专利名称：芳基和杂芳基环丙基肟醚及其作为杀真菌剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基环丙基肟醚化合物，含有这些化合物的组合物，以及使用毒害真菌数量的这些化合物控制真菌的方法。
具有某种肟醚结构的化合物公开在美国专利5,194,662、5,292,759和6,063,956中。这些公开的化合物提供了对各种真菌的控制。已发现含有特定取代芳基和杂环部分的环丙基肟醚的一个选择组，该组具有意外的优于上述专利公开的一类化合物的杀真菌性质。
本发明的环丙基肟醚具有式(I) 其中，X为N或CH；Z为O、S或NR8；A为氢、卤素、氰基、(C1-C12)烷基或(C1-C12)烷氧基；R1和R8独立地为氢或(C1-C4)烷基；R2为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基或氰基；R3为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基或卤代(C2-C4)炔基；R4和R5为独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基羰基；
其中，A)R7为芳基或杂环，其中芳基或杂环被2-5个取代基取代，其中芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置都被取代，而R6为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基羰基；或B)R7为芳基或杂环，其中该芳基或杂环未被取代或被1-4个取代基取代，其中至少一个芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置为氢，而R6选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基羰基；和其盐、配合物、对映体、立体异构体；和其混合物。
式I化合物的生物学活性受连接到环丙基环的同一碳上的R6和R7基团之间的相互作用的极大影响，更为具体地说，是受芳基或杂环基R7上，特别是在R7基团和环丙基环之间键的邻位的取代基的数量、类型和结构的影响，同时考虑R6是否为氢或不同基团。
上述的烷基、链烯基、链炔基和(C3-C6)环烷基可选择性地和独立地被至多三个选自硝基、卤代甲基、(C1-C4)烷氧基羰基和氰基的取代基取代。
除非本文另外特别指出，术语烷基包括1-4个碳原子的支链和直链烷基。典型的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、十一烷基、十二烷基等等。术语卤代烷基指被1-3个卤素取代的烷基。
除非本文另外特别指出，术语链烯基指具有2-4个碳原子链长和1个烯键的直链或支链烯不饱和烃基。术语卤代烯基指被1-3个卤原子取代的烯基。术语链炔基指具有2-4个碳原子链长和1个炔键的直链或支链的不饱和烃基。
除非本文另外特别指出，术语芳基包括苯基和萘基，它可以被至多5个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、苯氧基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷亚砜、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C2-C4)烯基或(C1-C4)烷氧基羰基。典型的苯环上与环丙基环键合的相邻位置被氢取代的苯基取代基包括但不限于2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、2-溴、3-溴、4-溴、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、2-氰基、3-氰基、4-氰基、2，3-二氯、2，3-二氟、2，3-二溴、2，3-二甲基、2，3-二甲氧基、2，3-双(三氟甲基)、2，3-双(三氟甲氧基)、2，4-二氟、2，4-二氯、2，4-二溴、2，4-二甲基、2，4-二甲氧基、2，4-双(三氟甲基)、2，4-双(三氟甲氧基)、2，5-二氟、2，5-二氯、2，5-二溴、2，5-二甲基、2，5-二甲氧基、2，5-双(三氟甲基)、2，5-双(三氟甲氧基)、3，4-二氟、3，4-二氯、3，4-二溴、3，4-二甲基、3，4-二甲氧基、3，4-双(三氟甲基)、3，4-双(三氟甲氧基)、3，5-二氟、3，5-二氯、3，5-二溴、3，5-二甲基、3，5-双(三氟甲基)、3，5-双(三氟甲氧基)、2，3，4-三氟、2，3，4-三氯、2，3，4-三溴、2，3，4-三甲基、2，3，4-三甲氧基、2，3，4-三(三氟甲基)、2，3，4-三(三氟甲氧基)、2，3，5-三氟、2，3，5-三氯、2，3，5-三溴、2，3，5-三甲基、2，3，5-三(三氟甲基)、2，3，5-三(三氟甲氧基)、2，4，5-三氟、2，4，5-三氯、2，4，5-三溴、2，4，5-三甲基、2，4，5-三甲氧基、2，4，5-三(三氟甲基)、2，4，5-三(三氟甲氧基)、3，4，5-三氟、3，4，5-三氯、3，4，5-三溴、3，4，5-三甲基、3，4，5-三甲氧基、3，4，5-三(三氟甲基)、3，4，5-三(三氟甲氧基)、2，3，4，5-四氟、2，3，4，5-四氯、2，3，4，5-四溴、2，3，4，5-四甲基、2，3，4，5-四甲氧基、2，3，4，5-四(三氟甲基)和2，3，4，5-四(四氟甲氧基)。
典型的苯环上与环丙基环键合的相邻位置都被取代的苯基取代基包括但不限于2，6-二氯、2，3，6-三氯、2，4，6-三氯、2，6-二氟、2，3，6-三氟、2，4，6-三氟、2，6-二溴、2，3，6-三溴、2，4，6-三溴、2，3，4，6-四氯、2，3，5，6-四氯、2，3，4，5，6-五氯、2，3，4，6-四溴、2，3，5，6-四溴、2，3，4，5，6-五溴、2，3，4，6-四氟、2，3，5，6-四氟、2，3，4，5，6-五氟、2，6-二甲基、2，3，6-三甲基、2，4，6-三甲基、2，6-二甲氧基、2，3，6-三甲氧基、2，4，6-三甲氧基、2，6-二乙氧基、2，3，6-三乙氧基、2，4，6-三乙氧基、2，3，4，6-四甲基、2，3，5，6-四甲基、2，3，4，5，6-五甲基、2，3，4，6-四甲氧基、2，3，5，6-四甲氧基、2，3，4，5，6-五甲氧基、2，3，4，6-四乙氧基、2，3，5，6-四乙氧基、2，3，4，5，6-五乙氧基、2，6-二氰基、2，3，6-三氰基、2，4，6-三氰基、2，6-二硝基、2，6-二苯基、2，6-二苯氧基、2，6-二苄基、2，6-双(三氟甲基)、2，3，6-三(三氟甲基)、2，4，6-三(三氟甲基)、2，3，4，6-四(三氟甲基)、2，3，5，6-四(三氟甲基)、2，3，4，5，6-五(三氟甲基)、2，6-双(三氟甲氧基)、2，3，6-三(三氟甲氧基)、2，4，6-三(三氟甲氧基)、2，3，4，5-四(三氟甲氧基)、2，3，4，6-四(三氟甲氧基)、2，3，5，6-四(三氟甲氧基)、2，3，4，5，6-五(三氟甲氧基)、2-溴-6-氯、2-溴-6-氟、2-溴-6-(三氟甲基)、2-溴-6-甲基、2-溴-6-甲氧基、2-溴-6-(三氟甲氧基)、2-溴-6-氰基、2-氯-6-氟、2-氯-6-(三氟甲基)、2-氯-6-甲基、2-氯-6-甲氧基、2-氯-6-(三氟甲氧基)、2-氯-6-氰基、2-氟-6-(三氟甲基)、2-氟-6-甲基、2-氟-6-甲氧基、2-氟-6-(三氟甲氧基)、6-氰基-2-氟、2-甲基-6-(三氟甲基)、6-甲氧基-2-甲基、2-甲基-6-(三氟甲氧基)、6-氰基-2-甲基、3，6-二氯-2-氟、3-氯-2，6-二氟、4-氯-2，6-二氟、2-溴-3，6-二氯、2，3-二溴-6-氯、3-氯-2，6-二溴、2，6-二氯-3-氟、2，3-二氯-6-氟、2-氯-3，6-二氟、3-溴-2，6-二氯、3-溴-2，6-氟、3-溴-6-氯-2-氟、2-溴-5-氯-6-氟、2，6-二溴-3-氟、2，5-二溴-6-氟、2，4-二氯-6-氟、2，6-氯-4-氟、2，4-二氯-6-溴、2，6-二氟-4-溴、2，4-二氟-6-氯、2，4-二氟-6-溴、2，6-二氟-4-溴、2，4-二溴-6-氟、2，4-二溴-6-氯、2，6-二溴-4-氯、2，6-二溴-4-氟、2，4-二氯-6-甲基、2，6-二氯-4-甲基、2-氯-4，6-二甲基、4-氯-2，6-二甲基、2，4-二氟-6-甲基、2，6-二氟-4-甲基、2-氟-4，6-二甲基、4-氟-2，6-二甲基、2，4-二溴-6-甲基、2，6-二溴-4-甲基、2-溴-4，6-二甲基、4-溴-2，6-二甲基、2，4-二氯-6-甲氧基、2，6-二氯-4-甲氧基、2-氯-4，6-二甲氧基、4-氯-2，6-二甲氧基、2，4-二氟-6-甲氧基、2，6-二氟-4-甲氧基、2-氟-4，6-二甲氧基、4-氟-2，6-二甲氧基、2，4-二溴-6-甲氧基、2，6-二溴-4-甲氧基、4-溴-2，6-二甲氧基、4-溴-2，6-二甲氧基、2，4-二氯-6-(三氟甲基)、2，6-二氯-4-(三氟甲基)、2-氯-4，6-双(三氟甲基)、4-氯-2，6-双(三氟甲基)、2，4-二氟-6-(三氟甲基)、2，6-二氟-4-(三氟甲基)、2-氟-4，6-双(三氟甲基)、4-氟-2，6-双(三氟甲基)、2，4-二溴-6-(三氟甲基)、2，6-二溴-4-(三氟甲基)、2-溴-4，6-双(三氟甲基)、4-溴-2，6-双(三氟甲基)、2-氯-4，6-双(三氟甲氧基)、4-氯-2，6-双(三氟甲氧基)、2，4-二氟-6-(三氟甲氧基)、2，6-二氟-4-(三氟甲氧基)、2-氯-4，6-双(三氟甲氧基)、4-氟-2，6-双(三氟甲氧基)、2，4-二溴-6-(三氟甲氧基)、2，6-二溴-4-(三氟甲氧基)、2-溴-4，6-双(三氟甲氧基)、4-溴-2，6-双(三氟甲氧基)、4，6-二氯-2-硝基、4，6-二溴-2-硝基、4，6-二氟-2-硝基、2，6-二氯-4-硝基、2-溴-3，4，6-三氯、6-氟-2，4，5-三氯、6-氯-2，4，5-三溴、6-氟-2，4，5-三溴、2-溴-3，4，6-三氟、2-氯-3，4，6-三氟、6-甲基-2，4，5-三氯、6-甲基-2，4，5-三溴、6-甲基-2，4，5-三氟、6-(三氟甲基)-2，4，5-三氯、6-(三氟甲基)-2，4，5-三溴、2-(三氟甲基)-3，4，6-三氟、6-(三氟甲氧基)-2，4，5-三溴、2-(三氟甲氧基)-3，4，6-三氟、6-(三氟甲氧基)-2，4，5-三氯、2-溴-3，5，6-三氯、6-氟-2，3，5-三氯、6-氯-2，3，5-三溴、6-氟-2，3，5-三溴、2-溴-3，5，6-三氟、2-氯-3，5，6-三氟、6-甲基-2，3，5-三氯、6-甲基-2，3，5-三溴、2-甲基-3，5，6-三氟、6-(三氟甲基)-2，3，5-三氯、6-(三氟甲基)-2，3，5-三溴、2-(三氟甲基)-3，5，6-三氟、2-(三氟甲氧基)-3，5，6-三氯、6-(三氟甲氧基)-2，3，5-三溴、2-(三氟甲氧基)-3，5，6-三氟、4-溴-2，3，5，6-四氯、4-氟-2，3，5，6-四氯、4-氯-2，3，5，6-四溴、4-氟-2，3，5，6-四溴、4-氯-2，3，5，6-四氟、4-溴-2，3，5，6-四氟、2-溴-3，4，5，6-四氯、6-氟-2，3，4，5-四氯、2-氯-3，4，5，6-四氟、2-溴-3，4，5，6-四氟、2-氯-3，4，5，6-四溴、2-氯-3，4，5，6-四溴、4-甲基-2，3，5，6-四氯、4-甲基-2，3，5，6-四溴、4-甲基-2，3，5，6-四氟、2，3，5，6-四氯-4-(三氟甲基)、2，3，5，6-四溴-4-(三氟甲基)、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)、2，3，5，6-四氯-4-(三氟甲氧基)、2，3，5，6-四溴-4-(三氟甲氧基)、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲氧基)、6-甲基-2，3，4，5-四氯、6-甲基-2，3，4，5-四溴、2-甲基-3，4，5，6-四氟、2，3，4，5-四氯-6-(三氟甲基)、2，3，4，5-四溴-6-(三氟甲基)、3，4，5，6-四氟-2-(三氟甲基)、2，3，4，5-四氯-6-(三氟甲氧基)、2，3，4，5-四溴-6-(三氟甲氧基)和3，4，5，6-四氟-2-(三氟甲氧基)。
术语杂环指选自3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基的取代的六元不饱和环，或选自3-噻吩基、3-呋喃基、3-吡咯基、4-异噁唑基、4-异噻唑基或4-吡唑基的五元不饱和环，其中杂环上与环丙基环相邻的位置都被取代，而该环被2-4个独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、卤素、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、硝基、苯基和苯氧基的取代基取代。术语杂环还指含有1、2或3个杂原子，优选1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的取代或未取代的不饱和环六元环或含有1、2或3个杂原子，优选1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的五元不饱和环，其中该杂环未被取代或被1-3个取代取代，其中至少一个杂环上与环丙基环键合的相邻位置为氢取代基。杂环的实例包括但不限于2-、3-或4-吡啶基、吡嗪基、4-或5-嘧啶基、哒嗪基、吡基唑、咪唑基、2或3-噻吩基、2或3-呋喃基、3-吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。这些环可选择地被至多1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、三卤甲基、卤素、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、硝基、苯基和苯氧基取代。
卤素或卤包括碘、氟、溴和氯部分。
通式I的化合物可以E/Z异构体混合物的制备中得到。可以通过常规方法将这些异构体制成单独的组分。取代的环丙烷可以在顺式和反式异构体混合物的制备中得到，还可以通过常规方法将这该混合物制成单独的组分。单独的异构体化合物及其混合物都形成本发明的主题，并被用作杀真菌剂和杀虫剂。
本发明的一个优选的实施方案包括式I的化合物、对映体、盐和配合物，其中X为CH或N；Z为O或NH；A、R3、R4和R5各为氢；R1和R2为CH3；R7为2，6-二氯苯基或2，6-二氟苯基；而R6为氢。
本发明的另一优选的实施方案包括式I的化合物、对映体、盐和配合物，其中X为CH或N；Z为O或NH；A、R3、R4和R5各为氢；R1和R2为CH3；R7为2，6-二氯苯基或2，6-二氟苯基；而R6为卤、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、环丙基、卤代环丙基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基或卤代(C2-C4)炔基。
本发明的另一优选的实施方案为式I的化合物、对映体、盐和配合物，其中X为CH或N；Z为O或NH；A为氢；R1和R2独立地为(C1-C4)烷基；R3、R4和R5为氢；R7为除了2，6-二氯苯基或2，6-二氟苯基之外的苯基，以使苯环上与环丙基环键合的相邻位置都被取代，而R6选自氢、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、环丙基、卤代环丙基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基和卤代(C2-C4)炔基。
本发明的另一优选的实施方案为式I的化合物、对映体、盐和配合物，其中X为CH或N；Z为O或NH；A为氢；R1和R2独立地为(C1-C4)烷基；R3、R4和R5为氢；R6为氢；而R7为2，3，6-三取代苯基、2，4，6-三取代苯基、2，3，4，6-四取代苯基、2，3，5，6-四取代或2，3，4，5，6-五取代苯基。
本发明的另一优选的实施方案为式I的化合物、对映体、盐和配合，其中X为N；Z为NH；A为氢；R1和R2为CH3；R3、R4和R5为氢；R6为氢；而R7为2，3，6-三卤代苯基、2，4，6-三卤代苯基、2，3，4，6-四卤代苯基、2，3，5，6-四卤代苯基或2，3，4，5，6-五卤代苯基。
本发明的另一优选的实施方案为式I的化合物、对映体、盐和配合，其中X为CH或N；Z为O或NH；A为氢；R1和R2独立地为(C1-C4)烷基；R3、R4和R5为氢；R7为取代或未取代的苯基或杂环，其中至少一个在苯环或杂环上与环丙基环相邻的位置为氢取代基；而R6为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、环丙基、卤代环丙基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤或氰基。
本发明的另一更优选的实施方案为式I的化合物、对映体、盐和配合物，其中X为N；Z为O或NH；A为氢；R1和R2为(CH3)；R3、R4和R5为氢；R7为苯基、2-取代苯基、3-取代苯基、4-取代苯基、2，3-二取代苯基、2，4-二取代苯基、2，5-二取代苯基、3，4-二取代苯基、3，5-二取代、2，3，4-三取代苯基、2，3，5-三取代苯基、2，4，5-三取代苯基、3，4，5-三取代苯基或2，3，4，5-四取代苯基；而R6为卤、氰基、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
本发明的另一更加优选的实施方案为式II的化合物、对映体、盐和配合物，其中R7为苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2，3-二卤代苯基2，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2，3，4-三卤代苯基、2，3，5-三卤代苯基、2，4，5-三卤代苯基、3，4，5-三卤代苯基，或2，3，4，5-四卤代苯基，而R6为(C1-C4)烷基。
本发明最优选的实施方案为式II的化合物、对映体、盐和配合物，其中R7为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基，而R6为CH3。
在本发明包含的典型的式I的化合物中，A、R3、R4和R5为氢；X为CH而Z为O；而R1为甲基，包括表1所示的式III的化合物，其中R2、R6和R7如表1定义。如表1-2中所用的，Ph为苯基。
通式III表1
表2化合物2.1-2.217为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢；X为N而Z为O；R1为甲基；而R6和R7如表1定义。以下的化合物都为油并具有相对于R7的反式环丙烷或富含反式环丙烷的立体化学以及亚氨基氧基取代基，所指示的A∶B亚氨基氧基异构体比率为2.11、2.12(9∶1 A∶B异构体)、2.14A(7∶3反式顺式环丙烷异构体)、2.17(9∶1 A∶B异构体)、2.18A、2.20(4∶1 A∶B异构体)、2.20B、2.34(5∶1 A∶B异构体)、2.166(4∶1 A∶B异构体)、2.170(6∶1 A∶B异构体)、2.178(4∶1 A∶B异构体)、2.189(7∶3 AB异构体)，和2.217(6∶1 A∶B异构体)。
表3化合物3.1-3.217为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢；X为N而Z为NH，R1为甲基；而R2、R6和R7如表1定义。以下的化合物具有相对于R7的反式环丙烷或富含反式环丙烷立体化学，以及亚氨基氧基取代基，所指示的A∶B亚氨基氧基异构体比率为3.11(油，4∶1 A∶B异构体)、3.12A(mp.100-103℃)、3.14A(油，7∶3反式顺式环丙烷异构体)、3.17(油，9∶1 A∶B异构体)、3.18A(mp.95-99℃)、3.20(油、4∶1 A∶B异构体)、3.20A(mp.57-61℃)、3.20B(油)、3.3-(mp.121-125℃)、3.40A(油)、3.166(油，4∶1 A∶B异构体)、3.170A(mp.74-77℃)、3.178(油，4∶1 A∶B异构体)、3.189(油，7∶3 A∶B异构体)和3.217A(mp 110-113℃)。
在本发明包含的典型的式I的化合物中，A、R5、R4和R5为氢；X为CH，Z为O；而R1为甲基，它包括表4所示的式III的化合物，其中R2、R6和R7如表4所定义。
通式III表4
表5化合物5.1-5.158为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢；X为N而Z为O；R1为甲基；而R2、R6和R7如表4所定义。
表6化合物6.1-6.158为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢；X为N而Z为NH；R1为甲基；而R2、R6和R7如表4所定义。
在本发明所包含的典型的式I的化合物中，A、R3、R4和R5为氢；X为CH而Z为O；R1为甲基，它包括在表7所示的式III的化合物，其中R2、R6和R7如表7定义。
通式III表7
表8化合物8.1-8.231为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢；X为N而Z为O；R1为甲基；而R2、R6和R7如表7定义。以下化合物具有相对于R7的反式环丙烷或富含反式环丙烷立体化学，以及亚氨基氧基取代基，而所表示的A∶B亚氨基氧基异构体比率为8.16(油，9∶1 A∶B异构体)、8.16A(油)、8.16B(油)、8.22(油，7.9∶2.1 A∶B异构体)，和8.200(油，4∶1 A∶B异构体)。
表9化合物9.1-9.231为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢、X为N而Z为NH，R1为甲基；而R2、R6和R7如表7定义。以下化合物具有相对于R7的反式环丙烷或富含反式环丙烷立体化学，以及亚氨基氧基取代基，而所表示的A∶B亚氨基氧基异构体比率为9.16(油，9∶1 A∶B异构体)、9.16A(油)、9.16B(mp.140-146℃)、9.22A(油)和9.22B(油)和9.200(油，9∶1 A∶B异构体)。
在本发明所包含的典型的式I的化合物中，A、R3、R4和R5为氢，X为CH而Z为O，R1为甲基；它包括表10所示的式III的化合物，其中R2、R6和R7如表10定义。
通式III表10
表11化合物11.1-11.113为式I的化合物，其中A、R3、R4，和R5为氢，X为N而Z为O，R1为甲基，而R6和R7如表7所定义。
表12化合物12.1-12.113为式I的化合物，其中A、R3、R4和R5为氢，X为N而Z为NH，R1为甲基，而R6和R7如表7所定义。
本发明的化合物根据如下的反应方案制备。方案A描述了式(I)化合物的制备，其中A和R2-R7如表1-2、4-5、7-8和10-11所定义；X为CH或N，Z为O(式VI和VII的化合物)。环丙基肟(V)与适宜取代的苄基衍生物(IV)反应，其中Z为卤素如溴、氯或碘，优选苄基溴。室温下通式(V)表示的环丙基取代的肟与适宜的碱反应形成阴离子，然后加入苄基溴(IV)。使用的典型的碱为金属氢化物如氢化钠，醇盐如甲醇钠，氢氧化物碱如氢氧化钠或氢氧化钾，和碱式碱如碳酸钠或碳酸钾。与氢化物碱使用的典型溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)，与氢氧化物碱使用的溶剂为DMF、THF、甲乙酮(MEK)和丙酮，与碱式碱使用的溶剂如DMF、丙酮和MEK。
如方案A所示，C(R2)＝N-O-中的N-O键出现在E位(假定 为较大的取代基)，认识到还可以生产Z异构体混合物。在生产异构体时，将其指定为异构体A(在薄层色谱上的较大的Rf)和异构体B(在薄层色谱上的较小的Rf)。可以通过常规技术如X射线结晶学或光谱学方法如核磁共振来确定哪一种异构体A或B具有E或Z几何学。对于本发明化合物，异构体A已被指定为E亚氨基氧基结构，而异构体B为A亚氨基氧基结构。
方案A 在碱优选NaOH或KOH存在下，在溶剂优选丙酮或甲乙酮中，通过烷基化E-α-(2-溴甲基苯基)-β-甲氧基丙烯酸甲酯而制备式VI的化合物(X为CH)。可以如在前述美国专利4,914,128，第3-4栏所述两步制备作为单一E异构体的E-α-(2-溴甲基苯基)-β-甲氧基丙烯酸甲酯。可以如在美国专利4,999,04，第17-18栏和5,157,144，第17-18栏所述，在碱优选NaOH或KOH存在下，在溶剂优选丙酮或甲乙酮中通过E-2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟的反应而制备式VII(X＝N)的化合物。2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟的制备可以通过在碱性条件下处理烷基亚硝酸酯以在甲基化作用之后得到2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟，它还可以由2-甲基-苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟经过2-羟基胺盐酸盐的处理和甲基化作用，或者通过甲氧基胺盐酸盐的处理而制得。
方案B 如在方案B中所示，可以通过氨解肟基乙酸酯(VII)而制备表3、6、9，和12的式IX(X为N)的化合物。已在美国专利5,185,342、第22、48和57栏，5,221,691第26-27栏和5,407,902第8栏描述了将肟基乙酸酯氨解成肟基乙酰胺。例如，在甲醇中用40％的含水甲胺处理式VII和表2的化合物得到表3的化合物和表3的式I的化合物，其中Z为NH。或者，如方案B所示，在碱如氢氧化物碱存在下，优选在溶剂如丙酮或甲乙酮中使中间产物不饱和肟(V)与N-甲基(E)-2-甲氧基亚氨基-2-[2-(溴甲基)苯基]乙酰胺VIII反应得到式(IX)的化合物。美国专利5,387,714第13栏描述了N-甲基(E)-2-甲氧基-亚氨基-2-[2-溴甲基]苯基]乙酰胺。
如在方案C中所示，可以通过以下方法制备通式(V)的肟在室温至回流下，优选在室温下，在适宜的溶剂如甲醇或乙醇中，在适宜的碱如氢氧化钠、碳酸钾或吡啶存在下，使对应的环丙醛或酮(X)与羟胺盐酸盐反应。在March的Advanced Organic Chemistry.4th Ed，pp.906-907及其参考文献中一般性地描述了采用羟胺合成肟。将所得的作为顺式或反式肟异构体的混合物的通式(III)的肟分离成单独的异构体并如在方案A和B中所述进行烷基化。在方案A和B中使用通式(III)的肟的混合物时，可以通过常规色谱技术将式VI、VII和IX的化合物分离成它们单独的异构体。
方案C 采用常规技术制备环丙醛或酮(X)。将不饱和中间产物XI(方案D)与由二甲基氧化锍盐在碱存在下制得的硫内输盐反应，得到如方案D所示的取代的酰基环丙烷X。在Trost和Melvin的SulfurYlids Academic Press，New York，NY 1975和Block的Reactions ofOranosulfur Comoounds，pp.91-123，Academic Press，New York，NY1978中描述了硫内鎓盐的化学性质。典型的用于由二甲基氧化锍盐形成硫内鎓盐的反应条件使用碱，如处在取决于所用碱的溶剂，如二甲氧基乙烷、二甲基亚砜和水中的氢氧化物、金属氢化物和烷氧化物。在0-20℃下，优选在10-15℃下，采用二甲基亚砜中的碱金属氢氧化物进行反应。室温下，在二甲基亚砜中，在粉末状氢氧化钠存在下由三甲基氧化锍碘化物制备典型的二甲基氧化锍甲酐。将不饱和的醛或酮滴加到内鎓盐中并在室温下搅拌。
方案D 可以通过常规技术制备α，β-不饱和醛或酮XI。在March的Advanced Organic Chemistry，4th Ed，pp.937-955及其参考文献中广泛地描述了α，β-不饱和醛或烯酮的合成。例如，有机反应(OrganicReactions)，第16卷描述了常规的酮和醛的羟醛缩合。对于本发明式XI的中间产物，一般酮和醛为R7COR6(XII)和R2COCH2R3(XIII)，其中R2、R3、R6和R7如前定义。当R6为氢时，醛R7CHO(XIV)为苯甲醛(芳基CHO)或被2-5个取代基取代的杂环醛，其中在式I中，芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置都被取代。这些取代的苯甲醛或杂环醛商购得到或由常规技术制备。醛R7CHO(XIV)与酮R2COCH2R3，XIII，(如在方案E中所示)反应得到该中间产物烯酮XV。一般将酮，R2COCH2R3溶于羟基溶剂如甲醇或乙醇，滴加醛R7CHO，然后加入碱，或者可选择加入处在含水碱溶液中的醛溶液。典型的所用的碱可以是碱金属氢氧化物，如氢氧化钡、氢氧化钾或氢氧化钠，滴加在0℃-35℃下，优选在室温下进行。当从丙酮中得到酮(R2为甲基而R3为氢)时，溶剂可以是丙酮，向其中加入R7COR6，然后加入含水氢氧化物溶液。优选将醛溶于丙酮∶水(1∶5)的溶剂混合物中，室温搅拌下往该混合物中加入碱。
方案E 当R6不为氢时，R7COR6(XII)为被2-5个取代基取代的酮芳基COR6或杂环酮，其中式I的芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置都被取代，或者芳基或杂环未被取代或被1-4个取代基取代，其中式I中至少一个芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置为氢。对于R6不为氢的式I的化合物，如方案F所示，根据美国专利3,950,427第17栏第20行所述的方法制备中间产物不饱和醛和酮XI，以在纯化之后得到E非对映异构体(在XI中R7对R2CO为反式)。在典型的制备中，酮如R7COR6与反式3-乙氧基巴豆酸乙酯在二甲基甲酰胺中，在叔丁醇钾存在下反应，然后酸水解和脱羧得到XI。可以通过常规技术由取代的乙基乙酰酮(acetoketones)制备巴豆酸酯，XVI。
方案F 或者，由环丙腈XIV制备α，β-不饱和环丙酮X，通过方案G中所述的环丙烷化丙烯腈XVIII而制备环丙腈XIV。如在方案G中所示，可以通过March的Advanced Organic Chemistry，4th Ed，pp.937-955及其本文所述所述的常规合成方法制备丙烯腈XVIII原料。例如，在碱存在下将腈衍生物R3CH2CN与酮或醛R7COR6缩合得到丙烯腈XIII。一般将腈溶于溶剂如乙醇和水中，往其中加入醛或酮，然后加入碱。所用的典型的碱为碱金属氢氧化物如氢氧化钡或氢氧化钠，并且一般在室温下搅拌该混合物。
如方案D中所述，用硫内鎓盐处理丙烯腈XVIII得到环丙腈XVII。将有机金属加成到腈上，然后水解，从而将环丙腈XVII转化为环丙酮。例如，将标准格利雅试剂(Grignard reagents)R2MgX或有机锂试剂R2Li加到腈官能团得到酮X。在March的AdvancedOrganic Chemistry，4th Ed，pp.935-936及其引述的参考资料中描述了腈的加成反应。通过标准还原方法如采用二异丁基铝氢化物(DiBAL)将环丙腈XVII转化成环丙醛X′(其中R2为H)。在March的Advanced Organic Chemistry，4th Ed，pp.919-920及本文引述了由腈的还原形成醛。
方案G
在方案H中给出了式VII或IX的化合物的直接合成。可以从官能化环丙酮或醛X开始，通过使用氨基氧中间产物XIX缩合而直接制备式VII或IX的化合物。在美国专利5,194,662中描述了氨基氧中间产物XIX的制备。以两步顺序制备氨基氧中间产物XIX，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺烷基化IV(其中X为N)，并用肼处理而得到XIX。用酮或醛X缩合氨基氧中间产物得到VII，如方案B所示处理VII得到IX。
方案H 可以根据以下方法制备本发明的化合物。实施例1制备E和Z亚胺异构体(E，E)和(Z，E)2-[2-((反式-1-(2-(2′，6′-二氯苯基)环丙基)亚乙基)-氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(表8的化合物8.16、8.16A和8.16B)制备4-(2，6-二氯苯基)-3-丁烯-2-酮将26.5g(0.15摩尔)2，6-二氯苯甲醛、125ml丙酮、600ml水和9.3g(0.23摩尔)氢氧化钠装入配备机械搅拌器和氮气入口的1000ml圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物12小时。GC法等分试样分析表明反应完全。所得固体采用真空过滤收集，用100ml水、100ml己烷洗涤，并在40℃下真空干燥3小时。分离出31.4g标题化合物，4-(2，6-二氯苯基)-3-丁烯-2-酮，为灰黄色固体，分离产率为98％。
NMR 300MHz1H CDCl32.43(s，3H)；6.80(d，1H)；7.18-7.38(m，1H)；7.4(d，2H)；7.6(d，1H)。制备反式1-(2.6-二氯苯基)-2-乙酰基-环丙烷将33.2g(0.151摩尔)三甲基氧化锍碘化物、6.1g(0.151摩尔)粉状氢氧化钠和300ml DMSO装入配备磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1000ml圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物1小时，然后快速一次性加入4-(2，6-二氯苯基)-3-丁烯-2-酮(32.3g，0.151摩尔)。然后室温下搅拌反应物10分钟，接着倒入200ml冰水中并用3×100ml乙醚萃取。用2×100ml水、100ml盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过2″硅胶过滤，并在旋转蒸发器上真空浓缩得到31.7g稠的灰黄色油，在硅胶上用90％己烷、10％乙酸乙酯色谱层析。合并纯馏分并在旋转蒸发器上真空浓缩得到27.9反式-1-(2，6二氯苯基)-2-乙酰基-环丙烷，为自由流动的灰黄色液体，产率81％。
NMR 300MHz1H CDCl31.4-1.48(m，1H)；1.78-1.86(m，1H)；2.21-2.30(m，1H)；2.34-2.4(m，1H)；2.41(s，3H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)。制备E和Z亚胺异构体(E，E)和(Z，E)2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氧基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯将1.0g(0.0044摩尔)反式-1-(2，6二氯苯基)-2-乙酰基-环丙烷、1.1g(0.0044摩尔)(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟和50ml无水甲醇装入配备磁搅拌器的100ml圆底烧瓶中。室温下搅拌反应物过夜。GC法等分试样分析表明没有原料和存在两种新产物。然后将反应物倒入100ml水，并用3×50ml乙醚萃取。用100ml水、100ml 0.1N HCl和100ml盐水洗涤醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩得到2.0g稠的黄色油，在二氧化硅上用20％乙酸乙酯/80％己烷色谱层析。合并纯馏分并在旋转蒸发器上真空浓缩得到1.4g 2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)-亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯，为灰黄色油，90/10A∶B(E，E∶E，Z)异构体比率，分离率72％。
NMR 300MHz1H CDCl31.3(m，1H)；1.7(m，1H)；1.85(s，3H)；1.95(m，1H)；2.2(m，1H)；3.85(s，3H)，4.1(s，3H)；5.0(s，2H)；7.1(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.4-7.6(m，3H)。
对加入的10.0g粗产物，一种橙色油(85％化学纯和2∶1的A∶B异构体)进行硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯/80％己烷洗脱。收集5.02克异构体A，一种灰黄色油(E，E)-2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)-氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯。化合物6A，异构体A(E亚胺)，NMR(300MHz，1HCDCl3)1.19-1.30(1H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.84(3H，s)，2.06-2.14(1H，m)，3.85(3H，s)，4.05(3H，s)，4.98(2H，s)，7.03-7.49(7H，m)。收集到0.825克异构体B，为灰黄色的油(E，Z)-2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯。化合物8.16B，异构体B(Z亚胺)，NMR(300MHz，1H CDCl3)1.21-1.28(1H，m)，1.40-1.52(1H，m)，1.70(3H，s)，2.18-2.23(1H，m)，2.61-2.70(1H，m)，3.80(3H，s)，4.00(3H，s)，4.97(2H，s)，7.05-7.52(7H，m)。制备(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟(E)-2-(O-邻苯二甲酰亚胺氧甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟将5.1g(0.0315摩尔)的N-羟基邻苯二甲酰胺，1.3g(0.0315摩尔)氢氧化钠和300ml无水二甲基甲酰胺装入配备磁搅拌器和氮气入口的干燥500ml圆底烧瓶。室温下搅拌此暗红溶液20分钟，然后一次性加入2-(溴甲基)-苯基乙醛酸甲酯-O-甲基肟(15g，60％纯，0.0315摩尔)。室温下搅拌反应物经过一周，然后将其倒入800ml水中并搅拌1小时得到白色固体，真空过滤收集并用水、己烷洗涤，40℃下真空干燥过夜。分离出11.5g与目的产物一致的白色固体(98％分离产率)，(E)-2-(O-邻苯二甲酰亚胺氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟，300MHz1HNMR(300MHz，1H CDCl3，TMS＝0ppm)3.8(s，3H)，3.95(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5(m，2H)，7.7-7.9(m，5H)。制备(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基)乙醛酸甲酯O-甲基肟将11.4g(0.031摩尔)(E)-2-(O-邻苯二甲酰亚胺氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟、100ml无水甲醇和1.9g(0.034摩尔)肼一水合物装入配备磁搅拌器的圆底烧瓶中。将烧瓶塞住，室温下搅拌反应物2小时。过滤除去所得固体，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残余物溶于100ml醚中，过滤并汽提得到7.4g稠的黄色油(100％分离产率)，它与目的产物(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟一致，在300MHz1HNMR上分析，并在-20℃下储存直至将来合成需要。
NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)3.87(s，3H)，4.03(s，3H)，4.6(s，2H)，4.9-5.4(bs，2H)，7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)。实施例2制备E和Z亚胺异构体(E，E)和(Z，E)-N-甲基2-2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基-环丙基-亚乙基)-氨基氧基甲基)苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺(表9的化合物9.16、9.16A、9.16B)将0.7g(0.00115摩尔)(E，E∶Z，E)-2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯、50ml甲醇和2ml(0.026摩尔)40％甲胺水溶液加入配备磁搅拌器的100ml烧瓶中。室温下搅拌混合物过夜，然后倒入200ml水，并用3×100ml乙醚萃取。用2×100ml水、100ml 0.1N HCl和100ml盐水洗涤醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩得到0.6g N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺，为稠粘的灰黄色油。90/10 A∶B(E，E∶Z，E)异构体比率，分离产率88％。
NMR 300MHz，1H CDCl31.2(m，1H)；1.6(m，1H)；1.8(s，3H)；1.9(m，1H)；2.2(m，1H)；2.9(d，3H)；3.95(s，3H)，5.0(s，2H)；6.7(bs，1H)；7.1(m，1H)，7.2(m，1H)；7.3(d，2H)；7.4-7.6(m，3H)。
此外，如上述用甲胺分别处理各个8.16A和8.16B肟酯。
氨解5.01克8.16A(E，E异构体)得到5.02克(100％产率)(E，E)-N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺，为一种油。用醚处理该油，浓缩并在无水冰上冷却，然后加入己烷以完成结晶。过滤形成的结晶，得到固体mpt.94-97℃。
化合物9.16A，异构体A(E，E异构体)，NMR(300MHz，1HCDCl3)1.20-1.30(1H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.80-1.89(1H，m)，1.82(3H，s)，2.2(1H，m)，2.89(3H，d)，3.96(3H，s)，4.98(2H，s)，6.70(1H，br)，7.05-7.48(7H，m)。
氨解0.825克8.16B(Z，E异构体)得到0.825克(100％产率)(Z，E)-N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺，为固体，mpt.140-146℃。化合物9.16B，异构体B(Z，E异构体)，NMR(300MHz，1HCDCl3))1.22-1.30(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.70(3H，s)，2.15-2.23(1H，m)，2.60-2.69(1H，m)，2.85(3H，d)，3.90(3H，s)，4.97(2H，s)，6.70(1H，br)，7.09-7.51(7H，m)。实施例3制备E和Z亚胺异构体(E，E)和(Z，E)2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氟苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氧基乙酸甲酯(表8的化合物8.22)制备4-(2，6-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮将在20ml丙酮中的5.0g(35.2毫摩尔)2，6-二氟苯甲醛装入配备磁搅拌棒的100ml反应瓶中，加入在60ml水中的50％NaOH(42毫摩尔)(放热的)，并在室温下搅拌。通过GLC监测反应，并在2小时后完成反应。用50ml CHCl3萃取反应混合物，用50ml H2O洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上真空除去溶剂得到5.7g 4-(2，6-二氟-苯基)-3-丁烯-2-酮，为黄色油(GC法测得81％纯度)，89.5％分离产率。
NMR(300MHz1H CDCl32.4(s，3H)；6.9(m，3H)；7.3(m，1H)；7.6(d，1H)。制备反式-1-(2，6-二氟苯基)-2-乙酰基-环丙烷将2.47g(11.2毫摩尔)三甲基氧化锍碘化物、0.448g(11.2毫摩尔)粉状氢氧化钠和50ml DMSO加到配备磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的500ml圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物0.5小时，然后快速一次性加入在25ml DMSO中的2.04g(11.2毫摩尔)2，6-二氟-苯基-3-丁烯-2-酮。室温下搅拌反应物15分钟，将其倒入200ml冰水中，然后用150ml乙醚萃取。用4×100ml的水洗涤醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩得到1.3g粗产物，为黄色油。将其与1.6g类似反应物合并，并将总共2.9g粗产物进行硅胶色谱处理，用CH2Cl2洗脱。合并馏分(#5-9)并在旋转蒸发器上真空浓缩得到1.5g(GC法测得92％纯度)反式-1-(2，6-二氟苯基)-2-乙酰基环丙烷，为自由流动的灰黄色液体，28.8％产率。
NMR(300MHz1H CDCl3)1.6(m，2H)；2.3(s，3H)；2.4(m，2H)；6.8(m，2H)，7.1(m，1H)制备E和Z亚胺异构体(E，E)和(Z，E)2-[2-((反式-1-(2-(2′，6′-二氟苯基)环丙基)亚乙基-氨基氧基甲基-苯基-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯将1.0g(0.0051摩尔)反式-1-(2，6-二氟苯基)-2-乙酰基-环丙烷、在5ml无水甲醇中的1.33g(0.0056摩尔)(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟和5滴冰醋酸加到25ml配备磁搅拌器的反应小瓶中。室温下搅拌反应物4小时形成沉淀。将试样冷却过夜，然后处理。真空过滤白色沉淀，用2×10ml己烷洗涤，室温下真空干燥得到1.1g 2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氟苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯，为白色固体，mpt.81-88℃，79∶21 A∶B(E∶E，Z∶E)异构体比率，51.9％分离产率。
NMR(300MHz1H CDCl3)1.4(t，2H)；1.65-1.8(d，3H)；2.1(m，2H)；3.8(d，3H)；4.0(d，3H)；5.0(s，2H)；6.8(m，2H)，7-7.2(m，2H)；7.3-7.5(m，3H)实施例4制备E和Z亚胺异构体(E，E)和(Z，E)-N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2′，6′-二氟苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺(表9的化合物9.22A、9.22B)氮气氛下将在7ml MeOH中的0.95g(E，E∶Z，E)-2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氟苯基)环丙基)亚乙基)-氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(2.3毫摩尔)和1.8g 40％甲胺水溶液(23毫摩尔)装入25ml的反应试管中，在55-60℃下加热。TLC法监测反应物并1.5小时后进行处理。30℃下在旋转蒸发器上真空除去甲醇。往残余物中加入125ml乙酸乙酯和50ml水，分层，进一步用2×50ml水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，并于40℃下在旋转蒸发器上真空浓缩得到1g(E，E∶Z，E)-N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氟苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰胺，为76∶24 A∶B(E，E∶Z，E)异构体比率。将混合物进行硅胶色谱处理，用1∶2乙酸乙酯∶己烷色洗脱，得到N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’二氟苯基)-环丙基)亚乙基)氨基氧基-甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺的(E，E)和(Z，E)异构体。分离出700mg异构体A(E，E)，为澄清的油，并分离出150mg的异构体B(Z，E)，为灰黄色油。
色谱层析的总分离产率为89.5％。化合物9.7A，异构体A(E，E异构体)NMR(300Mhz1H CDCl3)1.4(t，2H)；1.8(s，3H)；2.1(m，2H)；2.9(d，3H)；3.9(s，3H)；4.9(s，2H)；6.7(bs，1H)；6.8(t，2H)；7-7.2(m，2H)；7.3-7.5(m，3H)。化合物9.7B，异构体B(Z，E异构体)NMR(300MHz1H CDCl3)1.3(m，1H)；1.6(m，4H)；2.1(m，1H)；2.8(m，4H)；3.9(s，3H)；4.9(s，2H)；6.7(bs，1H)；6.8(t，2H)；7-7.2(m，2H)；7.3-7.5(m，3H)。实施例5制备2-[2-((1-(2-(4′-氯苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(表2的化合物2.14A)制备4-(4-环丙基)-3-戊烯-2-酮的E和Z酮(enone)异构体将10g(0.065摩尔)4’-氯苯乙酮、10.2g(0.065摩尔)乙基-反式-3-乙氧基巴豆酸酯和150ml无水二甲基甲酰胺装入配备磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的500ml圆底烧瓶中。然后将一份7.3g(0.065摩尔)叔丁醇钾加到该溶液中。室温下在氮气氛下搅拌反应物共3天。然后将反应混合物倒入200ml水中，用3×50ml乙醚萃取含水物除去任何未反应的原料。用1N含水HCl将含水馏分酸化至pH2，并用3×100ml乙醚萃取。用2×100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩得到12.4g黄褐色固体。然后室温下在50ml的浓盐酸中搅拌2小时，接着将其倒入到100g碎冰中，并用3×100ml的乙醚萃取。用2×100ml水、100ml盐水洗涤醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩得到7.6g黄色液体，4-(4-氯苯基)-3-戊烯-2-酮，它似乎是具有某些较低化学纯度的E和Z烯酮的混合物，粗产物产率为59.3％。产物不经进一步纯化用于下一步骤。
300MHz1H NMR(tms＝0ppm)2.3(s，3H)；2.5(s，3H)；6.5(s，1H)；7.3-7.5(m，4H)。制备反式和顺式-1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-乙酰基环丙烷将三甲基氧化锍碘化物(8.5g，0.0386摩尔)、粉末状氢氧化钠(1.6g，0.0386摩尔)和100ml无水DMSO装入配备磁搅拌器、氮气入口、加料漏斗的250ml圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物1小时，然后快速加入在10ml DMSO中的(E＞Z)-4-(4-氯苯基)-3-戊烯-2-酮(7.5g，0.0386摩尔))。室温下搅拌反应物3天，然后倒入200ml水中，并用3×100ml乙醚萃取。用2×100ml水、100ml盐水洗涤醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，通过2″硅胶过滤，并在旋转蒸发器上浓缩得到3.2g稠的灰黄色油，将其进行硅胶色谱处理，用10％乙酸乙酯、90％己烷洗脱。合并纯馏分，并在旋转蒸发器上浓缩得到1.4g(17.2％分离产率)灰黄色液体。用300Mz1HNMR分析它与反式和顺式-1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-乙酰基环丙烷一致。
300MHz1H NMR(tms＝0ppm)1.2(m，1H)；1.4(s，3H)；1.6(m，1H)；2.2(m，1H)；2.35(s，3H)；7.1-7.4(m，4H)制备2-[2-((1-(2-(4′-氯苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基-氨基氧基甲基)苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯将1.0g(0.0048摩尔)反式和顺式-1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-乙酰基环丙烷、1.2g(0.0048摩尔)(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟和10ml无水甲醇加到20ml配备磁搅拌器的反应小瓶中。盖上瓶盖，室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入100ml水并用3×100ml乙醚萃取。用2×100ml水、100ml 1N HCl和100ml饱和氯化钠溶液洗涤醚萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩得到1.6g稠的橙色油，进行硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯、80％己烷洗脱。合并色谱处理后的纯馏分并在旋转蒸发器上浓缩得到0.75澄清无色的粘性油(36.5％分离产率)，300MHz1H NMR分析与异构体A(E，E)2-[2-((1-(2-(4′-氯苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯一致，70∶30的环丙烷异构体比率。
300MHz1H NMR(tms＝0ppm)1.15(s，3H)1.2(m，1H)；1.4(m，1H)；1.6(m，1H)；2.0(s，3H)；3.85(s，3H)；4.0(s，3H)；5.0(s，2H)；7.1-7.3(m，5H)；7.35-7.6(m，3H)实施例6制备(E，E)-N-甲基2-[2-((1-(2-(4′-氯苯基)-2-甲基环丙基)-亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氧基乙酰胺(表3的化合物3.14A)将0.7g(0.00163摩尔)(E，E)-2-[2-((1-(2-(4′-二氯苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯、25ml无水甲醇和在水中的1ml(0.0129摩尔)40％甲胺装入配备磁搅拌器的100ml圆底烧瓶。将烧瓶塞住，并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入100ml水中并用3×50ml乙醚萃取。用2×50ml水、50ml 1N HCl、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩得到0.7g黄色粘性油，进行硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯、80％己烷洗脱。合并纯馏分并在旋转蒸发器上色谱层析得到0.55g澄清无色粘性油(79％分离产率)，300Mz1HNMR分析与异构体A(E，E)-N-甲基2-[2-((1-(2-(4′-氯苯基)-2-甲基环丙基)-亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺一致，为70∶30的环丙烷异构体混合物。
300MHz1H NMR(tms＝0ppm)1.15(s，3H)1.2(m，1H)；1.4(m，1H)；1.65(m，1H)；2.0(s，3H)；2.9(d，3H)；4.0(s，3H)；5.0(s，2H)；6.8(1)s，1H)；7.1-7.3(m，5H)；7.35-7.6(m，3H)实施例7制备2-[2-((反式-1-(2-苯基-2-甲基环丙基)亚乙基-氨基氧基甲基)苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(表2的化合物2.11)将217mg(1.25毫摩尔)反式-1-苯基-1-甲基-2-乙酰基环丙烷、在5ml无水甲醇中的298mg(1.25毫摩尔)(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-基肟和1滴冰醋酸加到配有磁搅拌器的25ml反应瓶中。用GC监测反应，3小时后再加入90mg 2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟，并加入5滴冰醋酸。搅拌20小时后不残留原料酮，终止反应。在旋转蒸发器上真空除去甲醇。往残余物中加入100ml乙酸乙酯和50ml水，分离，进一步用3×50ml水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上真空浓缩得到0.6g黄色含固体油，用硅胶进行色谱处理，用30∶70乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并纯馏分得到260mg澄清的油(分离产率52.8％)，其NMR与2-[2-((反式-1-(2-苯基-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯一致，它是异构体混合物，A＞B。
NMR(300MHz1H CDCl3)1.1-1.4(m，5H)；1.75(m，1H)；2.0(s，3H)；3.85(s，3H)；4.05(s，3H)；5.0(s，2H)；7.1-7.5(m，9H)。实施例8制备(E，E和Z，E)-N-甲基2-[2-((反式-1-(2-苯基-2-甲基-环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺(表3的化合物3.11)氮气氛下，将在3mlMeOH中的160mg 2-[2-((反式-1-(2-苯基-2-甲基-环丙基)亚乙基)氨基氧基-甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(0.41毫摩尔)和315mg 40％甲胺水溶液(4.1毫摩尔)加到25ml反应试管中，在55-60℃下加热。TLC监测并在1.5小时后完成。30℃下在旋转蒸发器上真空除去甲醇。往残余物中加入125ml乙酸乙酯和50ml水，分层，进一步用2×50ml水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在40℃下在旋转蒸发器上真空浓缩得到130 mg(分离产率80.7％)(E，E和Z，E)-N-甲基2-[2-((反式-1-(2-苯基-2-甲基-环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺，为4∶1异构体A对B(E，E∶Z，E)比率的澄清的油。NMR(300MHz1H CDCl3)1.1-1.4(m，5H)；1.75(m，1H)；1.95(s，3H)；2.9(d，3H)；3.95(s，3H)；5.0(s，2H)；6.7(bs，1H)；7.1-7.5(m，9H)表13中提供了表1-12典型实例的质子NMR数据(300MHz)，并例举了本发明。
表13
*A或B所示的化合物的NMR数据为R2O＝N-O的单一立体异构体数据。未指出的化合物为立体异构体的混合物，且为主要的异构体提供了数据。
实施例9测试本发明的多种化合物在以下所述的疾病中的体外杀真菌活性。将这些化合物溶于1∶1的丙酮和甲醇混合物，然后用2∶1∶1(体积)的水、丙酮和甲醇混合物稀释得到适宜的浓度。将溶液喷雾到植物上，并干燥两小时。然后给植物接种真菌孢子。每一测试使用对照植物，这些植物用适宜的溶剂喷雾并接种。对于这些保护测试，在用本发明化合物治疗这些植物一天后进行接种。以下给出了每一测试技术状况，以及由本文的化合物#所描述的各种化合物在150克每公顷或38克每公顷的剂量下对抗各种真菌的结果。结果是与未治疗组相比的疾病控制百分比，其中一百评价为完全控制疾病，而0为未控制疾病。测试真菌孢子应用于测试植物如下小麦叶锈斑病(WLR)在温室内在7天大的小麦(cultivar Fielder)上培养隐匿柄锈菌(Pliccinia recondita)(f.sp.tritici)12天。通过铝箔上的沉积而从叶上收集孢子。通过250微米孔径的筛清洗孢子并干燥储存。干燥的孢子在一个月内使用。通过加入20mg(9.5百万孢子)每ml Soltrol油而从干燥酰脲中制备孢子悬浮物。将悬浮物分散至凝胶胶囊(0.7ml容量)，将其连到油雾化器上。在7天大的作物，栽培品种Fielder的每22平方英寸平面上使用一个胶囊。等候至少15分钟以使油从小麦叶上蒸发出来以后，于浓雾状室(18-20℃和100％相对湿度)放置作物24小时。然后将作物放在温室内，12天后评价疾病。小麦叶斑点(SNW)20℃下在恒温箱内在Ozapek-Dox V-8液汁琼脂上，以12小时亮和12小时暗的交替期间供养颖枯壳病菌(Septoria nonodorum)培养物，持续2周。摇晃在去离子水中的含真菌材料的平皿得到孢子的水悬浮液并通过无水酪布过滤。稀释含孢子水悬浮液至孢子浓度为3.0×106孢子每ml。采用DeVilbiss雾化器将接种物分散在先前已用杀真菌化合物喷雾过的两周大的Fielder小麦作物上。20℃下交替12小时亮和12小时而将接种的作物置于湿度小室内，持续7天。然后将接种的幼苗移至受控的20℃外周室内进行2天的温育。记录疾病控制值为控制百分比。小麦粉霉病(WPM)在控温的18℃室内，在小麦幼苗栽培品种Fielder上培养上禾白粉菌(Erysiphe graminis)(f.sp.tritici)。将霉病孢子从培养作物摇晃至7天大的小麦幼苗上，该小麦幼苗先前已用杀真菌化合物喷雾过。将接种的幼苗保存在控温18℃室内并通过地下多孔管道灌溉。接种7天后评价疾病控制百分比。疾病控制值记录为控制百分比。黄瓜粉霉病(CPM)在温室内，在黄瓜栽培品种Bush Champion上供养苍耳单丝壳菌(Sphaerotheca fulginea)。将5-10片严重发霉的叶子置于盛有500ml含1滴Tween 80(聚氧乙烯单油酸酯)每100ml的水的玻璃瓶中。摇晃液体和叶子后，通过无水酪布过滤接种物并用注射式瓶装喷雾器将其喷雾至作物上。孢子数为100,000孢子/ml。然后将作物置于温室内进行感染和接种。在接种7天后给作物打分。将疾病控制值记录为控制百分比。西红柿晚期枯萎病(TLB)在绿色豌豆改良的琼脂上供养蔓延疫霉(Phytophthora infestans)培养物2-3周。用水从琼脂上洗下孢子并用DeVilbiss雾化器将其分散在3周大的Pixie西红柿上，该西红柿先前已被本发明的化合物处理过。将接种的作物置于20℃湿度小室内24小时以进行感染。然后将作物移至20℃和90％湿度的控温室内。5天后给作物的疾病控制打分。葡萄绒毛霉病(GDM)20℃的控温室内，在湿空气下，用中等光强度供养葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)，葡萄的叶，栽培品种Delaware，持续7-8天。从受感染叶上得到孢子的水悬浮液并将孢子浓度调节至约3×105每ml水。用DeVilbiss雾化器喷雾叶下方接种Delaware葡萄直至在叶上观察到小滴。20℃下在雾化小化室内温育接种的作物24小时。然后将作物移至20℃环境控制室内。接种7天后将疾病控制值记录为控制百分比。稻米枯萎(RB)在马铃薯葡聚糖琼脂上供养Pyricularia oyrzae培养物，持续2-3周。用含1滴Tween80每100ml的水从琼脂上洗涤孢子。通过双层无水酪布过滤孢子悬浮液，然后将孢子数调节至5×105每ml水。采用DeVilbiss雾化器将孢子悬浮液喷雾至12天大的稻米作物，栽培品种M-1。在一定湿度的20℃小室内放置接种的作物36小时以进行感染。感染期后将作物置于温室内。6天后，给作物的疾病控制打分。将疾病控制值记录为控制百分比。黄瓜绒毛霉病(CDM)在黄瓜上供养古巴假霜霉(Pseudoperonospora cubensis)培养物。-40℃下在玻璃瓶内冷冻表现出良好孢子形成的叶子。摇晃水中的叶子萃取孢子，然后用100,000孢子每ml水的孢子浓度喷雾治疗的黄瓜叶的下表面。20℃下在Dew小室内放置黄瓜24小时。感染期后，20℃和90％湿度下在生长小室内放置作物5天。观察到严重的感染后，检查叶子疾病的发展。将疾病控制值记录为控制百分比。黄瓜炭疽病(CA)22℃下，在暗处的西红柿葡聚糖琼脂(PDA)上培养真菌病原体葫芦科毛盘孢(Colletotrichuin lagenarium)，持续8-14天。用蒸馏水充溢平皿表面而从PDA平皿上除去C.lagenarium孢子，用0.5％v/w的酵母萃取物改良。用钝器刮去真菌菌落上表面直至大部分的孢子释放进入含水环境。通过无水酪布过滤孢子悬浮液，加入更多的含酵母萃取物的水调节孢子数，直至获得3.0×106孢子每ml水。西红柿早期枯萎病(TEB)在室温和荧光(12小时亮、12小时暗)下，在V-8液汁琼脂平皿上生长马铃薯早疫病链格孢(Alternaria solani)培养物。用在蒸馏水中的0.5％酵母萃取物溶液充溢琼脂平皿而得到孢子的悬浮液。用钝塑料器械轻轻地刮琼脂平皿表面以将孢子释放至液体中。通过无水酪布过滤孢子悬浮液，将孢子浓度调节至约80,000孢子每ml。在用实验化合物治疗时，西红柿(cv.Patio hybrid)大约18天大。在治疗后，将作物在温室内放置1天。此期间后，采用DeVilbiss雾化器给作物接种新制备的孢子悬浮液。将孢子悬浮液应用于叶子的上表面。接种后，在20℃的Dew小室内放置作物24小时进行感染。然后将作物转移至20℃和80％湿度的生长小室内，持续3天。将疾病控制值记录为控制百分比。
化学治疗的黄瓜为15天大，载培Bush Champion。采用手持泵式喷雾瓶给作物的上层叶表面喷雾孢子悬浮液直至用完。在荧光照射的雾室内(12小时亮、12小时暗)放置作物48小时。感染期后，在25℃和90％湿度下在生长小室内放置作物3天。然后评价治疗作物的疾病控制。将疾病控制值记录为控制百分比。小麦长蠕孢病(HEL)室温和荧光(12小时开，12小时关)下，在V8琼脂培养基上培养真菌病原体，蒜头长蠕孢(Helminthosporium sativum)(也称为Bipolaris sorokiniana)，持续2-4周。用蒸馏水充溢平皿表面而从V8琼脂平皿上除去H.sativum孢子，用0.5％v/w的酵母萃取物和1滴Tween-80每100ml改良。用塑料器械轻轻刮擦真菌菌落的上表面直至将孢子释放至含水环境中。通过无水酪布过滤孢子悬浮液，加入额外的含酵母萃取物和Tween-80的水调节孢子数，直至获得孢子数为60,000-80,000孢子每ml。
采用手持泵式喷雾瓶给化学治疗小麦喷雾孢子悬浮液直至用完。在荧光照射的雾室内(12小时亮、12小时暗)放置作物24小时。感染期后，在14小时光周期下的温度为24℃和晚上的温度为20℃的条件下，在生长小室内放置作物1-2天。然后评价治疗作物的疾病控制。将疾病控制值记录为控制百分比。
以150克每公顷测试抗小麦叶锈斑病时，化合物2.11、2.166、3.11、3.14A、3.166、3.178、9.16和9.22A表现出100％控制，而以38克每公顷测试时，化合物2.12、2.14A、2.18A、2.34、2.70、2.217、3.12A、3.17、3.18A、3.20、3.34A、3.40A、3.70A和9.200表现出95％或更好的控制。
以150克每公顷测试抗小麦叶斑点时，化合物3.11、3.14A、9.16和9.22A表现出90％或更好的控制，而以38克每公顷测试时，化合物2.11、2.12、2.17、2.18A、2.166、2.217、3.12A、3.17、3.18A、3.20、3.34A、3.70A和3.217A表现出90％或更好的控制。
以150克每公顷测试抗小麦粉状霉病时，化合物2.11、2.166、9.16和9.22A表现出90％或更好的控制，而以38克每公顷测试时，化合物2.18A、2.20、 2.70、2.217、3.20、3.40A和3.217A表现出90％或更好的控制。
以150克每公顷的剂量测试抗黄瓜粉状霉病时，化合物3.11、3.14A、8.16、9.16和9.22A表现出100％控制，而以38克每公顷测试时，化合物2.18A、2.34、2.217、3.12、3.17、3.18A、3.20、3.34A、3.40A和3.217A表现出99％或更好的控制。
以150克每公顷测试抗西红柿晚期枯萎病时，化合物3.11、3.14A、8.16、9.16和9.22A表现出95％或更好的控制，而以38克每公顷测试时，化合物2.14A、2.17、2.18A、2.20、3.12A、3.17、3.18A、3.20、3.40A、3.70A和3.217A表现出95％或更好的控制。
以150克每公顷测试抗葡萄绒毛霉病时，化合物3.11、9.16和9.22A表现出100％控制。
以150克每公顷测试抗稻米枯萎时，化合物3.11、3.14A、8.16、9.16和9.22A表现出95％或更好的控制，而38克每公顷测试时，化合物2.12、2.14A、2.18A、2.20、2.20B、3.12A、3.17、3.18A、3.20、3.40A和3.217A表现出90％或更好的控制。
以150克每公顷测试抗黄瓜绒毛霉变时，化合物3.11、3.14A和9.16表现出95％或更好的控制，而以38克每公顷测试时，化合物2.14A、2.17、2.20、3.17和3.20表现出90％或更好的控制，而以9克每公顷测试时，化合物9.22A表现出100％的控制。
以150克每公顷化合物测试抗黄瓜炭疽病时，化合物3.11、3.14A、9.16和9.22A表现出100％控制，而38克每公顷测试时，化合物2.12、2.14A、2.17、2.18A、2.20、2.34、2.70、2.166、2.217、3.12A、3.17、3.18A、3.20、3.34A、3.40A、3.70A、3.166、3.178、3.217A、8.16、8.200和9.200表现出95％或更好的控制。
以38克每公顷化合物测试抗西红柿早期枯萎病时，化合物2.14A、2.17、2.20、3.11、3.14A、3.17、3.20、3.166、8.16、9.16和9.200.表现出95％或更好的控制。
在上述试验中，通过对本发明化合物与类似取代的化合物的比较，证明了本发明化合物令人惊奇的活性。下表提供了实施例化合物9.16(其中R7为2，6-二氯苯基而R6为氢)与类似化合物(R7为4-氟苯基而R6为氢)(对比例1-CE-1)以及化合物(其中R7为4-氯苯基和R6为氢)(CE-2)平行比较的数据
下表提供了在一个不同的平行试验中实施例9.16(其中R7为2，6-二氯苯基，而R6为氢)与CE-1和类似化合物(其中R7为苯基，而R6为氢)(CE-3)比较的数据。
下表提供了在另一不同的平行试验中实施例化合物9.16(其中R7为2，6-二氯苯基，而R6为氢)与CE-2(R7为4-氯苯基，而R6为氢)比较的数据。
下表提供了在一个平行试验中实施例化合物3.11(其中R6为甲基，而R7为苯基)与CE-3(R6为氢，而R7为苯基)比较的数据
下表提供了在一个平行试验中实施例化合物3.20(其中R6为甲基，而R7为4-氟苯基)与CE-1(R6为氢，而R7为4-氟苯基)比较的数据
本发明的化合物用作农业杀真菌剂，并可应用于各个部位如种子、土壤或受保护作物的树叶。
可以采用常规使用的方法如常规大容积水压喷雾器、低容积喷雾器、空气鼓风式喷雾器、空气喷雾器和粉剂，而将本发明化合物作为杀真菌喷雾剂使用。稀释和应用比率取决于所用装置的类型、应用方法、治疗的作物和控制的疾病。一般来说，本发明化合物的用量约0.005千克-50千克每公顷，优选约为0.0025-25千克每公顷的活性成分。
作为接种保护剂，接种物所包覆的毒物数量一般为约0.05-20，优选约0.05-4，更优选约0.1-1克每一百千克接种物的剂量比。作为土壤杀真菌剂，可以将该化学物质加到土壤或通常以约0.02-20，优选约0.05-10，更优选约0.1-5千克每公顷的比率应用于表面。作为叶杀真菌剂，一般以约0.01-10，优选约0.02-5，更优选约0.25-1千克每公顷的比率将毒物应用于生长的作物。
由于本发明化合物表现出杀真菌活性，这些化合物可以与其它已知的杀真菌剂组合提供更宽范围的活性。适宜的杀真菌剂包括但不限于在美国专利5,252,594中所列的化合物(具体见第14和15栏)。其它已知的可与本发明化合物组合的杀真菌剂为烯酰吗啉、霜脲氰、噻呋酰胺、呋霜灵、呋酰胺、苯霜灵、亚霜灵、霜霉威、酯菌胺、拌种咯、咯菌腈、嘧霉胺、嘧菌环胺、灭菌唑、氟喹啉、叶菌唑、spiroxamine、carpropamid、azoxystrobin、kresoxim-甲基、metominostrobin和trifloxystrobin。
本发明化合物有利于以多种方式使用。由于这些化合物具有宽范围的杀真菌活性，它们可以用于储存某些谷粒。这些化合物还可以作为杀真菌剂用于包括小麦、大麦和黑麦的谷类，稻米，花生，黄豆和葡萄，草皮，水果，核果和植物果园和高尔夫球场应用。
本发明化合物用于抵御的疾病的实例包括玉米和大麦的长蠕孢病(helminthosporium)、小麦和大麦的粉状霉病、小麦叶和茎锈斑病、大麦纹和叶锈斑病、西红柿早期枯萎病、西红柿晚期枯萎病、花生早期叶斑点、葡萄粉状霉病、葡萄黑色腐烂、苹果结痂、苹果粉状霉病、黄瓜粉状霉病、果实的褐色腐烂、葡萄孢病、黄豆粉状霉病、黄瓜炭疽病、小麦septoria nodorum、稻米鞘枯萎病和稻米枯萎。
本发明的组合物和制剂还可以包括已知的杀虫化合物。这拓宽了制剂的活性范围并可以产生协同作用。现有技术中已知的适宜的杀虫剂包括美国专利5,075,471中所列的物质，具体见第14和15栏。
本发明化合物可以以组合物或制剂的形式应用。可以在以下文献中找到这些组合物和制剂的制备实施例美国化学协会出版物″Pesticidal Formulation Research，″(1969)，Advances in ChemistrySeries No.86，Wade Van Valkenburg著；和Marcel Dekker，Inc.出版物″Pesticide Formulations″、(1973)，Wade Van Valkenburg编辑。在这些组合物和制剂中，将活性物质与常规的惰性农艺学上可接受的(即与植物相容的和/或杀虫惰性的)杀虫稀释剂或膨胀剂混合，如可用于常规杀虫剂组合物或制剂类型的固体载体材料或液体载体材料。“农艺学上可接受的载体”意指任何用于溶解、分散活性成分于组合物同时不损及活性成分的有效性的物质，而且其本身对土壤、装备、目的植物或农艺学环境没有显著的有害作用。如果需要的话，可以组合助剂如表面活性剂、稳定剂、止泡剂和抗漂流剂。
本发明的组合物和制剂的实例为水溶液和分散体、油状溶液和油状分散体、糊剂、扑粉、可湿性粉剂、乳油、流动剂、颗粒剂、毒饵、转化乳剂、气溶胶组合物和熏烟烛。可湿性粉剂、糊剂、流动剂和乳油为浓缩制剂，其在使用前或使用期间用水稀释。在该制剂中，用液体或固体载体扩充化合物，并且如果需要的话，加入适宜的表面活性剂。毒饵为通常包含食物或其它引诱昆虫的物质的制剂，它包括至少一种本发明的化合物。
特别在叶喷雾剂的情况下，通常期望包含与农艺学应用相符的助剂如润湿剂、扩散剂、分散剂、粘贴剂、粘合剂等。可以在许多参考资料中发现现有技术中常用的助剂的例子，有关助剂的讨论可参见很多文献，如John W.McCutcheon，Inc.出版物″Detergentsand Emulsifiers，Annual.″。
本发明活性化合物可以单独或混合物的形式使用，这种混合物可以是互相混合和/或与这种固体和/液体分散载体赋形剂和/或其它已知的相容性活性试剂，特别是植物保护试剂如其它杀虫剂、杀节肢动物剂、杀线虫剂、杀真菌剂、杀菌剂、杀鼠剂、除草剂、肥料、生长调节剂、增效剂混合。
在本发明的组合物中，活性成分的存在量基本上约为0.0001(1∶999,999)-99(99∶1)％重量。对于适于存储或运输的组合物而言，活性成分的量优选约为0.5(1∶199)-90(9∶1)％重量，更优选约为1(1∶99)-75(3∶1)％重量的混合物。适于直接应用或野外使用的组合物一般所含的化合物的量基本上约为0.0001(1∶999,999)-95(19∶1)％重量，优选约为0.0005(1∶199,999)-90(9∶1)％重量，更优选约为0.001(1∶99,999)-75(3∶1)％重量的混合物。该组成可以规定为化合物与载体的比率。在本发明中，这些物质的比率(活性化合物/载体)的范围可以是99∶1(99％)-1∶4(20％)，更优选为10∶1(91％)-1∶3(25％)。
一般来说，将本发明化合物溶于某些溶剂如丙酮、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、吡啶或二甲基亚砜，而且这种溶液可以用水稀释。这种溶液的浓度范围可以约为1％-90％，优选约为5％-50％。
为制备乳油，可以将本发明化合物与乳化剂一起溶于适宜的有机溶剂或溶剂混合物中以增加化合物在水中的分散。乳油中活性成分的浓度一般约为10％-90％，而在流动性乳油中，它可以高至约75％。
适于喷雾的可湿性粉剂可以通过混合化合物与细分的固体如粘土、无机硅酸盐和碳酸盐，并在该混合物中加入湿润剂、粘贴剂和/或分散剂而制备。该制剂中活性成分的浓度范围一般约为20％-99％，优选约为40％-75％。典型的可湿性粉剂是通过混合50份式I的化合物、45份的合成沉淀的水合二氧化硅和5份木素磺化钠而制备的。在另一个白陶土型(Barden)的制备中，使用粘土代替合成沉淀的水合二氧化硅与以上的可湿性粉剂混合，而在另一制备中，用25％二氧化硅代替合成硅铝酸钠。
通过混合式I的化合物或其对映体、盐和配合与细分的有机或无机属性的惰性固体而制备粉剂。为此目的的材料包括植物面粉、二氧化硅、硅酸盐、碳酸盐和粘土。一种制备粉剂的方便的方法为用细分的载体稀释可湿性粉剂。通常制得含约20％-80％活性成分的粉剂浓缩物，然后将其稀释至约1％-10％的使用浓度。
除了上述的成分，本发明的制剂还包含其它在这类制备中常用的物质。例如，可以将润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁加到可湿性粉剂或制粒混合物。而且，可以加入“粘合剂”如聚乙烯基醇-纤维素衍生物或其它胶体原料如酪蛋白以改进农药对保护表面的粘着。
权利要求
1.下式的化合物 其中，X为N或CH；Z为O、S或NR8；A为氢、卤素、氰基、(C1-C12)烷基或(C1-C12)烷氧基；R1和R8独立地为氢或(C1-C4)烷基；R2为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基或氰基；R3为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基或卤代(C2-C4)炔基；R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基羰基；其中，A)R7为芳基或杂环，其中芳基或杂环被2-5个取代基取代，其中芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置都被取代，而R6为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基羰基；或B)R7为芳基或杂环，其中该芳基或杂环未被取代或被1-4个取代基取代，其中至少一个芳基或杂环上与环丙基环键合的相邻位置为氢，而R6选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、卤代(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、卤代(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷氧基羰基；和其盐、配合物、对映体、立体异构体；和其混合物。
2.如权利要求1的化合物，其中X为CH，Z为O，R2为(C1-C4)烷基，而R3为H。
3.如权利要求2的化合物，其中R7为2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二溴苯基、2，6-双(三氟甲基)苯基、2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3，6-三溴苯基、2，3，6-三(三氟甲基)苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三溴苯基或2，4，6-三(三氟甲基)苯基。
4.如权利要求2的化合物，其中R7为2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基。
5.如权利要求1的化合物，其中X为N，Z为O或NH，R2为(C1-C4)烷基，而R3为H。
6.如权利要求5的化合物，其中R7为2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二溴苯基、2，6-双(三氟甲基)苯基、2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3，6-三溴苯基、2，3，6-三(三氟甲基)苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三溴苯基或2，4，6-三(三氟甲基)苯基。
7.如权利要求5的化合物，其中R7为2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基。
8.如权利要求1的化合物，其中该化合物为N-甲基-2-[2-((反式-1-(2-(2’，6’-二氯苯基)环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺。
9.如权利要求2的化合物，其中R6为(C1-C4)烷基，而R7为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-(三氟甲基)-苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二溴苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基或2-氟-4-氯苯基。
10.如权利要求5的化合物，其中R6为(C1-C4)烷基，而R7为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二溴苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基或2-氟-4-氯苯基。
11.如权利要求1的化合物，其中该化合物为N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(4’-氟苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺、N-甲基2-[2-((反式-1-(2-(2’，4’-二氟苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基乙酰胺、2-[2-((反式-1-(2-(2’，4’-二氟苯基)-2-甲基环丙基)亚乙基)氨基氧基甲基)苯基]-2-甲氧基亚氨基苯乙酸甲酯。
12.如权利要求4的化合物的制备方法，其中X为N，Z为O，而R6为(C1-C4)烷基，该方法包括使(E)-2-(氨基氧基甲基)苯基乙醛酸甲酯O-甲基肟与1-芳基或1-杂芳基-1-(C1-C4)烷基-2-((C＝O)(C1-C4)烷基)环丙烷反应的步骤。
13.一种杀真菌组合物，包含农艺学上可接受的载体和权利要求1的化合物，其中载体与化合物的比率在99∶1和1∶4之间。
14.控制使植物致病真菌的方法，包括将权利要求1的化合物以0.005-50千克每公顷的比率施用于期望控制的部位。
全文摘要
本发明涉及某些芳基环丙基肟醚和肟酰胺化合物,含有这些化合物的组合物,和使用毒害真菌数量的这些化合物控制真菌的方法。
文档编号A01N43/08GK1383424SQ01801707
公开日2002年12月4日 申请日期2001年5月11日 优先权日2000年5月15日
发明者R·小罗斯, D·V·源, E·M·绍帕克斯, F·D·史密斯, S·H·沙别尔 申请人:美国陶氏益农公司