专利名称：Hcv蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗病毒活性的化合物，尤指一种丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。
背景技术：
病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁、戊、己、庚等七种类型。丙型肝炎是比较常见的一种，是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引发的一种以肝脏为靶器官的传染性疾病。在全球约有3%的人口感染丙型肝炎病毒，当前的治疗策略主要是让患者接受长达一年的干扰素α联合利巴韦林抗病毒治疗。而通常只有半数的患者能取得疗效，并且这种治疗的副作用是非常严重的，干扰素-α可引起类似流感样症状、乏力、贫血和抑郁。丙型肝炎病毒(HCV)是一条长约9. 6kb的正链RNA，包括5丨非编码区(5丨-UTR)、开放读码框架(ORF)以及3'非编码区(3' -UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(El和E2)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。目前已有大约60个化合物(如Abbott公司研发的ABT-072、ABT-333、ABT-450等)进入临床前及临床研发阶段，均被设计靶向HCV蛋白酶。例如由制药巨头默克(Merck)公司开发的药物boceprevir和顶点制药公司(Vertex)研发的药物telaprevir被设计革巴向HCV病毒的NS3/4A丝氨酸蛋白酶。临床实验结果表明两种药物结合标准治疗均可将丙型肝炎患者的治愈率提高到75%左右。虽然如此，这些药物还仅仅是开端，研究人员正在致力于开发针对丙型肝炎病毒多个生物特征的药物。联合使用这些药物将有望解决HCV的耐药问题。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有通式(I)的抗病毒的化合物，或者其药物上可接受的盐或水合物，
权利要求
1.具有通式(I)的化合物，
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，当Z3与O连接时，RZ1、RZ2与其连接的碳原子共同形成一被Re、Rf、Rg、Rh取代的6元芳环，通式(I)化合物的结构如式(Ia)所示
3.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，当Z1与O连接时，通式(I)化合物的结构如式(Ibl)所示
4.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，当Z1与O连接时,通式(I)化合物的结构如式(Ib2)所示
5.如权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，Ar为被I个或多个Rto任意取代的6元芳基或者5 6元杂芳基；其中，Rto选自下列取代基组卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基酰胺基。
6.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，Rm为被I 3个Rm'取代的选自下列组中的取代基(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基-C ^ N、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有O 2个独立地选自N、0、S杂原子的5 6元芳基或杂芳基；Rnw选自下列组中的取代基卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、杂芳基、-NH2、-NH(C「C4)烧基和-N(^C1-C4)烧基)2。
7.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于， R1,为被I个或多个R1"取代的选自下列组中的取代基=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基W1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基W1-C2烷基、C5-Cltl的杂芳基和(C5-Cltl的杂芳基)C1-C2烧基； R1"选自下列组中的取代基卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C「C6)烧氧基、-NH2、-NH(C「C6)烧基和 _N((C「C6)烧基)2。
8.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R/为
9.如权利要求2或4所述的化合物，其特征在于，R1与R3共价连接形成C5的烷烃链。
10.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R4为被I个或多个R/取代的C1-C10烷氧基甲酰基、(C1-C10烷基)-NHC0、(C1-C10烷基)2NC0、芳基、杂芳基或者3 7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基； R4'选自下列组中的取代基卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C「C6)烧氧基、-NH2、-NH(C「C6)烧基和 _N((C「C6)烧基)2、(C「C6)烧基-S02。
11.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R4为
12.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，该化合物为
13.权利要求I所述的化合物在制备预防病毒感染或抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
全文摘要
本发明公开了一种通式(I)的抗HCV的化合物，式(I)A为O、S、CH、NH或NR′，当O与Z3连接时，Z1为N或者CRZ1，Z2为CRZ2，当Z1与O连接时，Z2为CH，Z3为C-Ar；Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm；A1为NH或CH2；R1′为烃基、芳基、环烃基、杂环烷基或杂芳基；A2为N、O或连接键；R1为氢，或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的O或N取代烃链，R3为烃基、环烃基、杂环烃基、环烃基取代的烃基等；R4为烷氧基-CO、烷基-NHCO、(烷基)2NCO或芳基、环烷基、杂环烷基取代的甲酰基。
文档编号C07K5/078GK102911254SQ20111022005
公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月2日 优先权日2011年8月2日
发明者张所明 申请人:上海唐润医药科技有限公司