局部皮肤护理组合物的制作方法

专利名称：局部皮肤护理组合物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及一种生产药用皮肤治疗组合物的方法。
背景技术：
黑斑病或黄褐斑是一种在生育年龄期间主要影响妇女的常见色素病症。深色、杂色(色素沉着过多)的斑能在面和颈部见到，特别是在脸颊和前额部。
黑斑病通常由妊娠或避孕丸药导致的激素活性所引起。因此，该病症被称为“妊娠面斑”。当过量的黑色素沉积在表皮和真皮细胞中时，出现该病症。黑斑病可以持续很长的时间，并常常在随后的妊娠期间重现。该病症在男人中不太常见，约占所有病例的10％。
标准的疗法包括皮肤病区的脱色、或漂白，使用防晒霜并避免日晒。对苯二酚是最流行的局部脱色剂。5％-10％浓度的对苯二酚非常有效，但可以引起刺激。因为对苯二酚容易氧化并失效，所以对苯二酚制剂的化学稳定性是很重要的。最常用试剂通常需要16星期至20星期疗程，并且一些疗法可以采用更长时间。维甲酸(Retin-A)是另一种普遍使用的黑斑病的治疗剂。
然而，本领域还是需要一种在单一组合物中包含若干治疗黑斑病药物的治疗方法。另外，具有例如乳膏剂的治疗载体将是非常有益的，将会促进药物在皮肤中的渗透。
美国专利U.S.5,538,737公开了一种制备包含可药用的H 2-拮抗剂的盐的油包水型乳剂的方法。其步骤包括将可药用盐溶于水性介质中，形式水部分；将水部分与油部分和乳化剂混合形成水部分和油部分的基质，油部分包括包含甘油的酯或混合酯的食用油；然后将基质乳化，形成油包水型乳剂。
美国专利U.S.5,656,672公开了一种用视黄醛作为活性组分的油包水型乳剂的制备方法。该乳浊液包含包括至少一种视黄醛的有机溶剂(例如脂族脂肪醇)和任选的亲脂性添加剂的油相；包含水和任选的亲水添加剂的水相；和在油相中乳化水相的试剂。油相和水相是独立制备的，并将水相加入到油相中，随后加入包含视黄醇和其溶剂的相。
美国专利U.S.5,660,837公开了一种水包油型乳状液形式的药物制剂的制备方法。该方法的步骤包括在室温下向油-水两相体系中加入乳化稳定表面活性药物和最适宜的常规表面活性剂；使乳化稳定表面活性药物在界面处平衡；加入可以赋予最终制剂等渗性的试剂；并通过高压技术进行均化。
美国专利U.S.5,976,555公开了皮肤护理组合物。水包油型乳状液基质包含类视黄醇(retinoid)；鲸蜡硬脂醇(ceteary alcohol)和鲸蜡硬脂醇糖苷或十八烷醇的聚乙二醇醚类的混合物；鲸蜡醇、十八烷醇和其混合物；轻的、干燥的可吸收的油；和大量的(substantive)软化剂油类或石蜡。
美国专利U.S.6,080,393公开了一种皮肤护理组合物包括含有治疗有效量的类视黄醇的水包油型乳状液；其中油相包含一或多种油类，和至少一种有效量的油溶性抗氧剂；且其中该组合物包含皮质甾类。
尽管如此，本领域还需要一种制备可应用于治疗黑斑病的治疗剂的更平滑的乳膏基质(cream base)的方法，这种乳膏基质将会促进药物渗入皮肤。
发明概述本发明提供了一种用于局部施用的皮肤护理治疗法的乳膏基质和生产该乳膏基质的方法。
制备乳膏基质的方法必须有(a)将亲水化合物与水混合形成水相；(b)混合疏水化合物形成疏水(非水的或蜡)相；然后(c)彼此混合亲水和疏水相形成两相混合物；和最后(d)向两相混合物中加入乳化剂形成乳状液。与以前的方法中将乳化剂加入到水相或非水相中的制备乳膏剂的方法相比，通过将水相和非水相混合后再与乳化剂混合，得到的是质地更平滑、施用到皮肤上能消失的乳膏。因为最后一步加入乳化剂，在制备乳膏剂时需要较少的蜡，与早先的方法中将乳化剂加入到水相或非水相中的制备乳膏剂的方法相比，得到的是“较稀的”亲水的、施加到皮肤上能更快消失的乳膏剂。
通过本发明方法制备的乳膏基质可以是用于皮肤病学用途的任何药学活性剂的载体。例如，可以将抗痤疮、抗癌症、抗生素、抗炎药、激素、抗真菌和镇痛活性剂包含到本发明的乳膏基质中。
在具体的实施方案中，本发明的乳膏基质包括类甾醇。
在另外的实施方案中，本发明的乳膏基质包括溶角蛋白剂。
在又另一个的具体实施方案中，本发明的乳膏基质包括脱色剂。
在另外的实施方案中，本发明的乳膏基质包括类甾醇、溶角蛋白剂和脱色剂中的两种或两种以上。
类甾醇的例子是fluocinolone，例如氟轻松(fluocinoloneacetonide)，溶角蛋白剂的例子是维甲酸，脱色剂的例子是对苯二酚。
在一个更具体的实施方案中，本发明还提供了一种乳膏剂，其包含非活性组分丁基化羟基甲苯，鲸蜡醇，柠檬酸，甘油，甘油基硬脂酸酯，硅酸铝镁，甲基gluceth-10，对羟基苯甲酸甲酯，PEG-100硬脂酸酯，对羟基苯甲酸丙酯，净化水，焦亚硫酸钠，硬脂酸和十八烷醇。
在一个具体的实施方案中，乳膏剂是包含氟轻松、对苯二酚、维甲酸和其组合作为活性组分的载体。例如，乳膏剂可以是Tri Luma乳膏剂，其是将标准脱色剂对苯二酚与维甲酸和局部低药效的可以作为单独制剂应用的类甾醇联用的第一个被批准的产品。Tri Luma乳膏剂的推荐疗程是8周，并且治疗的头4周过后，可看出显著的效果。本发明方法的另一个优点是，通过控制组分包括对苯二酚加入时的温度，乳膏剂不能转变为褐色，结果形成颜色更合意的产品。
发明详述乳膏剂是亲水和亲脂性(疏水性的)组分的乳剂。通常包含乳化剂或表面活性剂，以增进试剂的混合，形成稳定的乳剂。
包括惰性载体的各种化合物在本领域一般是已知的。“惰性的”是指不具有药理学活性。包含乳膏基质的惰性化合物的典型实例包括鲸蜡醇，羊毛脂，甘油，乙醇，EDTA，羟苯甲酸甲酯，氧化锌，二氧化钛，苯甲酸，羧甲基纤维素，二甲亚砜，聚乙二醇，石油，柠檬酸和硬脂酸。
本发明涉及一种制备作为用于皮肤病学用途的一或多种药理学活性剂的赋形剂的乳膏基质的方法。本发明的方法包括乳膏剂组分的加入与混合的具体的顺序。将亲水组分包括水混合。可以利用加热来促进溶解和溶解性，以制备溶液。将亲脂性或疏水性组分分别混合。可以利用加热来促进混合和均化。
然后将亲水性溶液和亲脂性溶液混合并调配。然后将一或多种药学活性剂加入到调合后的混合物中。然后，向全部调合好的混合物中加入一或多种乳化剂，以制备本发明的皮肤病学乳膏剂。
加热疏水性和亲水性溶液的温度要足以促进均相溶液的获得。通常，优选具有较长混合时间的较低的升高温度。温度还可能受其中的任一单独组分的性质限制。通常，温度不超过约100℃。优选，温度不超过约90℃或约80℃或约70℃或约60℃。通常，加热温度没有必要精确，至少在标准温度测定方法的精度范围内。
不必将疏水性和亲水性溶液加热至相同的温度。具有相同的温度可以促进两个溶液的混合。如果溶液的温度不同，在混合之前将更热的溶液冷却至更冷的溶液的温度。
可以任选地将混合的混合物在混入一或多种药理学活性剂或试剂之前冷却。活性剂的物理特性可能决定了对冷却的需要。
在冷却步骤和混合后，加入一或多种乳化剂。彻底地将混合物混合，制备本发明的乳膏剂。如果温度升高，可以在混合期间降低温度。
关于亲脂性组分，如本领域已知的，油类可以来源于动物，植物，坚果，石油等等。那些源于动物、植物种子和坚果的油类与脂肪相似，因此可能包含很多极性的的酸和/或酯基团。或者，源于石油的油类通常是基本上不含极性取代基的脂肪族或芳香族烃。
可使用的油基产品包括通过石油(石油膏)的蒸馏得到的烃类或矿脂；植物油和液体甘油三酯；动物脂肪或固体天然甘油三酯；和蜡或脂肪酸例如硬脂酸和棕榈酸与有机醇类的固体醚类。由脂肪酸和胆甾醇酯制备的羊毛脂(Lanolin)或羊毛脂(wool fats)；也可使用鲸蜡醇和十八烷醇，其是通过氢化它们相应的酸而得到的固体醇类。取决于亲脂性基团是阴离子还是阳离子的，两性化合物，例如皂或脂肪酸盐，可以是酸性或碱性的，作为半合成物质的硫酸化醇类和合成的表面活性剂是本领域已知的，并且也可以使用。甘油是由脂肪获得的，并且由于它的疏水性，其具有从粘膜或裸露皮肤的表面吸取水分的性质。由于具有亲水的性质，甘油不损伤完好的皮肤，并是一种有效的湿润剂。
可以在本发明的局部制剂中使用的其它原料包括液体醇类，液体二醇类，液体聚亚烷基二醇，液体酯，液体酰胺，液体蛋白水解物，液体烷基化蛋白质水解物，液体羊毛脂和羊毛脂衍生物及其它类似的原料。具体的例子包括一元醇和多元醇，例如，乙醇，异丙醇，甘油，山梨糖醇，2-甲氧基乙醇，二乙二醇，乙二醇，己二醇，甘露糖醇，鲸蜡醇和丙二醇；醚类例如二乙基或二丙基醚；聚乙二醇类和甲氧基聚氧化乙烯类；分子量为200至20,000的聚乙二醇；聚氧化乙烯甘油类；聚氧化乙烯；山梨糖醇；和硬脂酰基二醋精。
局部用载体常常包括醇类和水，以便适应亲脂性和亲水性组分。其它组分包括缓冲液，例如氢氧化钠，柠檬酸钠或乙二胺四乙酸四钠；赋形剂；香料例如薄荷醇；遮光剂例如氧化锌，硅酸铝镁和二氧化钛；防腐剂例如二氯苄基醇，苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯和苯甲醇；抗氧化剂；胶凝剂例如凡士林和矿物蜡；增稠剂例如羧甲基纤维素；稳定剂；表面活性剂；软化剂；着色剂等等。
另外，局部用载体可以包括渗透增强剂，可将其解释为一种提高皮肤对于一或多种活性剂的渗透性以便可以经皮施用药物活性剂的物质。用于提高皮肤渗透性的各种化合物在本领域是已知的。例如，二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，癸基甲基亚砜，聚乙二醇单月桂酸酯和1-取代的氮杂环庚烷-2酮。
可使用大量不同的乳化剂或表面活性剂来制备感兴趣的局部用制剂。用于本发明组合物的两性表面活性剂的非限制性例子在McCutcheon’s，“Detergents and Emulsifiers”，North Americanedition(1986)和McCutcheon’s，“Functional Materials”，NorthAmerican edition(1992)中作出了公开；这两者都以其全部引入本文中作为参考。可使用的表面活性剂是甜菜碱类，磺基甜菜碱类和羟磺基甜菜碱类。甜菜碱类的例子包括高级烷基甜菜碱，例如椰油烷基二甲基羧甲基甜菜碱，月桂基二甲基羧甲基甜菜碱，月桂基二甲基α-羧基乙基甜菜碱，鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱，鲸蜡基二甲基甜菜碱，月桂基二(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱，硬脂基(steryl)二(2-羟基丙基)羧甲基甜菜碱，油基二甲基γ-羧基丙基甜菜碱，月桂基二(2-羟基丙基)α-羧基乙基甜菜碱，椰油烷基(coco)二甲基磺丙基甜菜碱，十八烷基二甲基磺丙基甜菜碱，十八烷基甜菜碱，月桂基二甲基磺乙基甜菜碱，月桂基二(2-羟乙基)磺丙基甜菜碱，酰氨基甜菜碱，酰氨基磺基甜菜碱，油基甜菜碱和椰油(cocamido)酰氨基丙基甜菜碱。磺基甜菜碱类和羟磺基甜菜碱类的例子包括椰油酰氨基丙基羟磺基甜菜碱。其它两性表面活性剂的例子是烷基亚氨基乙酸酯，亚氨基二链烷酸酯和氨基链烷酸酯。
阴离子表面活性剂的例子也在McCutcheon′s，“Detergents andEmulsifiers”，North American edition(1986)和McCutcheon′s，“Functional Materials”，North American edition(1992)中作出了公开。例子包括烷酰基异硫代硫酸盐(isothionate)，烷基和烷基醚硫酸盐，例如，椰油酰基(cocoyl)异硫代硫酸铵，椰油酰基异硫代硫酸钠，月桂酰基异硫代硫酸钠，硬脂酰基异硫代硫酸钠和其混合物，肌氨酸盐，例如月桂酰肌氨酸钠，椰油酰基肌氨酸钠和月桂酰肌氨酸铵，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸铵，鲸蜡基硫酸铵，十六烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠，可可基羟乙基磺酸铵，月桂酰羟乙基磺酸钠，月桂酰肌氨酸钠和其混合物。
其它乳化剂包括tricetareth-4-磷酸盐，月桂醚(laureth)-4-磷酸钠或oleth-3。
非离子型乳化剂的例子包括单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，单硬脂酸甘油酯，聚山梨酸酯，脂肪醇聚乙烯衍生物，脂肪醇聚氧乙烯醚，例如聚氧化乙烯鲸蜡基醚，聚氧化乙烯油烯基醚，聚氧化乙烯壬基苯基醚等等，脱水山梨糖醇硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯，C12-C18脂肪醇、酯和其醚，脂肪族脂肪醇例如鲸蜡醇或十八烷醇或两者的混合物，氧乙烯化的或聚甘油化的脂肪醇或α-二醇，例如用10摩尔环氧乙烷聚氧乙烯化的油醇，用2或7摩尔缩水甘油聚甘油化的(polyglycerolated)1，2-十八烷二醇，环状的脂肪醇，脂肪酸乙二醇酯例如硬脂酸乙二醇酯，甘油一硬脂酸酯或二硬脂酸酯，脂肪酸的聚乙二醇酯例如聚乙二醇硬脂酸酯，以商品名Tweens或Spans出售的氧乙烯化的或非氧乙烯化的脱水山梨醇脂肪酸酯，蔗糖的脂肪酸酯，葡萄糖的脂肪酸酯衍生物例如甲基葡糖苷倍半硬脂酸酯和用20摩尔环氧乙烷聚氧乙烯化的甲基葡糖苷倍半硬脂酸酯，Arlacel 165和Myrj52，具有10至20个碳原子的脂肪醇，与2至20摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的具有10至20个碳原子的脂肪醇，与2至20摩尔的环氧乙烷缩合的在烷基链中具有6至12个碳原子的烷基酚，环氧乙烷的单-脂肪酸和二-脂肪酸酯，乙二醇的单-脂肪酸和二-脂肪酸酯，其中脂肪酸部分包含10到20个碳原子，二乙二醇，分子量为200至6000的聚乙二醇，分子量为200至3000的丙二醇，甘油，山梨糖醇，脱水山梨醇，聚氧化乙烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脱水山梨醇和亲水性的蜡酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙二醇脂肪酸酯和多元醇脂肪酸酯。
阳离子乳化剂的例子包括季铵化的溴化铵和氯化铵盐，十六烷基三甲基铵氯化物，苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶鎓，具有脂肪链的脂肪族胺，例如，油胺和二氢枞胺；季铵化合物，例如，月桂基二甲苄基氯化铵，衍生自氨基醇的酰胺，例如N-氨乙基油酰胺，n-(硬脂酰基-胆氨基(colamino)-甲酰基甲基)吡啶鎓氯化物，N-大豆(soya)-N-乙基吗啉鎓乙磺酸盐(ethosulphate)，烷基二甲基苄基氯化铵，二-异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵，十六烷基呲啶鎓氯化物，N-(硬脂酰基-胆氨基-甲酰基甲基)吡啶鎓氯化物，N-大豆-N-乙基吗啉鎓乙磺酸盐，烷基二甲基苄基氯化铵，(二异丁基-苯氧基乙氧基)乙基二甲基苄基氯化铵，PG-dimonium chloride phosphate，硬脂酰氨基丙基乙基dimonium ethosulfate，硬脂酰氨基丙基二甲基(十四烷基乙酸酯)氯化铵，硬脂酰氨基丙基二甲基鲸蜡硬脂基铵甲苯磺酸盐，硬脂酰氨基丙基二甲基氯化铵，硬脂酰氨基丙基二甲基乳酸铵，铵卤化物，更特别是氯化物和溴化物，例如烷基三甲基铵氯化物，二烷基二甲基铵氯化物和三烷基甲基铵氯化物，例如，硬脂基三甲基铵氯化物，二硬脂基二甲基铵氯化物，月桂基二甲基铵氯化物，月桂基二甲基苄基氯化铵和三鲸蜡基甲基铵氯化物，市售的季铵化的蛋白水解物或用氨基衍生的蛋白水解物，例如，商品名为Lamequat和Mackpro的硬脂酰氨基丙基PG-dimonium chloride phosphate，硬脂酰氨基丙基乙基dimonium乙磺酸盐，硬脂酰氨基丙基二甲基(十四烷基乙酸酯)氯化铵，硬脂酰氨基丙基二甲基鲸蜡硬脂基铵甲苯磺酸盐，硬脂酰氨基丙基二甲氯化铵，和硬脂酰氨基丙基二甲基乳酸铵。
本发明的组合物可以包括各类其它的组分。全部引入本文中作为参考的“CTFA Cosmetic Ingredient Handbook”，Second edition，1992，描述了多种通常用于皮肤护理行业的化妆品和药物组分，这些组分适合于在本发明的组合物中使用。功能性组分的例子是吸收剂，磨擦剂，抗痤疮剂，抗结块剂，消泡剂，抗微生物剂，抗氧化剂，粘合剂，生物学添加剂，缓冲剂，填充剂，螯合剂，化学添加剂，着色剂，化妆品收敛剂，化妆品抗微生物剂(cosmetic biocide)，变性剂，药物收敛剂，外用镇痛药，成膜剂，香料组分，湿润剂，遮光剂，pH值调节剂，增塑剂，防腐剂，推进剂，还原剂，皮肤增白剂，皮肤调节剂(软化剂和湿润剂)，皮肤保护剂，溶剂，泡沫促进剂，水溶助长剂，增溶剂，悬浮剂(非表面活性剂)，防晒剂，紫外线吸收剂和增粘剂(水性和非水性的)。
用于制备局部用制剂的各种起始原料在本领域是已知的，并且参考文献可以参见已知的论文、以及美国专利U.S.6,013,271；6,267,985；4,992,478；5,645,854；5,811,111；和5,851,543。
可将大量药学活性剂用于感兴趣的皮肤病学制剂中。因此，可使用任何已知的抗生素，抗痤疮剂，抗肿瘤剂，漂白剂，溶角蛋白剂，抗炎症试剂，抗真菌的镇痛药等等。
可以使用多种细胞生长抑制剂。例子包括细胞生长抑制剂，烷基化剂，酶抑制剂，增生抑制剂，DNA合成抑制剂，溶解剂，DNA嵌入剂，代谢拮抗剂等等。作为例证的试剂包括类固醇，紫杉醇，伊屋诺霉素(ionomycin)，鬼臼乙叉甙，亚硝基脲例如亚硝脲氮芥(BCNU)，亚法里亚霉素，道诺红菌素(daunoxubicin)，放线菌素D，meclorethamine，白消安，CCNU，Me-CCNU，苯丁酸氮芥，放线菌素C(cactihomycin)，嗜癌素，双氯乙基-β-萘胺，6-氯嘌呤，硫唑嘌呤，氟尿嘧啶，羟基脲，thioquanine，campothecin，丝裂霉素，环己亚硝脲(CCNU)，甲基环己亚硝脲(Me-CCNU)，斑蝥素，喜树碱，卡铂，蓖麻毒，假单胞菌属外毒素，干扰素，白细胞介素，肿瘤坏死因子，长春花新碱，米托坦美法仑，methchlorethamine，普卡霉素，二胺硝吖啶，nitoxantrone，氨甲喋呤，诺加霉素，链黑菌素，链脲霉素，替加氟，吡咯烷甲基四环素(tetramin)，睾内酯脱羰秋水仙碱和放线菌素。可使用的其它化合物包括cyctophamide，环孢菌素，安吖啶，biantrene hydrochloride，卡莫司他甲磺酸盐，喜树碱，依诺他滨，鬼臼乙叉甙，表柔比星盐酸盐，氟达拉滨phosophate，氟他胺，福莫司汀，去甲氧柔红霉素盐酸盐，伊屋诺霉素，onidamine，米托蒽醌盐酸盐，尼鲁米特，紫杉醇，吡柔比星，枸橼酸托瑞米芬，长春瑞宾，didemnin，bactracyclin，米托喹酮，五氯甲定，phenazinomycin，U-73975，saintopin，9-氨基喜树碱，氨萘非特，麦尔巴隆等等。可使用的其它试剂包括丝裂霉素C，顺铂，二氯甲二乙胺，道诺红菌素，亚硝脲氮芥，吡嗪重氮氢氧化物，烟曲霉素类似物FF-11 1142，rhyzoxin，dynemicin A，苯丁酸氮芥，甲基环己亚硝脲等等。
合适的溶角蛋白剂包括水杨酸，水杨酸的衍生物，例如5-辛酰水杨酸，和间苯二酚；类视黄醇例如维生素A酸和它们的衍生物(例如，顺式和反式)；含硫的D和L氨基酸与其衍生物和盐，具体地说N-乙酰基衍生物，例如N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫辛酸；抗生素和抗微生物剂例如过氧化苯甲酰，actopirox，四环素，trichlorobanilide，壬二酸，苯氧基乙醇，苯氧基丙醇，苯氧基异丙醇，乙酸乙酯，氯林肯霉素和甲氯环素；sebostats例如类黄酮；和胆盐例如鲨胆甾醇硫酸盐和其衍生物，脱氧胆酸盐和胆酸盐。
在感兴趣的局部用制剂中可使用的防皱和抗皮肤萎缩的活性物的例子包括维生素A酸和衍生物；视黄醇；视黄酯；水杨酸和其衍生物；含硫的D和I氨基酸与其衍生物和盐，具体地说，N-乙酰基衍生物，硫醇，例如乙硫醇；α-醇酸，例如羟基乙酸，和乳酸；肌醇六磷酸，硫辛酸；溶血磷脂酸，和皮肤剥离试剂(skin peel agent)，例如，苯酚。
在本发明中可使用的非甾体抗炎药的例子包括丙酸衍生物；乙酸衍生物；灭酸(fenamic acid)衍生物；联苯基羧酸衍生物；和oxicams，并包括乙酰水杨酸，布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，fluhiprofen，非诺洛芬，芬布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡咯洛，卡洛芬，奥沙普秦，普拉洛芬，microprofen，硫噁洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，泰普菲酸，氟洛芬和布氯酸(bucloxis acid)。
在本发明局部用制剂中可使用的局部麻醉药的例子包括苯佐卡因，利多卡因，丁哌卡因，氯普鲁卡因，奴白卡因，依替卡因，卡波卡因，丁卡因，达克罗宁，海克卡因，普鲁卡因，古柯碱，氯胺酮，普拉莫星，苯酚，和其可药用盐。
在本发明局部用制剂中可使用的皮质甾类包括卤化皮质甾类通常是已知的，且有市售。例子包括可的松，氢化可的松和其衍生物包括去氧可的松，flucetonide，醋酸氟氢可的松，氟氢缩松丙酮化合物，甲羟孕酮；强的松，氢化泼尼松和其衍生物包括安西法尔，amcinafide，倍他米松的苯甲酸酯、戊酸酯和二丙酸酯，氯强的松乙酸酯，地西龙(descinalone)丙酮化合物，地索奈德，地塞米松，二氯松乙酸酯，地氟孕甾丁酯，氟氯奈德，二氟美松，氟尼缩松乙酸酯，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟可龙，氟甲脱氧泼尼松龙，fluperoline乙酸酯，氟泼尼松龙戊酸酯，甲泼尼松，甲基脱氢皮质甾醇，泼拉米松乙酸酯，prednisolomate，氢化泼尼松的乙酸酯、丁基乙酸酯和磷酸酯钠盐，氟羟脱氢皮醇丙酮化合物，己曲安奈德，双乙酸盐或酯，氢化可的松丁酸酯，二氟美松特戊酸盐，halcininide和丙酸氯氟美松。
在本发明的局部用制剂中可使用的其它活性组分的例子包括醋丁洛尔，对乙酰氨基酚，乙酰异羟肟酸，醋奋乃静，无环鸟苷，别嘌呤醇，阿普唑仑，氢氧化铝，氨基三环癸烷，阿伯农，氨氯吡脒，氨基苯甲酸钾，异戊巴比妥，阿莫西林，安非他明，氨苄青霉素，雄激素，麻醉药，抗凝血剂，抗惊厥剂，抗甲状腺的，食欲抑制剂，阿斯匹林，阿替洛尔，阿托品，阿扎他定，氨下青霉素酞酯，巴氯芬，倍氯米松，颠茄，苄氟噻嗪，过氧化苯甲酰，苄噻嗪，苯托品，甲氨酰甲基胆碱，安克痉，双乙酰氧苯基甲基吡啶，溴麦角环肽，溴苯海拉明，溴苯那敏，氯苯丁嗪，丁尿胺，白消安，布塔巴比妥，丁吡啦嗪，咖啡因，碳酸钙，卡托普利，arbamazepine，羧苄青霉素，卡比多巴，左旋多巴，卡比沙明抑制剂，碳酸酐酶，肌安宁，丙烯奋乃静，波希鼠李皮，氯头孢菌素，头孢羟氨苄，先锋霉素IV，先锋霉素VI，氯二苯二甲丙胺醇，水合氯醛，苯丁酸氮芥，氯霉素，利眠宁，氯喹，氯噻嗪，chlorotianisene，扑尔敏，氯丙嗪，氯磺丙脲，泰尔登，氯噻酮，氯唑沙宗，消胆胺，甲腈咪胍，噌恶星，氯马斯汀，克立溴铵，氯林肯霉素，冠心平，克罗米酚，可乐宁，氯拉卓酸，氯苯唑青霉素，秋水仙碱，coloestipol，雌激素类，避孕药，雄激素，可玛林，氨环己青霉素，环扁桃酯，新止吐嗪，环苯扎林，环磷酰胺，环噻嗪，赛克立明，塞庚啶，达那唑，二羟蒽醌，硝苯呋海因，氨苯砜，右旋苯异丙胺，右氯苯那敏，美沙芬，二氮杂环庚烷，双氯青霉素，双环胺，己烯雌酚，二氟苯水杨酸，迪吉塔利，恬尔心，乘晕宁，二甲茚定，可他敏，二苯哌啶丁醇，氰苯哌酯，diphenylopyraline，dipyradamole，达舒平，二硫灵，divalporex，多库酯钙，多库酯钾，多库酯钠，doxyloamine，屈大麻酚麻黄碱，肾上腺素，ergoloidmesylates，麦角新碱，麦角胺，红霉素，estropipute，etharynic acid，氯乙基戊烯炔醇，普鲁芬胺，ethosaximide，3-乙基-5-苯基乙内酰脲，非诺洛芬，富马酸亚铁，葡萄糖酸亚铁，硫酸亚铁，黄酮哌酯，氟卡胺，氟奋乃静，氟泼尼松龙，氟安定，叶酸，利尿磺胺，吉非贝齐，格列甲嗪，优降糖，格隆溴铵、金化合物，griseofuwin，愈创甘油醚，胍那苄，胍那决尔，胍乙啶，哈拉西泮，氟哌丁苯，海他西林，环己烯巴比妥，肼苯哒嗪，鬼臼树脂素(Podofilox)(OclassenDermatologics)，鬼臼树脂(Podophyllin)(Paddock Labs)，咪喹莫特(3M Pharmaceuticals)，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪(hydroflunethiazide)，羟氯奎，羟嗪，天仙子胺，布洛芬，吲达帕胺，消炎痛，胰岛素，iofoquinol，铁-多糖，异丙乙基去甲肾上腺素，异烟肼，异丙胺，异丙基肾上腺素，异维甲酸，异克舒令，高岭土，果胶，酮康唑，乳果糖，左旋多巴，林肯霉素，三碘甲腺原氨酸，liotrix，锂，洛哌丁胺，氯羟去甲安定，氢氧化镁，硫酸镁，三硅酸镁，马普替林，美其敏，medofenamate，medroxyproyesterone，melenamic acid，米尔法兰，美芬妥英，甲苯巴比妥，安宁，巯基嘌呤，甲砜达嗪，二羟苯基异丙氨基乙醇，美他沙酮，脱氧麻黄碱，甲苯喹唑酮，美沙比妥，乌洛托品，甲氧西林，美索巴莫，氨甲喋呤，甲琥胺，methyclothinzide，甲基纤维素，甲基多巴，甲基麦角新碱，利他林，甲基强的松龙，二甲麦角新碱，灭吐灵，美托拉宗，美托洛尔，甲硝哒唑，米诺地尔，米托坦，一元胺氧化酶抑制剂，萘羟心安，乙氧萘青霉素，萘啶酮酸，萘普生，麻醉性镇痛药，新霉素，新斯的明，烟酸，烟碱，硝苯地平，硝酸盐(酯)，呋喃妥因，诺米芬新，苄丙酚胺，制霉菌素，邻甲基苯海拉明，新青霉素，去甲羟基安定，心得平，氧甲唑啉，羟保泰松，胰脂肪酶，泛酸，罂粟碱，对氨基水杨酸，复方樟脑酊，佩默林，青霉胺，青霉素，戊巴比妥，奋乃静，非那西汀，非那吡啶，抗感明，苯巴比妥，酚酞，苯丙香豆醇，苯琥胺，苯基保泰松，苯肾上腺素，苯丙醇胺，phenyl toloxamine，苯妥英，毛果芸香碱，心得静，piperacetatine，吡罗昔康，泊洛沙姆，聚卡波菲钙，多噻嗪，钾补充剂，pruzepam，哌唑嗪，麦苏林，丙磺舒，普罗布考，普鲁卡因胺，普鲁苄肼，康帕嗪，丙环定，普马嗪，普鲁米近，普鲁本辛，心得安，假麻黄碱，补骨脂素，车前草，3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶，pyrodoxine，吡拉明，苄酚宁，炔雌醚，喹噻酮，奎尼丁，奎宁，雷尼替丁，萝芙藤碱类，核黄素，利福平，利托君，水杨酸酯，茛菪胺，司可巴比妥，番泻叶，sannosides，二甲基硅油，碳酸氢钠，磷酸钠，氟化钠，螺甾内酯，sucrulfate，磺胺乙胞嘧啶，磺胺甲基异恶唑，柳氮磺吡啶，苯磺唑酮，磺胺异恶唑，舒林酸，他布酮，tamazepam，叔丁喘宁，特非那定，terphinhydrate，四环素类，涕必灵，维生素B1，硫利达嗪，氨砜噻吨，甲状腺球蛋白，甲状腺(thyroid)，甲状腺素，羧噻吩青霉素，噻吗心安，妥卡尼，甲磺吖庚脲，甲苯磺丁脲，甲苯酰吡啶乙酸，trozodone，维甲酸，去炎松，氨苯蝶啶，三唑仑，三氯甲噻嗪，三环抗忧郁药，三氟拉嗪，三氟普马嗪，三己芬迪，异丁嗪，trimethobenzamine，三甲氧苄二氨嘧啶，tripclennamine，曲普利啶，丙戊酸，维拉帕米和黄嘌呤。
在本发明的皮肤病学制剂中的惰性成份和活性剂(s)的用量通常是本领域已知的。本领域技术人员能够推知组分具体用量获得本发明乳膏。
所使用的任一种组分的具体用量不是很关键，且使用量的精度为本领域已知的测定或配制方法的精度。
在本发明的一个实施方案中，首先将大约344.8千克的水、15.0千克硅酸铝镁和0.2千克丁基化羟基甲苯合并，并在75-80℃下混合形成水相。可以以固定的速率侧刮搅拌进行混合。得到的水相是悬浮液。
第二步，将大约20.0千克的鲸蜡醇、15.0千克的硬脂酸、20.0千克的十八烷醇、25.0千克的甲基葡萄糖甙十环氧乙烷(methylgluceth-10)、0.9千克的对羟基苯甲酸甲酯、0.1千克的对羟基苯甲酸丙酯和20.0千克的甘油在大约75-80℃下以中速混合在一起，形成非水相。在一个Lightnin混合器中以中速混合。得到的非水相是悬浮液。第二步可以在第一步之前、之后或同时进行。
然后，将非水相加入到水相中，并将合并的两相混合物冷却至68℃至72℃的温度范围内，或冷却至约70℃，而后加入约17.5kg的Arlacele165、0.25kg维甲酸和0.050kg氟轻松，并在冷却过程中搅拌。将混合物达到60℃时，在混合与冷却下加入0.25kg柠檬酸。
当温度达到55℃时，在混合与冷却下加入20.0kg对苯二酚。当温度达到约50℃时，在继续冷却下将混合物用均化器均化。当混合物达到45℃时，在搅拌和冷却下加入1.0kg的焦亚硫酸钠。典型地，加入对苯二酚后约30分钟加入焦亚硫酸钠。可以以固定的速率在侧刮搅拌器中进行混合。得到的物质的组合物是乳状液，即乳膏剂。
在乳膏剂中存在焦亚硫酸钠可以防止对苯二酚的氧化。当乳膏剂冷却时加入焦亚硫酸钠，有利于得到充分混合的物质混合物，该物质混合物中的焦亚硫酸钠均匀地混合到乳膏剂的各处，并且防止遍及乳膏剂中的对苯二酚的氧化。本发明方法的另一个优点是，通过控制组分包括对苯二酚加入时的温度，乳膏剂不能转变为褐色，结果形成颜色更合意的产品。
在非水和含水相混合后加入乳化剂，有利于本发明的药物组合物的制备。当使用向非水相中加入乳化剂、然后与水相混合的标准技术时，不能形成乳状液。然而，按照本发明的方法，当将乳化剂加入到冷却的非水与含水相的混合物中时，形成了有效的乳状液。即使按照本发明的成功方法的非水相与含水相的相对比例与使用将含有乳化剂的非水相加入到水相中的标准技术所不能形成乳状液的比例是相同的，乳状液还能形成。
得到的TRI LUMA乳膏剂含有在局部施用的亲水性乳膏基质中的氟轻松、对苯二酚和维甲酸。每克TRI LUMA乳膏剂含有作为活性组分的氟轻松0.01％(0.1mg)、对苯二酚4％(40mg)和维甲酸0.05％(0.5mg)，含有作为非活性组分的丁基化羟基甲苯、鲸蜡醇、柠檬酸、甘油、硬脂酸甘油酯、硅酸铝镁、甲基葡萄糖甙十环氧乙烷(methyl gluceth10)、对羟基苯甲酸甲酯、PEG-100硬脂酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、净化水、焦亚硫酸钠、硬脂酸和十八烷醇，见表1。
表1

氟轻松是一种用于局部皮肤学的合成氟化皮质甾类，并在治疗上将其归类为抗炎药。它是一种白色晶体粉末，无味且遇光稳定。氟轻松的化学名称是(6，11，16)-6，9-二氟-11，21-二羟基-16，17-[(1-甲基亚乙基)二(氧基)]-孕-1，4-二烯-3，20-二酮。分子式是C24H30F2O6，分子量是452.50。
在治疗上将对苯二酚归类为脱色剂。它是用亚硫酸氢钠还原对苯醌来制备的。它以细小的白色针晶形式存在，暴露于空气中颜色变深。对苯二酚的化学名称是1，4-苯二酚。分子式是C6H6O2，分子量是110.11。
维甲酸是由视黄醛的醛基氧化至羧基形成的全反式-视黄酸。它是对光和湿度高度反应性的。在治疗上将维甲酸归类为溶角蛋白剂。维甲酸的化学名称是(全-E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯酸。分子式是C20H28O2，分子量是300.44。
TRI-LUMATM乳膏剂典型地以30克装的铝管形式提供，NDC0299-5950-30，并在控制室温68至77°F(20-25℃)下存储。
本发明的一或多种实施方案的详细内容在上面的描述中列出。尽管与本文中描述的相似或等效的任何方法和材料可被用于本发明的实践或试验，但优选现在所描述的的方法和原料。本发明的其它特征、目的和优点可从说明书和权利要求中明显的看出。在说明书和附加的权利要求中，除非在上下文中清楚地指明，否则单数形式包括复数对象。除非另有说明，否则本文中使用的所有的技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在说明书引用的所有的专利和出版物在此引入作为参考。
提供下列实施例以更充分地举例说明本发明的优选实施方案。这些实施例不能象附加的权利要求所定义的那样被看作是限制本发明的范围。
实施例I人药代动力学经过8周每日使用1g(I组，n＝45)或6g(II组，n＝14)TRILUMA乳膏剂，发现无变化的维甲酸、对苯二酚和氟轻松经皮吸收进入两组健康志愿者(总数n＝59)的体循环中最少。
对于维甲酸在I组的57.78％(45人中有26人)和II组57.14％(14人中有8人)的受试者中得到可计量的血浆浓度。由Cmax值反映的维甲酸的显示量在2.01至5.34ng/mL(I组)和2.0至4.99ng/mL(II组)的范围。因此，每日使用TRI LUMA乳膏剂导致了正常维甲酸内在水平的最小增长。循环的维甲酸水平只表示与全部维甲酸相关的类视黄醇的一部分，其包括维甲酸的代谢物而且与周围组织隔绝。
对于对苯二酚，在I组的18％(44人中有8人)受试者中得到可以计量的血浆浓度。由Cmax值反映的对苯二酚的显示量在25.55至86.52ng/mL的范围。所有II组受试者(6g剂量)具有检测不到的低给药后血浆浓度。
对于氟轻松，I组和II组受试者具有检测不到的低给药后血浆浓度。
下列试验可有助于评估患者(a)ACTH或促皮质素兴奋试验；(b)A.M.血浆氢化可的松试验；和(c)尿游离皮质醇试验。
实施例II人临床研究在641例年龄21至75岁之间的黑斑病患者中，进行两个有效性和安全性研究，这些患者患有皮肤phototypes I-IV和中度至严重的面部黑斑病。将TRI LUMA乳膏剂与三个活性组分中的两个所形成的三种可能的组合相比较[(1)对苯二酚4％(HQ)+维甲酸0.05％(RA)；(2)氟轻松0.01％(FA)+维甲酸0.05％(RA)；(3)氟轻松0.01％(FA)+对苯二酚4％(HQ)]，它们包含在与TRI LUMA乳膏剂相同的赋形剂中。
患者的面部耳脱用温和无皂的清洁剂洗涤后，要求他们每晚使用研究药物，使用8周。还要求患者在色素沉着过多的病灶处敷用所研究的药物薄层，以确保覆盖全部病灶，包括扩展至正常色素皮肤的外缘皮肤。给患者提供一种温和的增湿剂，以备需要时使用，并且每日使用具有SPF 30的防晒霜。另外，要求患者避免日光暴晒到面部，穿上防护衣。建议穿上防护衣并防止日光暴晒到面部。
评估患者的黑斑病在初始期间和在治疗的1，2，4和8周的严重程度。主要疗效以被研究者评定为治疗成功的患者的比例为基准，治疗成功被定义为在八周治疗时间结束时消除了黑斑病。参加这两项研究的大多数患者是白种人(大约66％)和女性(大约98％)。据证明TRILUMA乳膏剂比活性组分的任何其它组合更显著地有效。
使用TRI LUMA乳膏剂的患者早在4周时就感受到了黑斑病的好转。然而，在用TRI LUMA乳膏剂治疗4周后黑斑清除的7个患者之中，他们中的4个在额外治疗4周后没有维持症状缓解。
用该研究药剂治疗8周后，患者进入了开放标式延长时间(openlabel extension time)，在此时间给予TRI LUMA乳膏剂是以治疗黑斑病的需要为基础的。在研究中，用TRI LUMA乳膏剂治疗8周后，大多数患者都至少有些好转。一些患者的暗斑完全消除(在一个研究中占38％，在另一个中占13％)。
用TRI LUMA乳膏剂处理的大多数患者中，治疗后他们的黑斑病出现回复。在渐进的治疗过程期间之间，症状缓解周期显示缩短了。另外，很少的患者保持了黑斑病的完全清除(大约1至2％)。
表2在治疗8周结束时研究者的治疗成功评定*

*治疗成功定义为黑斑病严重度评分是零(黑斑病病灶消除了色素过度沉着)。
#P-值得自Cochran-Mantel-Haenszel卡方统计，以集中的(pooled)研究者作对照，并将TRI LUMA乳膏剂与另一个治疗组作比较。
以试验开始时的黑斑病严重度为基础，在治疗的第56天时，有161个患者被评价为改善。如表3所示，经过8周治疗时间，61％(99个患者)感受病症由“中度”至“轻微”或“清除”的改善，68％(25个患者)显示了由“严重”至“轻微”或“清除”的改善。
表3由开始至治疗56天黑斑病严重度的变化的研究者评定法(由研究1和2的混合结果)

a以在第56天具有严重评分的患者为基础的评定。百分数基于治疗组人群的总数。
b不包括在56天之前病患清除的患者或漏掉第56天评定的患者。评定尺度清除(黑斑病病灶大约相当于周围正常皮肤或具有极少的残余色素沉着)；轻微(比周围正常皮肤略微地发暗)；中度(比周围正常皮肤中度发暗)；严重(比周围正常皮肤显著地发暗)。
实施例III人的不良反应在221个健康志愿者中测定过敏可能性的斑片试验(patch test)研究中，三个志愿者对TRI LUMA乳膏剂或其组分有过敏反应。
在对照的临床试验中，在8周的治疗期间，在每日使用一次TRILUMA乳膏剂的161个患者中监控副作用。在这些研究期间，有102个(63％)患者感受到至少一种与治疗有关的副作用。最常报告的现象是，在使用处出现红斑，脱皮，灼伤，干燥，和瘙痒。大多数这些副作用具有轻微至中度的严重程度。根据对照临床研究，由至少1％病人报告和由研究者所判断的、与用TRI LUMA乳膏剂治疗适度相关的副作用(以频率的降序)概括如下表4在至少1％或更多的患者(N＝161)中，与用TRI LUMA乳膏剂治疗有关的副作用的发生率和频率

在开放标式的长期安全性研究中，使用TRI LUMA乳膏剂累积治疗黑斑病6个月的患者显示了与8周研究中相似模式的副作用。局部使用皮质甾类很少报告下列局部副作用。它们可以更常常因封闭敷料(occlusive dressings)的应用而发生，特别是使用高药效的皮质甾类。以出现的大约递减次序列举这些反应灼伤，痒，刺激性，干燥，毛囊炎，痤疮样的疹，色素沉着不足，口周皮炎，变应性接触性皮炎，继发感染，皮肤萎缩，条纹和痱子。
在本文中引用的所有参考文献以其全部引入本文中作为参考。
上述说明书只提供例证说明的目的，不是想限制本发明于公开的精确形式，但在此通过附加的权利要求来限制。
权利要求
1.一种制备局部施用的药物组合物的方法，该组合物是包含水和至少一种活性组分的乳状液，该方法包括(a)将水和至少一种亲水性的化合物混合，形成水相；(b)将至少两种疏水化合物混合，形成非水相；(c)将水相和非水相混合，形成双相混合物；(d)加入至少一种活性组分；(e)加入至少一种乳化剂；和(f)将混合物均化，形成乳状液。
2.权利要求1的方法，其中水相基本上由水、硅酸铝镁、甘油和丁基化羟基甲苯组成。
3.权利要求1的方法，其中非水相包含至少两种选自鲸蜡醇、硬脂酸、十八烷醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的疏水化合物。
4.权利要求1的方法，其中非水相基本上由鲸蜡醇、硬脂酸、十八烷醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯组成。
5.权利要求1的方法，其中混合步骤(a)、(b)或两者在高于室温的温度下进行，得到加热相。
6.权利要求5的方法，其中所述加热相在所述混合步骤(c)之前进行冷却。
7.权利要求5的方法，其中所述加热的双相混合物在步骤(d)之前进行冷却。
8.权利要求1的方法，其中所述至少一种活性组分包括类甾醇、溶角蛋白剂、脱色剂或其组合。
9.权利要求8的方法，其中所述类甾醇是倍他米松、fluocinolone、可的松、氢化可的松、强的松、氢化泼尼松、地塞米松或氯倍他索。
10.权利要求8的方法，其中所述溶角蛋白剂是鬼臼树脂素、鬼臼树脂、咪喹莫特、干扰素或视黄酸衍生物。
11.权利要求8的方法，其中所述脱色剂是对苄氧酚或对苯二酚。
12.权利要求1的方法，其中乳化剂是硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯或其组合。
13.权利要求12的方法，其中硬脂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯或其组合是Arlacel165。
14.由权利要求1-13任一项的方法制备的皮肤病学制剂。
15.一种局部施用的药物组合物，该组合物是包含至少一种选自氟轻松、对苯二酚和维甲酸的活性组分的乳状液，该组合物通过包括下列步骤的方法来制备(a)将水和至少一种亲水性的化合物混合，同时在温度不高于约80℃下加热，形成水相；(b)将至少两种疏水化合物混合，同时在温度不高于约80℃下加热，形成非水相；(c)将水相和非水相混合，形成双相混合物；(d)搅拌并将双相混合物冷却至约70℃的温度，然后加入所述至少一种活性组分；(e)当搅拌并将混合物冷却至温度约70℃时，加入至少一种乳化剂；和(f)将混合物均化，形成乳状液。
16.权利要求15的药物组合物，其中活性组分选自约0.01重量％氟轻松、约4重量％对苯二酚和约0.05重量％维甲酸。
17.权利要求15的药物组合物，其中活性组分选自约4重量％对苯二酚和约0.05重量％维甲酸；约0.01重量％氟轻松和约0.05重量％维甲酸；和约0.01重量％氟轻松和约4重量％对苯二酚。
18.权利要求15的药物组合物，其中活性组分按重量计算包括约0.01％重量的氟轻松、约4％重量的对苯二酚和约0.05％重量的维甲酸。
19.权利要求15的药物组合物，其中乳化剂是硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯或其组合。
20.权利要求19的药物组合物，其中硬脂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯或其组合是Arlacel165。
21.权利要求15的药物组合物，其中当对苯二酚为至少一种活性剂时，所述对苯二酚是在步骤(e)之后加入的。
22.权利要求21的药物组合物，进一步包括在步骤(e)之后在搅拌下向所述乳状液中加入偏亚硫酸氢钠。
23.一种药物组合物，其基本上由下列物质组成约0.01重量％氟轻松；约4重量％对苯二酚；约0.05重量％维甲酸；约0.04重量％丁基化羟基甲苯；约4重量％鲸蜡醇；约0.05重量％柠檬酸；约4重量％甘油；约3重量％硅酸铝镁；约5重量％甲基葡萄糖甙十环氧乙烷；约0.18重量％对羟基苯甲酸甲酯；约3.5重量％硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯或其组合，约0.02重量％对羟基苯甲酸丙酯，约0.2重量％偏亚硫酸氢钠，约3重量％硬脂酸和约4重量％十八烷醇。
全文摘要
一种用于局部施用的皮肤护理治疗法的乳膏基质和制备该乳膏基质的方法。在一个实施方案中，治疗色素沉着过多的皮肤病症例如黑斑病的治疗剂是维甲酸、对苯二酚和氟轻松。
文档编号A01N25/00GK1738587SQ200380107546
公开日2006年2月22日 申请日期2003年10月24日 优先权日2002年10月25日
发明者N·普利亚, N·拉米雷斯, J·罗思 申请人:希尔皮肤医药公司