9)诸如乙醇和异丙醇这样的低级醇类；(10)诸如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇这样的多元醇类；(11)诸如葡萄糖和蔗糖这样的糖类；(12)诸如硅酸酐、硅酸铝镁和硅酸铝这样的无机粉末；和(13)纯水。
1)填充剂包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、晶态纤维素、二氧化硅等；2)粘合剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段聚合物、麦格鲁明、柠檬酸钙、糊精、果胶等；3)崩解剂包括例如淀粉、琼脂、明胶粉、晶态纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等；4)润滑剂包括例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；5)着色剂包括例如那些被批准加入药物制剂中的着色剂；6)调味剂包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、肉桂粉等；和7)抗氧化剂包括那些批准加入药物制剂中的抗氧化剂，诸如抗坏血酸和α-生育酚。
1)通过将活性组分与填充剂且如果必要与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等混合且然后按照常规方式将其制成粉剂、细颗粒、颗粒剂、片剂、包衣片、胶囊等来生产口服制剂。2)可以用糖或明胶包衣材料或如果必要用另一种适宜的包衣材料给片剂和颗粒剂包衣。3)通过将活性剂与pH调节剂、增溶剂和等渗剂等混合且如果必要与增溶助剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、抗氧化剂等混合、随后按照常规方式将其制成制剂来制备诸如糖浆剂、注射剂和滴眼剂这样的液体制剂。可以将液体制剂制成冻干产品并可以通过静脉内、皮下或肌内途径来给予注射剂。所述悬浮剂的优选实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等；增溶助剂的优选实例包括聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等；稳定剂的优选实例包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙醚等；防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。4)可以按照任意常规的方法来生产外用药剂。也就是说，可以利用各种通常用于药物制剂、非药物制剂、化妆品等的原料作为基质原料。例如，所述原料包括动物和植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇类、多元醇类、水溶性聚合物、粘土矿物、纯水等。如果必要，可以进一步加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、香料等。此外，如果必要，还可以混入具有诱导分化作用的组分、血流促进剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、角蛋白加溶剂等。
尽管本发明药物组合物或化合物的剂量根据症状的严重程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐的类型、化学药品敏感性、疾病的具体类型等的不同而改变，但是对成年人每天一次给药或分几次给药，就口服给药而言，剂量通常约为30μg-10g、优选100μg-5g、更优选100μg-100mg；就注射而言，剂量约为30μg-1g、优选100μg-500mg、更优选100μg-30mg。
本发明可以提供一种促进排便的新型药物组合物。本发明的排便促进剂用作促进生理性排便的药物制剂。本发明还可以提供一种新型嘧啶化合物及其盐。这种化合物或其盐用作药物制剂，该药物制剂表现出对腺苷A2受体、特别是对腺苷A2b受体有极佳的拮抗作用且同时促进排便。因此，本发明的促进排便的药物组合物和本发明的化合物用作用于治疗、预防或改善各种类型便秘的药剂，所述的便秘例如有功能性便秘(急性便秘和各种类型的慢性便秘(例如无力性便秘、痉挛性便秘、大便困难、直肠性便秘、化学因素诱导的便秘等))、器质性便秘、麻痹性肠梗阻、IBS、伴有IBS的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘、伴有肠梗阻的便秘等。此外，本发明的排便促进剂用作药物制剂并不限于治疗、预防或改善各种类型的便秘，还可以用作在检查消化道时或在手术前后排空肠道的化学物质、用作手术后用于排便的助剂、用作给予造影剂后促进排便的化学物质并在患者处于高血压或有脑中风、脑梗塞、心梗等危险时用作排便促进剂。
按照与参比例2、参比例3和实施例3中所述相同或相似的方法来合成标题化合物。MS m/e(FAB)313(MH+).
在上表中分别地，Ph指的是苯基；Py吡啶基；Me甲基；Et乙基；DiMe二甲基n-Pr正丙基；F氟原子(氟)；MeO甲氧基；DiMeO二甲氧基；OH羟基；和2H二氢。排便促进作用的评价可以基于本说明书中所述的方法来评价上述方法中通过测定对腺苷受体的结合能力和抑制能力而鉴定的抑制腺苷A2b受体的化合物、其盐、它们的水合物或含有它的药物组合物的排便促进作用。
也就是说，将SD IGS大鼠(6-7周龄，来自Charles River)置于笼中(3只动物/笼)并预先允许随意进食和饮水且饲养1周。在本实验的当天，测定其体重、在各笼子的下面放置吸水纸并使动物禁食但可随意饮水。禁食开始后3小时，从各笼中回收粪便颗粒并在本实验前观察异常情况，然后将悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)的化合物经口服给药，剂量为5ml/kg。一方面，仅将0.5％(w/v)(MC)经口服途径给予对照组。在给予化合物后，将大鼠放回装有新的吸水纸的笼中，在给药后180分钟从各笼中回收吸水纸上的粪便颗粒并观察外观且对粪便颗粒数量进行计数。表示为粪便颗粒数/笼。
本发明中的化合物(I)和(II)表现出极佳的腺苷A2受体拮抗作用且表现出特别对腺苷A2b受体有极佳的拮抗作用。此外，化合物(I)和(II)表现出极佳的排便促进作用。实施例1中标题化合物的排便促进作用如下所示。实施例3中标题化合物的排便促进作用如上表中所示。表10

笼的数量；n＝6个笼子/组(18只大鼠/组)**p＜0.01，***p＜0.001，NS；Dunnett检验无显著性
权利要求
1.一种排便促进剂，它包括具有拮抗腺苷A2受体作用的化合物或其盐。
2.一种排便促进剂，它包括具有拮抗腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐。
3.权利要求1或2所述的排便促进剂，它用于治疗、预防或改善排便困难和/或排便稀少的症状。
4.权利要求1或2所述的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善便秘的药剂。
5.权利要求1或2所述的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善功能性便秘的药剂。
6.权利要求5所述的排便促进剂，其中所述的功能性便秘是痉挛性便秘或无力性便秘。
7.权利要求1或2所述的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善过敏性结肠综合征或伴有过敏性结肠综合征的便秘的药剂。
8.权利要求1或2所述的排便促进剂，它是用于治疗、预防或改善器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘的药剂。
9.权利要求1或2所述的排便促进剂，它用于在检查消化道时或在手术前后排空肠道。
10.权利要求1或2所述的排便促进剂，其中所述的化合物是至少一种选自以下的化合物2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)嘧啶、3-正丙基黄嘌呤、茶碱、咖啡因、1，3-二丙基黄嘌呤、恩丙茶碱、1-甲基-3-异丁基黄嘌呤、1，7-二甲基黄嘌呤、8-苯基茶碱、1，3-二乙基-8-苯基黄嘌呤、8-[4-[[[[(2-氨基乙基)氨基]羰基]甲基]氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤、8-[4-[[[甲基-(2-二甲氨基乙基)氨基]磺酰基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤、1，3-二甲基-8-(对磺基苯基)黄嘌呤和1，3-二丙基-8-(对磺基苯基)黄嘌呤。
11.具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物或其盐在生产排便促进剂中的用途。
12.具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐在生产排便促进剂中的用途。
13.腺苷A2b受体拮抗剂在生产用于治疗、预防或改善便秘的药物制剂中的用途。
14.一种由下列通式代表的化合物或其盐 (其中A代表苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，它们可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基中的一个或两个基团所取代；B代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基中的一个或多个基团所取代的吡啶基；R1代表氢原子、吗啉基或由通式-NR1aR1b所代表的基团(其中R1a和R1b彼此相同或不同且各自代表氢原子、C1-6烷基、C1-6酰基、苯基或C1-6烷基磺酰基)；且R2代表氢原子或由通式-NR2aR2b所代表的基团(其中R2a和R2b彼此相同或不同且各自代表氢原子或C1-6烷基)，条件是在上述定义中，不包括下列情况(i)A是4-氟苯基；B是4-吡啶基；R1是氨基；且R2是氢原子；和(ii)A是4-氟苯基；B是4-吡啶基；R1是乙酰氨基；且R2是氢原子)。
15.一种由下列通式代表的化合物或其盐 (其中A、R1和R2具有与权利要求16中的定义相同的含义；且B’代表可以被选自卤原子、羟基、C1-6烷基和氨基中的一个或多个基团所取代的1，2-二氢-2-吡啶酮-4-基)。
16.一种包括权利要求14或15所述的化合物或其盐的药物组合物。
17.权利要求16所述的组合物，它是一种腺苷A2b受体拮抗剂。
18.权利要求16所述的组合物，它是一种排便促进剂。
19.权利要求16所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善便秘的药剂。
20.权利要求16所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善功能性便秘的药剂。
21.权利要求20所述的组合物，其中所述的功能性便秘是痉挛性便秘或无力性便秘。
22.权利要求16所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善过敏性结肠综合征或伴有过敏性结肠综合征的便秘的药剂。
23.权利要求16所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道机能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘的药剂。
24.权利要求16所述的组合物，它用于在检查消化道时或在手术前后排空肠道。
25.一种用于促进排便的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物或其盐来进行。
26.一种用于促进排便的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐来进行。
27.一种用于治疗、预防或改善便秘的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的具有腺苷A2b受体拮抗作用的化合物或其盐来进行。
28.权利要求14或15中所述的化合物或其盐在生产排便促进剂中的用途。
29.权利要求14或15中所述的化合物或其盐在生产用于治疗、预防或改善便秘的药剂中的用途。
30.一种用于促进排便的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的权利要求14或15中所述的化合物或其盐来进行。
31.一种用于治疗、预防或改善便秘的方法，该方法通过向患者给予药物有效量的权利要求14或15中所述的化合物或其盐来进行。
全文摘要
本发明提供了一种具有温和但强力的排便促进作用而不会导致腹泻的药物。即本发明提供了一种排便促进剂，它包括具有腺苷A
文档编号H04B10/00GK1426310SQ01808589
公开日2003年6月25日 申请日期2001年4月26日 优先权日2000年4月26日
发明者安田昌弘, 原田均, 宫澤修平, 小林精一, 原田耕吉, 飛弹隆之, 柴田寿, 安田信之, 浅野修, 小竹良彦 申请人:卫材株式会社