包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子的制作方法
【专利摘要】本发明涉及结合到毛发上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和这些粒子用于制备药物，特别是兽药的用途。所述粒子包含不带电聚丙烯酸酯和阳离子聚丙烯酸酯且最多10μm大。
【专利说明】包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子
[0001]本发明涉及结合到毛发上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和涉及这些粒子用于制备药物，特别是兽药的用途。
[0002]在本发明的内容中，术语活性化合物在下文中被理解为是指畜牧业中经典的药用和杀虫活性化合物和任何形式的有益药剂。
[0003]活性化合物的外部施用是兽药中优选的施用形式并特别用于配制防治体外寄生物的活性化合物以及透皮有效的活性化合物和调节被治疗动物的行为或互动动物的行为的活性化合物。为此，常常使用点涂(spot-on)或擦拭(wipe-on)制剂，其中活性化合物以液体形式或以喷雾形式施用到动物的皮毛或皮肤中或皮毛或皮肤上。在大多数情况下，此类制剂的作用持续时间仅限于数天或数周，在驱虫活性化合物的情况中有时为数小时。在许多情况下，活性化合物或该制剂的组分还可能造成皮肤刺激或广泛的局部炎症。因此，提供下述施用形式是有利的:其
?能够实现更长的作用持续时间 ?造成极低(如果有的话)的皮肤刺激 ?各易制备
?并且对动物皮毛或动物皮肤的功能或触觉性没有不利影响。
[0004]我们现在已经发现，在包含阳离子活性化合物的小尺寸微囊中可以实现这一点，其被施用到被治疗的动物的皮肤或毛发上并以受控和延迟方式释放活性化合物。
[0005]从施用到毛发或皮肤上的不带电和带电微粒中延迟释放活性化合物是化妆品或护肤产品应用领域中公知的。在这些应用领域中，该微粒本身也能影响毛发的性质。但是，在这些应用领域中尚未描述在数天或数周范围内的相对长时间的施用，此外，这不是这些应用的目的。
[0006]在制药用涂中，也已知并描沭了活件化合物包囊在阳离子微粒中。在此，常常使用季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如来自Evonik Industries的商品名为"Eudragit? RS, RL”的聚合物)。但是，这些微粒主要用于药剂学中的口服形式并具有大约> 30微米至1000微米的尺寸，这太大而不适合施用在动物毛发上。此外，所述制备方法不产生具有适合根据本发明施用的尺寸的微粒。季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯在毛发护理产品中和在透皮治疗系统中的用途都是已知的。但是，在这些情况中，该聚合物不与微粒联合使用。
[0007]原则上可以通过将活性化合物以溶解在溶剂中的喷雾形式施用到动物皮毛上来避免活性化合物造成的皮肤刺激。这种应用也是本领域技术人员已知的并描述在文献中。但是，这通常不实现任何长效作用。
[0008]在下文中使用所选实例更详细描述现有技术。但是，所列方法和技术无一实现本发明的优点
?用于延迟活性化合物释放的微粒，小到足以附着到毛发上，
?通过用阳离子聚合物覆盖微粒表面，长时间附着到毛发上，
?对毛发的功能和触觉性没有不利影响，和?通过乳化法简单制备。
[0009]季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物型的水不溶性阳离子聚合物用作片剂和颗粒剂包衣中的成膜剂从而以非PH依赖性方式控制和延迟片剂的分解和活性化合物的释放(Evonik Industries: Eudragit? Application Guidelines,第 10 版，Darmstadt,Germany ；Evonik Industries AG, 2008)。
[0010]对本发明而言，季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物优选被理解为是指以来自Evonik的商品名Eudragit? RS或Eudragit? RL(在2011年如此)获知的一类水不溶性聚合物。这些是具有低比例的季铵化铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物(化学名:聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethyIammonioethyI methacrylate chloride)),其具有 1:2:0.1 的共聚比，CAS 号:33434-24-1,商品名Eudragit? RS,在Ph.Eur.中被描述为铵基甲基丙烯酸酯(ammoniomethacrylate)共聚物，B型；和聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)，其具有1:2:0.2的共聚比，CAS号:33434-24-1，商品名Eudragit?RL，在Ph.Eur.中被描述为铵基甲基丙烯酸酯共聚物，A型)。它们可以以水性分散体(Eudragit? RS, RL 30D)或以颗粒(Eudragit? RS, RL PO)的形式使用:
【权利要求】
1.具有最多10微米的粒度d(V，90)的粒子，其包含 a)不带电聚丙烯酸酯，和 b)具有带正电荷的官能团的阳离子聚丙烯酸酯， 其中所述粒子 c)包含一种或多种活性化合物，且 d)可任选包含其它聚合物、辅助剂或添加剂。
2.根据权利要求1的粒子，其具有0.1-3微米的粒度d (V，90)。
3.根据权利要求1或2的粒子，其中所述阳离子聚丙烯酸酯b)是季铵化甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物。
4.根据权利要求3的粒子，其中所述阳离子聚丙烯酸酯b)是丙烯酸(甲基、乙基)酯、甲基丙烯酸(甲基、乙基)酯和单氯甲烷-季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(以商品名Eudragit RS或Eudragit RL为人所知)的共聚物。
5.根据前述权利要求中任一项的粒子，其中所述不带电聚丙烯酸酯a)是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
6.根据前述权利要求中任一项的粒子，其中所述不带电聚丙烯酸酯a)与所述阳离子聚丙烯酸酯b)的混合比为5:95 (w/w)至95:5 (w/w),优选70:30 (w/w)至95:5 (w/w),特别优选 80:20 (w/w)至 90:10 (w/w)。
7.根据前述权利要求中任一项的粒子，其包含占所述粒子质量的0.1-50重量％，优选1-20重量％，特别优选5-15重量％的`活性化合物。
8.根据前述权利要求中任一项的粒子，其中所述不带电聚丙烯酸酯具有1000g/mol直至 I 000 000 g/mol，优选 20 000 至 600 000 g/mol，特别优选 50 000-150 000 g/mol的重均分子量。
9.根据前述权利要求中任一项的粒子，其包含占所述粒子总质量的0.1-50重量％的一种或多种其它聚合物，优选聚苯乙烯。
10.根据前述权利要求中任一项的粒子，其包含一种或多种增塑剂、表面活性剂、助溶剂，它们的总和为微粒总质量的0.1-40重量％，优选5-30重量％，特别优选5-20重量％。
11.根据前述权利要求中任一项的粒子，其包含氟氯苯菊酯作为活性化合物。
12.根据前述权利要求中任一项的粒子，其包含驱虫剂，优选埃卡瑞丁或N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺作为活性化合物。
13.制备根据前述权利要求中任一项的粒子的方法，其包括下列步骤: (i)制备组分a)至d)在与水即使混溶也差混溶的溶剂或溶剂混合物(I)中的溶液，(?)将溶液(i)分散在任选包含添加剂和溶剂或溶剂混合物(I)的水相中至饱和，以获得稳定的细乳状液， (iii)如下从所述乳状液微滴中除去溶剂或溶剂混合物(I) -1)蒸发(溶剂蒸发法)，以获得水性悬浮液，或 -1I)喷雾干燥，以获得干粉。
14.组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项的粒子。
15.根据权利要求1至12中任一项的粒子用于制备用于控制动物上的寄生虫的组合物的用途。
【文档编号】A01N25/24GK103702559SQ201280036785
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年7月23日 优先权日:2011年7月27日
【发明者】S.霍夫曼, C.泽尔巴赫, E.M.克吕德瓦根, D.施坦内克 申请人:拜耳知识产权有限责任公司