专利名称：提高低氧诱导因子-1α的稳定性的方法
技术领域：
本文公开的是能够稳定低氧诱导因子-1 α (HIF-1 α )和低氧诱导因子-2 α (HIF-2 α )的脯氨酰羟化酶抑制剂。本文还公开包含一种或多种公开的化合物的药物组合物。另外还公开的是刺激哺乳动物中的细胞免疫应答(例如增强吞噬作用，例如，延长吞噬细胞尤其是角质形成细胞、嗜中性粒细胞的寿命)的方法。因此，所述公开的化合物提供治疗身体免疫应答相关疾病的方法。
发明内容
所述公开的化合物稳定HIF-I α和HIF-2 α，以及存在于受损免疫系统或者由于存在疾病状态和所述疾病状态(尤其是脓毒症)的表现而耗竭或负担过重的其他因子。所述公开的化合物可用于治疗癌症，并且可与其他癌症治疗药物共给予。此外，所述公开的化合物当与疫苗(例如，流感疫苗、疟疾疫苗、黄热病疫苗、癌症疫苗等)共给予时可用于加强哺乳动物的免疫应答。
图1描绘了 HIF-I α在正常氧含量(normoxia)期间的正常代谢途径。图2描绘了 60和90分钟时50 μ M和200 μ M表VIII公开的化合物使嗜中性粒细胞杀死金黄色葡萄球菌(S. aureus) (Newman菌株)的作用比对照(DMSO)的增强。图3描绘了 ΙΟμΜ表VIII公开的化合物使人单核细胞系(U937)抵抗金黄色葡萄球菌(Newman菌株)的作用比未处理样本增强。图4描绘了用10 μ M表VIII公开的化合物预处理1小时(黑色柱)或预处理2 小时(阴影柱)后，被金黄色葡萄球菌(Newman菌株)感染后的处理U937细胞相对未处理 U937细胞中的存活细菌平均百分比。图5描绘了用10 μ M表VIII公开的化合物预处理1小时后被两个金黄色葡萄球菌菌株Newman (黑色柱)或二甲氧基苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)(阴影柱)感染后，处理U937细胞相对于未处理U937细胞中的存活细菌平均百分比。图6描绘了被两个金黄色葡萄球菌菌株Newman (黑色柱)或MRSA (阴影柱)感染并用10 μ M表VIII公开的化合物处理后的处理U937细胞相对于未处理U937细胞中的存活细菌平均百分比。图7描绘了在先用IOOmM含羞草氨酸(A)、10 μ M表VIII公开的化合物⑶或^iig/ HiL万古霉素(C)处理，再被两个金黄色葡萄球菌菌株Newman (阴影柱)或MRSA (黑色柱) 感染后，在感染后2小时时处理U937细胞相对于未处理U937细胞中的存活细菌平均百分比。图8描绘了无预处理、用10 μ M表VIII公开的化合物预处理1小时或2小时，再被金黄色葡萄球菌(Newman)感染之后，处理U937细胞相对于未处理U937细胞中的存活细菌平均百分比。图9描绘了被两个金黄色葡萄球菌菌株Newman (阴影柱)或MRSA (黑色柱)感染并且用DMSO(对照)、800 μ M含羞草氨酸、10 μ M表VIII公开的化合物或者1 μ g/mL万古霉素预处理1小时的处理HaCaT细胞相对于未处理HaCaT细胞中的存活细菌平均百分比。所示数据是处理后2小时。图10描绘了先用10 μ M表VIII公开的化合物预处理、再被两个金黄色葡萄球菌菌株Newman (阴影柱)或MRSA (黑色柱)感染的处理HaCaT细胞相对于未处理HaCaT细胞中的存活细菌平均百分比。图11描绘了由以IyM(E)UOyM(F)和50 μ M(G)剂量的表VIII公开的化合物处理导致的野生型鼠胚成纤维细胞中的磷酸甘油酸激酶(PGK)表达相对于野生型对照(H) 的上调，以及由以1 μ Μ(Α)、10 μ M⑶和50 μ M(C)剂量的表VIII公开的化合物处理导致的 HIF-I基因敲除细胞和HIF-I基因敲除对照⑶中的PGK表达上调的缺乏。两种细胞类型都被处理7小时。图12描绘了由以1 μ M(E)、10 μ M(F)剂量的化合物1_(3_氯苄基)_3_羟基吡啶-2 (IH)-酮处理导致的野生型鼠胚成纤维细胞中的磷酸甘油酸激酶(PGK)表达相对于野生型对照(G)的上调，以及由以1μΜ(Α)、10 μ M⑶和50 μ M(C)剂量表VIII公开的化合物处理导致的HIF-I基因敲除细胞和HIF-I基因敲除对照(D)中的PGK表达上调的缺乏。图13描绘了由以IyM(E)UOyM(F)禾Π 50 μ M(G)剂量的表VIII公开的化合物处理导致的野生型鼠胚成纤维细胞中的磷酸甘油酸激酶(PGK)表达相对于野生型对照(H) 的上调，以及由以1μΜ(Α)、10μΜ⑶和50 μ M(C)剂量表VIII公开的化合物处理导致的 HIF-I基因敲除细胞和HIF-I基因敲除对照⑶中的PGK表达上调的缺乏。图14描绘了由以IyM(E)UOyM(F)禾Π 50 μ M(G)剂量的表VIII公开的化合物处理导致的野生型鼠胚成纤维细胞中的血管内皮生长因子(VEGF)表达相对于对照(H)的上调，以及由以1 μ Μ(Α)、10 μ M⑶和50 μ M(C)剂量表VIII公开的化合物处理导致的HIF-I 基因敲除细胞和HIF-I基因敲除对照(D)中的VEGF表达上调的缺乏。两种细胞类型都被处理7小时。图15描绘了实施例11的结果，其中3组动物用金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)抗生素敏感Newman菌株处理。数据显示，用10 μ M表VIII公开的化合物处理的第 1组(实心圆(·))动物的皮肤损伤(创伤)尺寸相对于接受推注DMSO的动物(实心正方形(■))显著减小。图15描绘了被金黄色葡萄球菌Newman菌株感染，并在感染后2小时时用ΙΟμΜ表VIII公开的化合物或DMSO(对照)处理的小鼠。数据显示，用表3公开的化合物(实心圆(·))或DMSO(实心正方形(■))处理的动物皮肤损伤(创伤)尺寸在统计学上显著减小。图16也描绘了实施例11的结果，其显示用10 μ M表VIII公开的化合物处理的第1 组动物(实心圆(·))的皮肤损伤(创伤)的尺寸相对于未处理的动物(实心三角(▲)) 减小。图16描绘被金黄色葡萄球菌的Newman菌株感染，并在感染后2小时时用10 μ M表VIII公开的化合物处理或者不处理的小鼠。数据显示用表VIII公开的化合物处理的动物 (实心圆(·))或未处理的动物(实心三角(▲))的皮肤损伤(创伤)尺寸的减小。图17描绘实施例12的结果的点状图，其中3组动物用金黄色葡萄球菌抗生素敏感Newman菌株[ATCC#25904]处理。数据显示了标绘在(A)下的未处理组的结果，标绘在 ⑶下的用DMSO处理的组的结果以及标绘在(C)下的用10 μ M表VIII公开的化合物处理的组的结果。图18也描绘实施例12的结果，其中对各组标绘了肾脏中的菌落形成单位的数目 未处理组标绘在㈧下，用DMSO处理的组标绘在⑶下以及用ΙΟμΜ表VIII公开的化合物处理的组标绘在(C)下。图19描绘了实施例13的结果，其中2组动物用酿脓链球菌 (Str印tococcuspyogenes)NZ131[M49 菌株]处理。数据显示用 0. 5mg/kg 表 VIII 公开的化合物处理的第1组动物(实心三角(▲))相对于用运载体对照(环糊精)处理的动物 (实心圆(·))的皮肤损伤(创伤)的尺寸减小。图20也是描绘实施例12的结果的点状图，其中用运载体对照(环糊精)处理的动物的实测皮肤损伤的菌落形成单位的数目标绘在(A)下，用0. 5mg/kg表VIII公开的化合物处理的组的结果标绘在(B)下。
具体实施例方式在本说明书和所附的权利要求书中，将涉及多个术语，所述术语将被定义为具有以下含义在整个本说明书中，除非另外声明，否则词“包括”和该词的变形，例如“包含”或 “含有”，应理解为是指包括陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。必需说明，除非文中另有明确指出，否则说明书和所附权利要求书中所用单数形式“a”、“an”和“the”包括复数个指示物。因此，例如提及“acarrier”时，包括两个或更多个这类载体的混合物，等等。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形及其不发生的情形。“可药用”意指不是生物学不适或其他方面不适的物质，即所述物质可与相关的活性化合物一起给予个体，而不造成临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其的药学组合物的任何其他组分相互作用。在本文中范围可表示为自“约”一个具体值，和/或至“约”另一具体值。当表示所述范围时，另一方面包括自所述一个具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。除非明确描述为相反，组分的重量百分数是基于包含所述组分的制剂或组合物的
总重量计。本文所使用的“有效量”意指“一种或多种所公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂在实现所需结果或治疗结果需要的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可随本领域中已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和重量。虽然具体的剂量方案可能在本文中的实施例中描述，但本领域技术人员应了解，所述剂量方案可改变以提供最佳的治疗响应。例如，可每日给予数个分开的剂量或可就治疗情形紧迫所表示的成比例减少剂量。此外，本公开的组合物可按所需的频率给予，以实现治疗量。本文中通常使用的“混合物”或“掺合物”意指两种或多种不同组分的物理结合物。本文所使用的“赋形剂”包括可包含在一种或多种所公开抑制剂中或与之结合的非治疗活性化合物或非生物活性化合物的任何其他化合物。因此，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应该对受试者是无毒的)。“赋形剂”包括单种这类化合物，也意欲包括多种赋形剂。本文所使用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如， 猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类或人。“防止”或该词的其他形式如“阻止”或“预防”意指停止具体事件或特征，以稳定或推迟具体事件或特征的发展或进展，或者以使具体事件或特征将发生的几率最小化。防止不要求与对照相比，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，某些事物可被减少但不可被防止，但被减少的某些事物也可被防止。同样，某些事物可被防止但不可被减少， 但被防止的某些事物也可被减少。应理解，当使用减少或防止时，除非另外明确指出，否则也明确公开了使用另一词语。“减少(reduce) ”或该词的其他形式如“减少(reducing) ”或“减少(reduction)，， 意指事件或特征(如，血管渗漏)的降低。应理解，这通常与一些标准值或预计值相关，换句话说它是相对的，但不必总是提及所述标准值或相对值。本文使用的术语“治疗(treat) ”或该词的其他形式如“治疗的(treated) ”或“治疗(treatment)，，意指给予本发明的化合物减轻宿主的疾病或病症，并且/或者减少、抑制或消除与病症相关的具体特征或事件(例如微生物引起的感染)。因此，术语“治疗”包括防止宿主发生病症，特别是当所述宿主容易患所述疾病、但尚未确诊所述疾病之时；抑制病症；以及/或者减轻或反转病症。只要本发明的方法涉及防止病症，就应理解术语“防止” 不需要疾病状态完全被阻止。相反，本文使用的术语防止是指本领域技术人员的以下能力 鉴定易感病症的群体，使得可以在疾病发病前给予本发明的化合物。该术语并不意味着所述疾病状态被完全避免。本文中范围可表示为从“约” 一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用前缀 “约”将数值表示为近似值时，应理解为是所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。还应理解，本文公开了很多数值，并且每个数值在本文中也公开为除了所述数值本身之外的“约”该具体数值。例如， 如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开时，也就公开了“小于或等于”该数值，“大于或等于该数值”，以及数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“小于或等于10”和 “大于或等于10”。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，应理解认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10 和15之间的数值。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了 10和15，那么也公开了 11、12、13和14。“抗微生物”是指以任何浓度治疗或控制(例如减少、防止、抑制、瓦解或消除)微生物生长或存活的能力。类似地，术语“抗细菌”、“抗病毒” 和“抗真菌”分别是指以任何浓度治疗或控制(例如减少、防止、抑制、瓦解或消除)细菌、 病毒和真菌生长或存活的能力。术语“阴离子”是一种类型的离子，包括在术语“离子”的意义范围内。“阴离子” 是含净负电荷或者可以使其含净负电荷的任何分子、分子部分(例如两性离子)、分子簇、 分子复合体、部分或原子。本文使用的术语“阴离子前体”具体指可以经化学反应(例如脱质子化)转化成阴离子的分子。术语“阳离子”是一种类型的离子，包括在术语“离子”的意义范围内。“阳离子” 是含净正电荷或者可以使其含净正电荷的任何分子、分子部分(例如两性离子)、分子簇、 分子复合体、部分或原子。本文使用的术语“阳离子前体”具体指可以经化学反应(例如质子化或烷基化)转化成阳离子的分子。本文使用的“化疗剂”包括可与所公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂结合使用的任何其他药用活性化合物，例如细胞毒性药物如6-羟基甲基酰基富烯、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、多柔比星和氨甲蝶呤。其他化疗剂还包括消炎药，即非类固醇类消炎化合物(如阿司匹林)。除非声明为相反，具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的式考虑每种可能的同分异构体，例如每种对映异构体、非对映异构体和内消旋化合物，以及同分异构体的混合物，例如外消旋混合物或部分消旋(scalemic)混合物。转录因子低氧诱导因子-1 (HIF-I)是氧动态平衡的关键调节因子之一。它调节对低氧水平(低氧)的生理应答和心脏病发作、癌症、中风和慢性肺病的病理生理学。HIF-I是由两个亚基——HIF-I α和HIF-I β——组成的异二聚体蛋白。HIF-I β是组成型表达，而 HIF-I α的表达是由低于6%的氧浓度诱导的。HIF-I异二聚体结合低氧应答元件(HRE)， 一个5-RCGTG-3共有序列。目前已经鉴定了数十个受HIF-I调节的基因，包括编码参与血管发生、能量代谢、红细胞生成、细胞增殖和生存力、脉管重塑和血管舒缩应答的蛋白的基因。因此，细胞中HIF活化的调节对于防止、控制、治愈或者以其他方式影响一系列疾病、疾病状态和病症是关键的。低氧诱导转录因子-1 α (HIF-1 α )对细胞适应降低的氧可获得性起核心作用。在低氧应激下，活化的HIF-I α以以下方式力争氧动态平衡不仅通过诱导血管发生和糖酵解来保持细胞内能量产生，而且还通过抑制细胞增殖和DNA修复来限制能量消耗。一般而言，HIF-I α通过结合基因启动子中的低氧应答元件来活化其靶基因，特别是ΕΡ0、VEGF和 PGKl (Wang, G. L.等人，JBiol Chem(1993) ；268 :21513-21518)。细胞有充足氧供给源的正常健康情况下的HIF-I α很容易被几个4_脯氨酰羟化酶之一、尤其是EGLNl (本文中称为HIFPH2)，转变为降解的形式。如上所述，当细胞遭受低氧时，该酶学转变缓慢或者完全停止，HIF-I α开始在细胞中积累。当HIF-I α的这一积累发生时，该蛋白质与HIF-I β结合形成活性转录因子复合物HIF-1。该转录因子随后活化数条生物学途径，所述生物学途径作为对身体低氧状态的应答和减轻身体低氧状态的方式而存在。这些应答包括，尤其是，血管生成、红细胞生成(EPO)、葡萄糖代谢(PGK)、基质改变以及吞噬细胞应答病原体的能力增强。图1归纳了正常健康情况下HIF-I α的代谢。所述HIF-1 α -亚基在氧含量正常的情况下不稳定；细胞不断合成并且降解这些蛋白质。HIF-Ια的短半衰期是O2-和铁-依赖性脯氨酰羟化酶(ΡΗ1-3)家族的副产物，所述O2-和铁-依赖的脯氨酰羟化酶家族的作用引导HIF-I α-亚基通过依赖与von Hippel-Lindau肿瘤-抑制蛋白(vHL)的相互作用的过程中的遍在蛋白-蛋白酶体途径而降解。在图1中，PDH' s代表在天冬酰胺酰羟化酶存在下起作用、羟化脯氨酸402和564以及天冬酰胺804的脯氨酰羟化酶。从这一点来看， 因为羟化的HIF-I α还由于其他因子而被阻止与p300-CPB结合，因此遍在蛋白连接酶开始通过vHL途径代谢所述羟化的HIF-I α。在需要刺激该应答的患者中，例如，在因周围血管疾病(PVD)而需要增组织氧的患者中，抑制所述HIFl酶，例如Egl 9同源物1(HIFPH2)，将刺激身体自身的血管生成应答而不会造成氧缺乏。此外，在局部缺血疾病中，特别是CAD和贫血中，刺激血管生成、红细胞生成和代谢调适可提供治疗益处。HIF-Ια的上调还提供例如通过增强吞噬细胞的能力而增强免疫的方法。因此，长久以来一直需要控制HIF-I α的活性的方法，其可通过抑制降解HIF-1 α 的4-脯氨酰羟化酶的化合物来有效地实现。4-脯氨酰羟化酶——尤其是HIFPH2 (本文也称之为EGLNl或PHD2)和HIFPH3 (本文也称之为EGLN3或PHD-3)——的此种抑制因此提供增加细胞中的HIF-I α浓度的方法，并且因此提供治疗多种疾病或疾病状态的方法。本文公开的是治疗受低氧诱导转录因子水平影响的一种或多种疾病、病症、综合征等的方法。在低氧和正常氧含量期间调节这些因子都可提供再平衡或调节与异常情况——尤其是病原体侵入身体，所述病原体尤其是细菌、真菌、病毒和寄生虫；异常细胞调节(即，癌症局部缺血)和由接种引起的副作用——相关的一种或多种生物学途径的方法。以细胞中的HIFl稳定为目标HIF-I α因通过脯氨酰羟化作用被降解而成为目标，所述脯氨酰羟化作用是氧依赖性修饰，其为被包含yon Hippel-Lindau肿瘤抑制物(VHL)的E3遍在蛋白连接酶复合物识别提供信号。以前在文献中被称为EGLN1、EGLN2和EGLN3的三种脯氨酰羟化酶 (已经在哺乳动物中鉴定，其中EGLNl也被称作HIFPH2或PHD2，EGLN3也被称作HIFPH3 或PHD3)以HIF-I α依赖的方式在它们的mRNA水平下是低氧可诱导的。HIF-Ia水平由这些脯氨酰-4-羟化酶通过羟化人的HIF-I α脯氨酸残基Pro-402和Pro_564来控制 (Ivan, Μ. et al. , (2001) "HIF α targeted for VHL-mediateddestruction by proline hydroxylation amplications for O2 sensing. "Science 292,464-468 ；Jaakkola, P. et al. , (2001) "Targeting of HIF-I α tothe von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by 02_regulated prolylhydroxylation. "Science 292,468-472 ；and Masson, N. et al. , (2001) “Independent function of two destruction domains in hypoxia-induciblefactor-α chains activated by prolyl hydroxylation."ΕΜΒ0 J. 20，5197-5206)。在低氧情况下，EGLNl和EGLN3活性被抑制。受HIF-I α的细胞浓度的积累的刺激，磷酸甘油酸激酶(PGK)和血管内皮生长因子(VEGF)得以产生。已经显示VEGF的刺激诱导小鼠角膜中功能性新脉管的形成和冠状动脉疾病狗模型中的血流增强。本公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂增强了多种低氧诱导基因的表达，所述低氧诱导基因包括VEGF、GAPDH和红细胞生成素(EPO)。此外，本公开的 HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂增强了细胞质和核中HIF-I α的积累。在皮肤中表达组成型活性HIF-I α的转基因小鼠具有增加的皮肤血管并且具有13倍的VEGF水平。创伤长期、不愈合的创伤是老年人群病态延长的主要原因。对于出现严重、不愈合皮肤溃疡的卧病在床的患者或糖尿病患者尤其如此。在很多这样的情况下，愈合推迟是因为连续压力或血管阻塞造成的血液供应不足。由于小动脉动脉粥样硬化或静脉淤滞引起的不良毛细血管循环造成无法修复损伤组织。这样的组织常常被没有受到身体的先天防御系统阻止的、增殖的微生物感染，而身体的先天防御系统需要血管化良好的组织来有效地消除病原微生物。因此，大部分治疗性介入集中于恢复流向缺血组织的血流从而使得营养物和免疫因子到达创伤位点。本发明公开的内容涉及治疗受试者的创伤和促进创伤愈合的方法，包括给予需要治疗的受试者有效量的一种或多种公开的化合物。本发明公开的内容涉及一种或多种公开的化合物用于制备用于治疗创伤和促进创伤愈合的药物的用途。抗微生物低氧应答转录因子HIF-Ια是体内炎症调节必需的。因此，已经发现 (Peyssonnaux C. et al. ,"HIF-I α expression regulates the bactericidalcapacity of phagocytes，，J. Clinical Investigation 115(7)，pp 1808-1815(2005))即使在正常氧含量情况下，细菌感染也会诱导HIF-I α在骨髓细胞中表达，并且HIF-I α调节免疫防御的关键分子效应物(包括颗粒体蛋白酶、抗微生物肽、一氧化氮和TNF-α)的产生。细菌感染诱导与微生物杀伤特别相关的一小部分HIF-I α靶基因，从而证明HIF-I α在先天免疫中具有不同于低氧应答的基本功能。因此，HIF-I α的功能对于骨髓细胞的杀菌活性和宿主限制感染从初始组织病灶扩散至全身的能力是关键的。通过使vHL缺失而增加的HIF-I α途径的活性支持骨髓细胞的防御因子产生并且提高杀菌能力。所述公开的化合物诱导HIF-I α 活性并且还可以以HIF-I α特异的方式加强细菌杀伤和NO产生。这些发现提供增强对微生物(例如，细菌)感染的先天免疫应答的方法。不意欲囿于理论，所述公开的化合物能够通过直接或间接作用于一个或多个起以下作用的细胞过程而增加HIF-I蛋白的稳定性去稳定或代谢稳定HIF-I蛋白的存在、保护其不受抑制的细胞组分，或者增加所述蛋白质的活性。或者，所述公开的化合物可以通过抑制或者以其他方式阻断抑制HIF-I蛋白活性的化合物的活性来提高HIF-I蛋白的活性。因此，本文公开了通过给予增加遭受微生物感染或者有增加的微生物感染风险的受试者中至少一种HIF-I蛋白的活性或水平的物质来改善对微生物感染的治疗的方法。在一方面，本文公开的是调节至少一种HIF-I蛋白活性的方法。因此，所述公开的方法包括使至少一种HIF-I蛋白或HIF-I相互作用蛋白与一种或多种所述公开的调节 HIF-I蛋白活性的化合物接触，或者使所述蛋白质和物质接触。在该实施方案中，所述接触是在体外(in vitro)完成的。在另一个实施方案中，所述接触是在体内(in vivo)完成的。 在又另一个实施方案中，所述接触是先体外后体内(ex vivo)完成的。
在另一方面，本文公开的是治疗被微生物剂感染或者有被微生物剂感染的风险的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的一种或多种所述公开的化合物。在一个实施方案中，所述化合物增加HIF-I的量或活性。在另一个实施方案中，所述微生物剂是病原体。该实施方案的迭代方案涉及病原体，包括细菌、真菌、原生动物、病毒、酵母等。该方面的另一个迭代方案涉及治疗被微生物剂感染或者有被微生物剂感染的风险的受试者的方法， 包括提高所述受试者免疫细胞的微生物病原体的杀伤活性。提高HIF-I的稳定性的一种方法是抑制4-脯氨酰羟化酶的活性，所述4_脯氨酰羟化酶起始HIF-I的细胞分解从而阻止HIF-I α与HIFl-β结合形成HIF-I。因此，本文公开的是通过提高吞噬作用来提高对例如感染(即，存在例如细菌、病毒、寄生虫、酵母、真菌等病原体)的疾病状态的细胞应答的方法。本文还公开了通过提高细胞免疫应答来治疗癌症的方法，例如，通过稳定HIF-I从而提高身体减小肿瘤大小的能力。本文还公开治疗疾病的方法，其中可通过接种来刺激免疫应答。以下化学体系在整个说明书中用于描述和充分公开本公开的范围，并且以具体地指出并清楚地要求包含本公开化合物的单元，然而，除非另外明确定义，否则本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、 季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“无环烃基”和“环烃基”类，所述术语用于将烃基单元分为有环类和无环类。当“环烃基”单元涉及以下定义时，在其环上可仅包含碳原子(碳环和芳环)，或者在其环上可包含一个或多个杂原子(杂环和杂芳基)。对于“碳环”，环中最少的碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳”环，环中最少的碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环中最少的碳原子数是1个碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，是C2杂环。对于“杂芳”环，环中最少的碳原子数是1个碳原子；1，2，3，4_四唑基。 以下是本文所用的术语“无环烃基”和“环烃基”的非限制性描述。A.被取代的和未被取代的无环烃基对于本公开的目的，术语“被取代的和未被取代的无环烃基”包括3类单元1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的直链或支链烷基， 其非限制性实例包括，羟基甲基(Ci)、氯甲基(Ci)、三氟甲基(Ci)、氨基甲基(C1)U-氯乙基 (C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)U-丙烯基 (也称作2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基 (C4)等；被取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(也称作2-氯乙烯基)(C2)、4_羟基丁烯-1-基(C4)、7_羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7_羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称作炔丙基)(c3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的直链或支链炔基， 其非限制性实例包括，5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基 (C8)、5_羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.被取代的和未被取代的环烃基对于本公开的目的，术语“被取代的和未被取代的环烃基”包括5类单元1)术语“碳环的(carbocyclic) ”在本文中定义为“包括含3至20个碳原子的环， 其中构成所述环的原子限于碳原子，并且各个环还可独立地由能够代替一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的碳环”的非限制性实例，包括以下类单元i)具有单个被取代烃环或未被取代烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基 (C3) >2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基 (C7)、环辛基(C8)、2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3， 3，5-三甲基环己-1-基(C6)。ii)具有两个或多个被取代稠合烃环或未被取代稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢环戊二烯基(C8)、八氢-IH-茚基((9)、3￡1，4，5，6，7，7￡1-六氢-3!1-茚-4-基 (C9)、十氢萘基(Cltl)、十氢奧基(C10)。iii)被取代双环烃环或未被取代双环烃环的碳环，其非限制性实例包括，双环-[2. 1. 1]己基、双环[2.2. 1]庚基、双环[3. 1. 1]庚基、1，3-二甲基[2.2. 1]庚-2-基、 双环[2. 2. 2]辛基和双环[3. 3. 3] i^一烷基。2)术语“芳基”在本文中定义为“包含至少一个苯环或萘环的单元，其中不存在稠合于所述苯环或萘环的杂芳环或杂环，且各个环还可独立地由能够替代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的芳环”的非限制性实例，包括以下类单元i)C6或Cltl被取代芳环或未被取代芳环；无论被取代或未被取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-1-基(Cltl)、萘-2-基(Cltl)、4_氟苯基(C6)、2_羟基苯基 (C6), 3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2_氰基苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_羟基萘-2-基(Cltl)、4，5-二甲氧基萘-1-基(Cltl)和6-氰基-萘-1-基(Cltl)。ii)与1或2个饱和环稠合的C6或Cltl芳环，其非限制性实例包括，双环[4. 2. 0] 辛-1，3，5-三烯基(C8)和二氢茚基(C9)。3)术语“杂环的”和/或“杂环”在本文中定义为“包含一个或多个具有3至20个碳原子的环的单元，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(0)或硫(S)的杂原子或者N、0和S的混合物，并且另外其中包含杂原子的环也不是芳环”。以下是“被取代杂环和未被取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括，二氮丙啶基C1)、吖丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑烷基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑烷基(C3)、氧杂噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(c5)、2，3，4，5-四氢-IH-氮杂基(azepinyl) (C6)、2，3-二氢-IH-吲哚(C8)、和 1，2，3，4-四氢喹啉(C9)。ii)具有其中之一为杂环的2个或多个环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-IH-吡咯烷基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-IH-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a_六氢-IH-吲哚基(C9) ,1,2,3,4-四氢喹啉基(C9)和十氢-IH-环辛[b]吡咯基(C10)。4)术语“杂芳基”在本文中定义为“包括一个或多个含5至20个原子的环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(0)或硫(S)的杂原子或者N、0和S的混合物，并且另外其中至少包含杂原子的环之一是芳环”。以下是“被取代杂环和未被取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元i)含单环的杂芳环，其非限制性实例包括，1，2，3，4_四唑基(C1), [1,2, 3]三唑基 (C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、苯硫基(C4)、嘧啶基(C4)、2_苯基嘧啶基(C4)、吡啶基 (C5)、3_甲基吡啶基(C5)和4- 二甲基氨基吡啶基(C5)。ii)含其中之一为杂芳环的2个或多个稠合环的杂芳环，其非限制性实例包括 7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶基 (C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8) ,4,5,6,7-四氢-I-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5_甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。5) C1-C6连接的(tethered)环烃基单元(无论是碳环单元、C6或Cltl芳基单元、杂环单元或杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烷基单元连接至所述分子的另一部分、单元或核心。 连接的环烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)
权利要求
1.具有下式的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂R1其中L选自CH2或； R代表0至5个氢的取代基； 指数η是0至5的整数； R1和R2各自独立地选自 i)氢； )被取代或未被取代的C1-Cltl直链、C3-Cltl支链或C3-Cltl环烷基；iii)被取代或未被取代的C2-Cltl直链、C3-Cltl支链或C3-Cltl环烯基；iv)被取代或未被取代的C2-Cltl直链或C3-Cltl支链炔基； ν)被取代或未被取代的C6或Cltl芳基；vi)被取代或未被取代的C1-C9杂环；vii)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基；或ViiDR1和R2可一起形成一个具有2-20个碳原子和1至7个杂原子的被取代或未被取代的杂环或被取代或未被取代的杂芳环；或其可药用盐。
2.一种用于提高细胞中的HIF-I稳定性的方法，包括使细胞在体内、体外或先体外后体内与有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂接触。
3.一种用于提高需要提高细胞免疫力的受试者的细胞免疫应答的方法，包括给予所述有需要的受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
4.一种用于提高被诊断患有引起细胞免疫力下降的医学病症的受试者的细胞免疫应答的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
5.一种用于提高被诊断患有引起细胞免疫力下降的医学病症的受试者的细胞免疫应答的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
6.一种用于提高患有引起细胞免疫力下降的医学病症的受试者的细胞免疫应答的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
7.一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括给予所述患有癌症的受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
8.—种通过稳定细胞HIF-I水平从而提高被诊断患有癌症的受试者的免疫应答来治疗所述受试者的方法，包括给予所述被诊断患有癌症的受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
9.一种通过稳定细胞HIF-I水平从而提高人或哺乳动物的免疫应答来治疗被诊断患有癌症的受试者的方法，包括给予所述被诊断患有癌症的受试者有效量的组合物，所述组合物包含一种或多种化疗剂或化疗化合物和一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
10.一种通过稳定细胞HIF-I水平从而提高受试者的免疫应答来治疗所述受试者的癌症方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
11.一种通过稳定细胞HIF-I水平从而提高受试者的免疫应答来治疗所述受试者的癌症方法，包括给予所述受试者有效量的组合物，所述组合物包含一种或多种化疗剂或化疗化合物和一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
12.一种用于治疗被诊断患有癌症的受试者的方法，包括给予所述被诊断患有癌症的受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
13.一种用于治疗被诊断患有癌症的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的组合物，所述组合物包含一种或多种化疗剂或化疗化合物和一种或多种权利要求1的 HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
14.一种治疗被诊断患有癌症的受试者的方法，通过共给予所述受试者一种或多种化疗剂或化疗化合物和一种或多种权利要求1公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
15.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，包括共给予所述受试者一种或多种化疗剂或化疗化合物和一种或多种权利要求1公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
16.一种用于预防性地治疗受试者的感染以抵抗感染的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α抑制剂。
17.一种用于治疗受试者中由微生物引起的感染的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
18.一种用于治疗受试者的感染的方法，其中所述感染由选自细菌、病毒、酵母、真菌或寄生虫的病原体引起，包括给予所述具有感染的受试者有效量的一种或多种权利要求1的 HIF-I α抑制剂。
19.一种用于治疗被诊断患有由微生物引起的感染的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
20.一种用于防止由微生物引起的疾病由受试者传播至受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
21.一种用于增强疫苗的有效性的方法，包括共给予所述受试者疫苗和一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
22.一种用于增强疫苗的有效性的方法，包括给予所述受试者一种组合物，所述组合物包含疫苗以及一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
23.一种用于抑制受试者体内的低氧诱导因子-la (HIF-Ia) 4-脯氨酰羟化酶活性从而稳定HIF-I的细胞水平的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的 HIF-I α 4-脯氨酰羟化酶抑制剂。
24.一种用于调节受试者体内的低氧诱导因子-I(HIF-I)的细胞水平的方法，包括使人或哺乳动物接触有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
25.一种用于提高受试者在正常氧含量状态期间的HIF-I细胞水平的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
26.一种用于治疗受试者的贫血的方法，包括给予人或哺乳动物有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
27.一种用于治疗被诊断患有贫血的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
28.一种用于增强受试者的血管生成的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
29.一种用于治疗需要增加血管生成的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
30.一种用于治疗受试者的脓毒症的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
31.一种用于治疗被诊断患有脓毒症的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
32.一种用于治疗受试者的周围血管疾病的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
33.一种用于治疗被诊断患有周围血管疾病的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
34.一种用于治疗受试者的创伤的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
35.一种用于治疗有创伤的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
36.一种用于防止受试者的创伤感染的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
37.一种用于治疗受试者的糖尿病的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
38.一种用于治疗被诊断患有糖尿病的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
39.一种用于治疗受试者的高血压的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
40.一种用于治疗被诊断患有高血压的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种权利要求1的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
41.权利要求2-40中任一项的方法，其中L是CH2。
42.权利要求2-40中任一项的方法，其中L是S02。
43.权利要求2-42中任一项的方法，其中每个R是独立地选自以下的氢的取代基i)C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；ii)C2-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烯基；iii)C2-C12被取代或未被取代的直链或支链炔基；iv)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基；ν) C1-C9被取代或未被取代的杂环；vi)C1-C11被取代或未被取代的杂芳基；vii)卤素；viii)-[C(R23a)(R23b)JxOR10 ； R10选自a)-H；WC1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基； c) C6或Cltl被取代或未被取代的芳基或亚烷基芳基； (I)C1-C9被取代或未被取代的杂环； e)C1-C11被取代或未被取代的杂芳基；ix)-[C(R23a) (R23b) ]XN (Rlla) (Rllb)； R11IP Rllb各自独立地选自a)-H；b)-OR12；R12是氢或C1-C4直链烷基；c)C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；d)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基；e)C1-C9被取代或未被取代的杂环； DC1-C11被取代或未被取代的杂芳基；或g)Rna和Rllb可一起形成具有3至10个碳原子和0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的被取代或未被取代的环；x)-[C(R23a)(R23b)]xc(O)R13 ； R13 是:a)C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；b)-0R14；R14是氢、被取代或未被取代的C1-C4直链烷基、C6或Cltl被取代或未被取代的芳基、C1-C9 被取代或被未取代的杂环、C1-C11被取代或未被取代的杂芳基；c)-N(R15a) (R15b)；R15a和R15b各自独立地是氢、C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；C6或Cltl 被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的杂环A-C11被取代或未被取代的杂芳基；或者Rlfe和R15b可一起形成具有3至10个碳原子和0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的被取代或未被取代的环；xi)-[C(R23a)(R23b)]X0C(O)R16 ； R"5 是a)C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；b)-N(R17a) (R17b)；R17a和Rm各自独立地是氢、C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；C6或Cltl 被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的杂环A-C11被取代或未被取代的杂芳基；或者Rm和R17b可一起形成具有3至10个碳原子和0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的被取代或未被取代的环；xii)-[C(R23a)(R23b)JxNR18C(O)R19 ； Rw是:a) -H ；或WC1-C4被取代或未被取代的直链、支链或环烷基； R19 是:a)C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；b)-N(R20a) (R20b)；R20a和R2tlb各自独立地是氢、C1-C12被取代或未被取代的直链、支链或环烷基；C6或Cltl 被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的杂环A-C11被取代或未被取代的杂芳基；或者R2tla和R2tlb可一起形成一个被取代或未被取代的具有3至10个碳原子和0至3 个选自氧、氮和硫的杂原子的环；xiii)-[C(R23a)(R23b)JxCN5xiv)-[C(R23a)(R23b)JxNO2 ；xv)-[C(R23a)(R23b)JxR21 ；R21是被1至21个选自-F、-Cl、-Br或-I的卤原子取代的C1-Cltl直链、支链或环烷基；xvi)-[C(R23a)(R23b)JxSO2R22 ；R22是氢、羟基、被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；被取代或未被取代的C6、Cltl 或C14芳基；C7-C15亚烷基芳基A-C9被取代或未被取代的杂环；或C1-C11被取代或未被取代的杂芳基；R23a和R2"3各自独立地是氢或C1-C4烷基；并且指数χ是0至5的整数。
44.权利要求2至43中任一项的方法，其中所述HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂选自-苄基-3-羟基_」4_(哌啶-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-(硫代吗啉-4-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-(噻唑烷-3-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4_(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-(4-苄基哌啶-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基—1-(1，4_ 二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮-苄基-3-羟基_」4-氮杂环庚-1-基甲基吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-(氮杂环辛-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基-(1，4’ -联哌啶基-1’ -基甲基)吡啶-2(1H)_酮；-苄基-3-羟基_」4-[(3，4_ 二氢喹啉-K2H)-基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮；-[(1-苄基-3-羟基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-甲1酸甲酯-苄基-3-羟基_」4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-{[2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮；-苄基-3-羟基_」4-[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基甲基]吡啶-2 (IH)-酮；1-苄基-3-羟基-4-[4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 1-(3-甲氧基苄基)-3-羟基-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4- {[3- (1-H-咪唑-1-基)丙基氨基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-(苄基氨基甲基)吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-{[(2-(卩比啶-2-基)乙基氨基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[ (2-甲氧基乙基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[(卩比啶-4-基甲基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基4-{[(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}吡啶-2(1H)_酮； 1-苄基-3-羟基-4-{[2-(甲硫基)乙基氨基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[ 甲氧基苄基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[(1-苯乙氨基)甲基]吡啶-2(1H)_酮； 1-苄基-3-羟基-4-(环庚基氨基甲基)吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[ 甲基环己基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[(1-苄基哌啶-4-基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； 3_[ (1-苄基-3-羟基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基甲基氨基]氮杂环庚-2-酮； 1-苄基-3-羟基-4-[(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮； (R)-1-苄基-3-羟基-4-[(1-苯乙氨基)甲基]吡啶-2(1H)_酮； 1-苄基-3-羟基-4-[([1，3] 二氧戊-2-基甲基甲基氨基)甲基]吡啶-2(1H)_酮； 1-(4'-甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2 (IH)-酮； 1-(4’ -甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-噻唑烷-3-基甲基吡啶-2 (IH)-酮； 1-(4'-甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-氮杂环辛-1基甲基吡啶-2 (IH)-酮； 1-(4’ -甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2 (IH)-酮； 1-(4’ -甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-[1，4’ ]联哌啶基-1’ -基甲基吡啶-2 (IH)-酮； 1-(4’ -甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基甲基]吡啶-2 (IH)-酮；1-(4'-甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-(苄基氨基甲基)吡啶-2 (IH)-酮；和 1-(4'-甲基苯磺酰基)-3-羟基-4-[ (2-甲氧基乙基氨基)甲基]-吡啶-2 (IH)-酮。
45.具有下式的HIF-I α 4_脯氨酰羟化酶抑制剂其中L选自CH2或； R代表0至5个氢的取代基； 指数η是0至5的整数；或其可药用盐。
46.权利要求45的抑制剂，选自(2-氯苄基)-3-羟基吡啶-2(IH)-酮(3-氯苄基)-3-羟基吡啶-2(IH)-酮(4-氯苄基)-3-羟基吡啶-2(IH)-酮(2-氟苄基)-3-羟基吡啶-2(IH)-酮(3-氟苄基)-3-羟基吡啶-2(IH)-酮(4-氟苄基)-3-羟基吡啶-2 (IH)-酮。
47.权利要求2至44中任一项的方法，其中所述HIF-Iα 4-脯氨酰羟化酶抑制剂是包含选自以下阴离子的盐氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根和柠檬酸根。
48.权利要求2至44中任一项的方法，其中所述HIF-Iα 4-脯氨酰羟化酶抑制剂是包含选自以下阳离子的盐铵离子、钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子和铋离子。
49.权利要求2至44中任一项的方法，其中所述HIF-Iα脯氨酰羟化酶抑制剂和任意共给予的化合物以局部、含服、口服、皮内、皮下、眼睛、阴道、直肠和鼻中的粘膜、静脉内和肌内的方式给予细胞或者与细胞接触。
50.一种用于提高HIF-I的细胞稳定性的组合物，包含有效量的一种或多种权利要求2 至44中任一项的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂。
51.权利要求1的化合物用于制备用于治疗创伤的药物的用途。
52.权利要求1的化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
53.权利要求1的化合物用于制备用于提高细胞免疫力下降的受试者的细胞免疫力的药物的用途。
54.权利要求1的化合物用于制备用于提高免疫应答下降的受试者的免疫应答的药物的用途。
55.权利要求1的化合物用于制备用于治疗感染的药物的用途。
56.权利要求1的化合物用于制备预防性地防止受试者的感染的药物的用途，其中所述感染由病原体引起。
全文摘要
本文公开了用于控制低氧诱导转录因子-1α(HIF-1α)的活性以及与其相关的疾病、病症或综合征——尤其是周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAN)、心力衰竭、局部缺血和贫血——的方法。还公开了包含HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂的可用于治疗与HIF-1α活性相关的疾病、病症和/或综合征的药物组合物。
文档编号A01N43/40GK102595896SQ201080050210
公开日2012年7月18日 申请日期2010年11月5日 优先权日2009年11月6日
发明者J·H·加德纳, R·塞尔维茨 申请人:阿尔皮奥治疗学股份有限公司