专利名称：使低氧诱导因子(hif)稳定的氰基异喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够降低低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性从而增加HIF的稳定性和/ 或活性的方法和化合物。具体来说，所述化合物可离体和在活体内增加内源促红细胞生成
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背景技术：
低氧诱导因子(HIF)是一种介导基因表达响应细胞氧浓度改变的改变的基本螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录活化因子。HIF是一种含有氧调控α亚单位(HIFa)和组成性表达的β亚单位(HIFii)的杂二聚体，其也被称为芳基烃受体核转运蛋白(ARNT)。在含氧(常氧)细胞中，HIFa亚单位经涉及vonHippel-Lindau肿瘤抑制基因(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制而迅速降解。在低氧条件下，HIFa未降解且活性HIFa/β复合物积聚于核中并且活化包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素 (EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)的若干基因的表达。(江(Jiang)等人，(1996)生物化学杂志(J.Biol. Chem. )，271 :17771-17778 ；伊立奥普(Iliopoulus)等人，(1996)美国国家科学学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)，93 :10595-10599 ；麦克斯韦尔(Maxwell)等人， (1999)，自然杂志(Nature), 399 :271-275 ；萨特(Sutter)等人，(2000)美国国家科学学院院刊，97 =4748-4753 ；考克曼(Cockman)等人，(2000)生物化学杂志，275 :25733-25741 ；和谷本光(Tanimoto)等人，(2000)欧洲分子生物学杂志(EMBO. J.) 19 4298-43090 )在大多数细胞中，HIF α的含量对低氧起反应而升高，并且当动物经历贫血或低氧时将于活体内诱导HIF α。HIF α含量将在低氧发作后数小时内升高，并且诱导多个有益的细胞过程，包括细胞保护作用、红细胞生成增强和对局部缺血或低氧状态的生理适应。诱导 HIFa对于诸如急性心肌缺血和早期梗塞、肺动脉高压、炎症和贫血等病状可能有益。HIFa的含量也因模拟低氧的多种因素而增力卩，包括诸如去铁胺 (desferrioxamine, DF0)等铁螯合剂和诸如CoCl2等二价金属盐。此外，已发现最初鉴别为前胶原脯氨酰羟化酶抑制剂的化合物能够使HIF α稳定。所述化合物的实例可见于例如马加马(Majamaa)等人(1984)欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem) 138 :239-245 ；马加马等人(1985)生物化学杂志(Biochem J) 229 :127-133 ；基弗里克(Kivirikko)和马来哈瑞(Myllyharju) (1998)基质生物学(Matrix Biol) 16 :357-368 ；比克尔(Bickel)等人(1998)肝脏病(Hepatology) 28 =404-411 ；弗雷德曼(Friedman)等人(2000)美国国家科学学院院刊97 :4736-4741 ；富兰克林(Franklin) (1991)生物化学协会学报(BiochemSoc Trans) 19 :812-815 ；和富兰克林等人(2001)生物化学杂志(Biochem J) 353 :333_338。 此外，可使HIFa稳定的化合物已描述于例如国际公开案第WO 03/049686号、第WO 02/074981 号、第 WO 03/080566 号、第 W02004/108681 号和第 WO 2006/094292 号中。仍需要可有效预防与HIF相关的病症(包括贫血)和由例如由动脉粥样硬化、糖尿病和肺病(诸如肺栓塞)等引起的局部缺血所引起的组织损伤的化合物。因此，本文提供调节HIF的化合物，其可用于治疗和预防包括涉及贫血、局部缺血和低氧的病状的HIF相关病症。
发明内容
本发明针对用于调节HIFa羟基化和/或增加内源促红细胞生成素(EPO)的新颖化合物，和使用所述化合物调节HIF α羟化和/或增加内源促红细胞生成素(EPO)的方法。 具体来说，本发明针对在C-I位具有氰基的异喹啉化合物，所述化合物提高内源EPO的产量 (例如参看表1)。一方面，本发明提供式I的化合物
权利要求
1.一种由式I表示的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1、! 2、! 3和R4中至少两个为氢。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1选自由氢、4-氟-苯氧基和苯氧基组成的群组。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2选自由氢、苯氧基、4-氟-苯氧基、2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基和2- 二甲基氨基-苯并恶唑-5-基氧基组成的群组。
5.权利要求1所述的化合物，其中R3选自由氢、苯氧基、4-氟-苯氧基和苯甲基组成的群组。
6.权利要求1所述的化合物，其中R4选自由氢、苯氧基和3-甲氧基-苯氧基组成的群组。
7.权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中R2为苯氧基或4-氟-苯氧基。
9.权利要求1所述的化合物，其中R3为苯氧基或4-氟-苯氧基。
10.权利要求1所述的化合物，其中R4为苯氧基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R5为氢。
12.权利要求1所述的化合物，其中R6为氢。
13.权利要求1所述的化合物，其中R5为甲基。
14.权利要求1所述的化合物，其中R6为甲基。
15.权利要求1所述的化合物，其中R7选自由苯基和经取代的苯基组成的群组。
16.一种选自以下群组的化合物[1-氰基I-羟基-异喹啉-3-羰基]_氨基}-乙!睃；[1-氰基I-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸；[1-氰基-「‘7-(4_氟-苯氧基)_4-羟基-异喹啉-3-羰基]_-氨基}_乙[1-氰基I-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸；-OSN .R[(I"氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-4-羟基-8- (3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-5- (4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[ 1-氰基-4-羟基-6- (2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6- (2- 二甲基氨基-苯并恶唑-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸；和其医药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体。
17.一种医药组合物，其包含一种或一种以上权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求17所述的组合物，其进一步包含至少一种额外治疗剂。
19.权利要求18所述的组合物，其中所述治疗剂选自以下群组维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、人促红细胞生成素和红细胞生成刺激蛋白(ESP)。
20.权利要求1的化合物在制备用于抑制HIF羟化酶活性的药物中的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中所述HIF羟化酶为天冬酰胺酰羟化酶。
22.权利要求21所述的用途，其中所述天冬酰胺酰羟化酶为HIF抑制因子。
23.权利要求20所述的用途，其中所述HIF羟化酶为脯氨酰羟化酶。
24.权利要求23所述的用途，其中所述脯氨酰羟化酶选自由人类EGLN1、EGLN2和 EGLN3组成的群组。
25.一种权利要求17所述的组合物在制备用于治疗、预先治疗与低氧诱导因子(HIF) 有关的病状或延缓其发作的药物中的用途。
26.权利要求25所述的用途，其中所述与HIF有关的病状为与局部缺血或低氧有关的组织损伤。
27.权利要求沈所述的用途，其中所述局部缺血为选自以下急性局部缺血事件心肌梗塞、肺栓塞、肠梗阻、缺血性中风和缺血再灌注肾损伤。
28.权利要求沈所述的用途，其中所述局部缺血为选自以下慢性局部缺血事件心源性肝硬化、黄斑变性、慢性肾衰竭和充血性心力衰竭。
29.一种权利要求17所述的组合物在制备用于治疗、预先治疗与促红细胞生成素 (EPO)有关的病状或延缓其发作的药物中的用途。
30.一种权利要求17所述的组合物在制备用于治疗、预先治疗贫血或延缓其发作的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及适用于治疗低氧诱导因子介导和/或与促红细胞生成素相关的病状的氰基异喹啉化合物。本发明的氰基异喹啉化合物具有以下结构式(I)。
文档编号C07D417/12GK102351791SQ20111022066
公开日2012年2月15日 申请日期2007年1月26日 优先权日2006年1月27日
发明者何文彬, 吴敏, 埃里克·D·图尔托, 李·A·弗利平, 迈克尔·P·阿伦, 邓少江 申请人:菲布罗根有限公司