新型免疫系统调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述符号如说明书中所定义；包含式I的化合物的药物组合物；和使用式I的化合物治疗或预防自身免疫性疾病的方法。
【专利说明】新型免疫系统调节剂
[0001]相关申请案
[0002]本申请要求2011年6月I日提交的美国临时专利申请N0.61/491,965的优先权，其据此通过引用整体并入。
【技术领域】
[0003]本发明通常涉及免疫学领域。更特别地，本发明涉及改变免疫功能的组合物和方法。更具体地，本发明涉及影响通过Toll样受体(TLR)分子介导的免疫刺激的组合物和方法。
[0004]发明背景
[0005]免疫系统的刺激，包括先天免疫和适应性免疫任一种或两种的刺激，是可对宿主产生保护性或有害生理结果的复杂现象。近年来对构成先天免疫基础的机制的兴趣增加，先天免疫被认为引发和支持适应性免疫。近期发现称为Toll样受体(TLR)，被认为作为病原体相关分子模式和(PAMP)和危险相关分子模式(DAMP)的受体涉及于先天免疫的高度保守模式识别受体蛋白家族部分推动了这种兴趣。因此对调节先天免疫有用的组合物和方法引起极大兴趣，因为它们可能影响对病状的治疗方法，包括自身免疫性、炎症、动脉粥样硬化、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷。
[0006]Toll样受体(TLR)是涉及于先天免疫的模式识别和信号转导分子家族。这个家族包括至少十二个成员，指定为TLR1-TLR13,对于其中大部分但非全部成员而言,功能和特异性已知。已知这些TLR中的某些响应于遇到特定类型的核酸分子发信号。例如，TLR9响应于含CpG的DNA发信号，TLR3响应于双`链RNA发信号及TLR7和TLR8响应于某种单链RNA发信号。已经有许多报道描述了某些类型的核酸分子，包括CpG核酸和双链RNA的免疫刺激效应。值得注意的是，据报道Toll样受体9 (TLR9)识别细菌DNA和CpG DNA,而TLR7和8 识别单链 RNA:Hemmi H 等(2000) Nature408:740-5 ；Bauer S.等(2001) Proc Natl AcadSci USA98:9237-42 ;Heil等(2004) Science, 303:1526。除它们的天然配体外，这些核酸响应性TLR的某些合成或人工配体也已知。这些包括某些CpG寡脱氧核糖核苷酸(CpG 0DN)、寡核糖核苷酸(ORN)和某些ORN类似物及某些小分子，包括咪喹莫特(imiquimod) (R-837)和雷西莫特(resiquimod) (R-848)。将咪喹莫特和雷西莫特分类为咪唑并氨基喹啉_4_胺；前者目前由3M Pharmaceuticals作为Aldara?在市场上销售,局部治疗与乳头瘤病毒感染相关的生殖器疣。除它们在治疗某些病毒感染例如乳头瘤病毒中的用途外，还认为某些TLR激动剂作为佐剂、抗肿瘤剂和抗过敏剂有用。因为许多疾病和病状可通过增强先天免疫治疗，所以仍需要另外经改良的TLR激动剂。
[0007]最近还报道，含有IgG和核酸的免疫复合物可刺激TLR9并参与某些自身免疫性疾病中的 B 细胞活化。Leadbetter E.A.等(2002)Nature416:595-8。已经对 TLR7、8 和 9 做了这些权利要求的类似附加文档:查看Sun S.等(2007) Inf lammation and Allergy - DrugTargets6:223-235。
[0008]发明概述[0009]描述了作为免疫系统调节剂，带有蝶啶核的化合物。本文描述的分子可通过抑制TLR信号转导改变TLR介导的免疫刺激信号转导，因此可用作免疫刺激的抑制剂。本文描述的组合物和方法对抑制体外和体内免疫刺激有用。因此此类组合物和方法在许多临床应用中有用，包括作为治疗涉及有害免疫活性的病状(包括炎症和自身免疫性病症)的药剂和方法。本发明的组合物也可用于制备用于治疗涉及有害免疫活性的病状(包括各种炎症和自身免疫性病症)的药物的方法中。
[0010]一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，
[0011]
【权利要求】
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X不存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X为杂环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y为氧。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y为硫。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y为NR11。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L或L’为含2至4个碳原子的烷基或烯基。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式II的结构:
11.根据权利要求1所述的化合物，具有式III的结构:
12.根据权利要求1所述的化合物，具有式IV的结构:
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Y为NR11,并且R11为H或(C1-C4)烷基。
14.根据权利要求1-10和12-13中任一项所述的化合物，其中Q为IORpSR1或CHR1R2.
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂环、烷基杂环，或R1和R2和与之键合的氣原子一起形成可经一至四个可能相同或不同，选自(C1-C4)烷基、苯基、苄基、C(=0)R12、(CH2)pORjP(CH2)pNRbRc的基团任选取代的杂环，其中ρ为2-4。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中NR1R2'NR3R4和NRbR。各自独立地杂环，其中 Rd 为 H、Me、Et、n-Pr、1-Pr、n_Bu、1-Bu、t_Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、C (=0) R12、(CH2)p0Ra和(CH2)pNRbR。，其中R12为烷基、苯基或杂环；Ra、Rb和R。各自独立地为氢或(CrC4)烷基，或Rb和R。和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代；并且ρ为2-4。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地为氢、卤素、(CrC4)烷基、羟基、(CrC4)烷氧基、5艮川化艮、3(=0)艮、3(=0)2艮、3(=0)々1^?。，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，或Rb和R。和与之连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和杂环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可经一至四个可能相同或不同，选自烷基、苯基和苄基的基团任选取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6为
19.根据权利要求1所述的化合物，具有式V的结构:
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R5选自Me、CF3>Ph和3，5- 二氟苯基。
21.根据权利要求19所述的化合物，具有式VI的结构:
22.根据权利要求19所述的化合物，具有式VII的结构:
23.根据权利要求20所述的化合物，其中每次出现的NR3R4独立地为f〕或〔^
24.根据权利要求1所述的化合物，选自表1-3和实施例1-74。
25.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-24中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
26.一种治疗有需要的哺乳动物类的自身免疫性疾病的方法，包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-24中任一项所述的化合物。
27.根据权利要求2 6所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自皮肤和全身性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎症性肠病、强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、白塞氏综合征(Behget's syndrome)、肺出血-肾炎综合征(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特发性血小板减少、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、原发性胆道硬化症、结节病、硬化性胆管炎、舍格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)、全身性硬化症(硬皮病和CREST综合征)、高安氏动脉炎(Takayasu’ sarteritis)、颞动脉炎和韦格内氏肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)。
28.—种抑制有需要的哺乳动物类的TLR介导的免疫刺激的方法，包括向所述哺乳动物类施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-24中任一项所述的化合物。
29.—种抑制TLR介导的免疫刺激信号转导的方法，包括使表达TLR的细胞与有效量的至少一种根据权利要求1-2·4中任一项所述的化合物接触。
【文档编号】A01N43/90GK103717070SQ201280037240
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月1日
【发明者】格雷森·B·利普福德, 查尔斯·M·策普 申请人:贾纳斯生物治疗有限公司