抗菌化学组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有抗菌性质的化学组合物，更具体而言，涉及专门配方的包括含一 种或多种抗菌剂的磷酸铝配合物的化学组合物，及其制备方法。 技术背景
[0002] 配方中包括ー种或多种提供抗菌性质的抗菌组合物(例如用于在基础底物表面形 成薄膜层的涂层组合物的形式等)，是本领域已知的。所述抗菌化学组合物采用了已知的抗 菌试剂来针对有害微生物提供一定保护。
[0003] 本领域已知的常规抗菌化学组合物，例如水性涂料和涂层等制成产品，包括含在 产品内以在贮藏期间保藏液体组合物不受微生物损坏的生物杀灭剂。所述常规涂料和涂 层，通过包含能够防止所应用的干燥膜在使用中被霉菌和/或霉生长所损坏的试剂，从而 提供抗菌保护。
[0004] 虽然已知常规抗菌化学组合物能够针对有害细菌提供一定的保护，但所提供的保 护多少受限于其活性，以及受限于能够针对有害微生物提供期望抗性水平的时间长度。这 很大程度上是因为配方的性质及其所含抗菌试剂的有限活性所決定的，因此导致无法提供 活性高且持续久的有害微生物抗性。因此，虽然所述常规抗菌化学组合物能够提供一定程 度的微生物抗性，却无法提供期望或需求水平的充分微生物控制来满足某些终端应用用途 的要求。
[0005] 要满足需求，需要提供针对细菌、霉菌、霉及其他有害微生物的有效、持久的广谱 抗性，以防止疾病和/或产品感染腐坏的共同影响。防止敏感环境中的表面接触导致感染 和产品腐坏对ー些目标终端应用至关重要，此类例子包括：医院和医疗设施；厨房和食物 处理及储藏区域；乳品厂；酿酒厂；浴室及卫生间设施；宾馆；学校、娱乐、消遣及运动设施。 虽然已知抗菌添加剂能够提供一定量的抗菌作用，其在所述配方产品（如涂料和涂层）中 的有效性受限于达到抗菌作用所需的材料量，该材料量超过了：（1)配方产品的成本限制； (2)因非目标毒性造成的使用限制；（3)能够包含在配方产品中的实际极限；以及（4)受限 于递送至需保护的物体表面的递送机制。
[0006] 因此，需要配制ー种抗菌化学组合物，使其与已知抗菌化学组合物相比，能够针对 包括细菌、霉菌及其他微生物种类提供所需的有效、持久抗性，以防止疾病和产品腐坏的协 同影响，由此满足某些终端应用用途的要求。需要对所述抗菌化学组合物进行改造，以针 对有效解决不同终端应用用途相关的特定抗菌需求的目的，促进有效定制、校正和/或调 整所述配方的效能特征变化。进ー步地，需要所述抗菌化学组合物用已知可用的材料和/ 或方法配制，从而无需外来设备即易于生产化学组合物，由此不仅节省过度劳力，还经济可 行。
【发明内容】
[0007] 本文所述的抗菌化学组合物一般包括分散在粘结剂聚合物中的磷酸铝（AlP)固 体。该AlP中含有或组合有ー种或多种生物活性材料，以形成生物活性-AlP配合物。该配合 物的特点之一，在于其经过专门改造，由此当该组合物以干燥膜或复合材料的形式提供吋， 能够向该膜或复合材料表面受控递送生物活性成分(源于生物活性材料与水的接触)，以提 供期望的抗菌水平。用于形成该配合物的AlP可以是非结晶形式，结晶形式，或其组合。在 一个示例实施例中，该AlP包括非结晶AlP。
[0008] 用于制备该配合物的生物活性材料或源于该生物活性材料的生物活性成分，根据 用于制备配合物的特定方法，可以与AlP聚合物化学性键合(例如包含在AlP聚合物骨架 中)，或可以物理性包含、网络、包括或交缠在AlP聚合物中。该生物活性材料可以是有机材 料和/或是金属盐或金属氧化物，例如包括银盐、铜盐、锌盐、钙盐及其组合，和/或可以是 金属离子，例如包括银、铜、锌、钙及其组合。此外，该生物活性材料可以包括ー种或多种金 属氧化物，可以包括但不限于，氧化锌、氧化铜、氧化镁、氧化钡、氧化钙或其组合，这些材料 可以提高生物活性材料的抗菌有效性和/或光稳定性。此外，生物活性材料可以在组合前 进行复合，来形成生物活性-AlP配合物，这可以増加生物活性材料的顔色或光稳定性。在 一个实施例中，所述生物活性材料包括金属盐，例如硝酸银，该金属盐可以在与用于形成生 物活性-AlP配合物的其他成分组合之前，与配体复合，所述配体可以是氨、咪唑、取代咪唑 及其组合。用于形成该组合物的粘结剂聚合物可以包括聚氨酯、聚酯、溶剂型环氧树脂、无 溶剂环氧树脂、水性环氧树脂、环氧树脂共聚物、亚克力、亚克カ共聚物、聚硅酮、聚硅酮共 聚物、聚硅氧烷、聚硅氧烷共聚物、醇酸树脂及其组合。
[0009] 在一个示例实施例中，对AlP进行改造，以在该化学组合物处于固化形式(例如处 于膜涂层或复合材料结构中）时，提供约5-1000 ppm的有控制的生物活性成分递送，优选为 约10-900ppm，最优选为约15-800ppm。在一个示例实施例中，需要提供至少100ppm或以上 的生物活性成分的受控递送。该生物活性材料(例如Ag)的量可以在基于配合物总重量的约 1-10%重量百分比的范围内，优选为约2-8%重量百分比，更优选为约3-6%重量百分比。配合 物中，磷酸盐与铝的比率在约〇. 5:1至1. 5:1的范围内。该化学组合物中的生物活性-AlP 配合物包括约〇. 1-2%干燥膜重量，或20-1000ppm生物活性成分(例如涂料中的Ag)。在一 个优选实施例中，生物活性材料(例如Ag)的有效浸出率，即释放至包含生物活性-AlP配合 物的固化涂层或固化复合材料表面的量，为至少约30yg/m2,且优选为约36. 9yg/m2或在 生物活性淋洗中>2iig/L。
[0010] 在一个示例实施例中，该抗菌化学组合物还可以提供期望程度的防腐抗性，例如 在用于金属基底涂层的配方中。在所述实施例中，AlP被配制为，除了提供生物活性成分的 受控递送/释放之外，还在接触水分时，提供有控制的钝化阴离子(例如磷酸阴离子）递送。 在一个示例实施例中，所述抗菌化学组合物可以提供大于约IOOppm的磷酸阴离子受控递 送。
[0011] 制备本文所述的抗菌化学组合物，首先形成生物活性-AlP配合物，包括在适合形 成AlP的反应条件下(例如在适当pH和适当温度的水溶液中）通过混合期望铝源和期望磷 酸盐源来形成A1P。在形成AlP的步骤期间和/或之后，添加生物活性材料，由此令该生物 活性材料分散在AlP中或与其组合，从而形成生物活性-AlP配合物。根据需要，还可以向 生物活性-AlP配合物添加更多的A1P，然后再将其与粘结剂聚合物相混合。
[0012] 根据ー种示例性的制备方法，在形成AlP后，添加生物活性材料；在此情况下，制 得的生物活性-AlP配合物包括物理性地包含、网罗、包括或交缠在AlP聚合物中的生物活 性材料。根据另ー种示例性的制备方法，在形成AlP期间向AlP添加生物活性材料，在此情 况下，AlP原位形成所得生物活性-AlP配合物，并包括与AlP聚合物化学性键合(例如作为 AlP聚合物骨架的一部分）的生物活性材料的生物活性成分。
[0013] 在一个实施例中，制备了ー种生物活性-磷酸铝配合物：将铝源(例如非结晶和/ 或结晶形式的氢氧化铝）与磷源(例如磷酸）在存在生物活性材料的情况下形成反应混合 物。该生物活性材料可以作为単独的成分提供，或与铝源和磷源中的一种或两种以预混形 式组合提供。铝源和磷源中的ー种或两种可以以水溶液的形式提供。允许该反应混合物进 行反应(例如，在室温下）以形成生物活性-磷酸铝配合物，其中所述生物活性材料与磷酸 铝键合。在一个实施例中，生物活性材料可以是硝酸银，该硝酸银可以与咪唑或氨复合，和 /或可以与氧化锌和/或氧化铜组合。由此形成的生物活性-磷酸铝配合物与期望的聚合 物粘结剂相组合，从而形成本文公开的抗菌化学组合物。
[0014] 与已知抗菌化学组合物相比，本文所述的抗菌化学组合物经过特定改造，以对广 谱微生物，包括细菌、霉菌、霉和其他微生物种类提供有效持久的抗性，以防止疾病和产品 腐败的协同影响，由此满足某些终端应用用途配方的需要，其中所述应用包括：涂料、涂层、 粘合剂、复合材料、水泥、塑料等。所述抗菌化学组合物是从已知可用的材料和/或方法制 备而成的，因此通过避免外来设备和劳动强度过大，从而促进生产，且经济可行。
[0015] 详细说明 本申请所述的抗菌化学组合物通常包括分散在粘结剂聚合物中的磷酸铝（A1P)，所述 粘结剂聚合物形成该组合物的主体基质。磷酸铝中分散有ー种或多种生物活性物质，由此 形成生物活性-AlP配合物，且磷酸铝经过专门改造，以在接触水分时受控递送或释放源自 生物活性材料的生物活性成分。所述抗菌化学组合物由此述的多种方法制备而成，且能够 配制用作油漆、涂料、粘合剂、复合材料、水泥、塑料等等。
[0016] 可用于此方面的磷酸铝包括非结晶磷酸铝、结晶磷酸铝及其组合。可用于此方面 的磷酸铝的例子为非结晶磷酸铝（AAlPs)，且优选的AAlPs为非结晶正磷酸铝。由于AAlPs 据观察具有某些非常适合用作生物活性材料载体的特性，由此希望采用AAlPs，但是，应当 理解，结晶AlPs以及非结晶和结晶AlPs的组合物亦可用于此方面，且涵盖在本申请所述的 抗菌化学组合物的范围之内。
[0017] 在一个示例实施例中，非结晶正磷酸铝是非结晶羟基磷酸铝。非结晶羟基磷酸铝 使得化合物内的分散性质均匀，且该分散可在该制剂的贮存期内保持稳定。非结晶羟基磷 酸铝的羟基成分通过提供与该配方的粘结剂聚合物的适当基团（例如羰基、氨基、羟基、酸 根等等）之间的氢键，来提供基质稳定性。这是非结晶羟基磷酸铝的独有特性，且不存在于 结晶磷酸铝或其他种类的非结晶磷酸盐中，因此有助于提供独特的分散性质。
[0018] 本公开中用于形成抗菌化学组合物的AlPs是专门设计的，对各种用于终端应用 用途的不同粘结剂聚合物或粘结剂聚合物系统均具有高相容性水平，由此为配制所述组合 物提供了高灵活度和选择度，以符合多种不同最終使用エ业中的各种最终用途的要求和条 件。
[0019] 该化学组合物的生物活性成分的受控递送和/或释放，主要依赖于该生物活性成 分在该组合物(涂层形式或复合材料形式)的主体基质中的扩散速率。该生物活性成分的扩 散速率取决于该主体基质的结构特征对生物活性物质和水分传递的控制。这些特征包括但 不限于：交联密度、颜料体积比（PVC)、生物活性材料载体性质、成分亲水性以及成分孔隙 度。
[0020] 本申请所公开的抗菌化学组合物使用AlP作为生物活性载体材料，其中AlP设计 为，向其内部所含的生物活性材料有控制地扩散水分，且向包含所述AlP的涂层或复合材 料表面扩散或递送或释放所述生物活性成分，以达到提供所需抗菌度。相应地，该生物活性 材料并入AlP内，且该AlP经过专门制备，以调节和控制该生物活性成分的可溶性，以及控 制已溶解的生物活性成分通过组合物膜或复合材料主体基质的扩散。
[0021] 据发现，能影响AlP水分扩散和生物活性材料递送的ー个特性/指标，是AlP分 子的孔隙度。本申请中所公开的AlP配合物的ー项特性，是能够通过选择合成方法，来改 造所述配合物的形态和孔隙度。本文所称的术语"改造的孔隙度"定义为固体材料内由颗 粒孔隙构成的空间体积、颗粒聚集体（aggregate)中的颗粒之间的孔隙空间，以及团聚体 (agglomerate)中的聚集体之间的孔隙空间。使用水银孔隙度计来描述固体和顔料的孔隙 度性质。重要的量度包括： 1.总侵入体积（ml/g):测量样品中能吸入水银的总空间，将其作为压カ的函数。
[0022] 2.总孔隙面积（m2/g):将体积转换为面积，并定义由总侵入体积占据的面积大 小。
[0023] 3.平均孔隙容积（4v/A=i〇 :以面积表示体积分布，即平均有多少体积进入不 同孔径的孔隙。
[0024] 4.BET(m2/g):测试条件下氮气可接触的总表面积的量度。BET和孔隙度具有相 关性。
[0025]含有金属盐或金属离子(例如银）作为生物活性物质且由溶胶-凝胶方法(下文将 更详细描述）形成的AlP配合物，得到含有纳米级初级粒子的极高表面积和孔隙度的聚集 体。具有所述高表面积和孔隙度的ー个优点在于，保证了与水的优化扩散接触以及随后银 离子在粘结剂聚合物主体基质形成的膜中的释放，由此提高了该配合物在所述膜或复合材 料中的均匀分布，且促进了所述生物活性材料在接触水时从所述配合物的相对迅速释放。
[0026] 由溶胶-凝胶法制备的含有金属盐或金属离子(如银)作为生物活性材料的AlP配 合物，其BET表面积在约100-250m2/g范围内，优选地在约125-200m2/g范围内，最优选为 在约140-160m2/g范围内。所述AlP配合物的总侵入体积在约1-2mL/g之间，优选为在 约1. 3-1. 8mL/g之间。所述AlP配合物的平均孔隙容积在约0. 02-0. 06iim之间，优选为 约 0. 04-0. 05iim之间。
[0027] 与之相比，由沉淀或缩合法制备的含有金属盐或金属离子(如银）作为生物活性材 料的AlP配合物(下文将更详细描述)，得到含有纳米级初级粒子的相对较低表面积和低孔 隙度的聚集体。所述低表面积和孔隙度的ー个优点在于，保证与水的扩散接触程度降低，以 及降低了后续银离子在粘结剂聚合物主体基质形成的膜中的释放，由此提高了该配合物在 所述膜或复合材料中的均匀分布，且促进了所述生物活性材料在接触水时从所述配合物的 相对缓慢的释放。
[0028] 由沉淀或缩合法制备的含有金属盐或金属离子(如银)作为生物活性材料的AlP配 合物，其BET表面积在约2-10m2/g之间范围，总侵入体积在约0. 5-0. 9mL/g之间，且平均 孔隙容积在约0. 4-0. 6i!m之间。
[0029] 因此，可用于制备抗菌化学组合的AlP的特性之一，在于具有改造的孔隙度，改造 后的孔隙度经过计算以提供所需水分扩散率，以及处于终端应用中时促进所需活性和抗菌 度水平的生物活性成分的递送速率。
[0030] 因此，应理解，AlP的期望孔隙度随着每个不同终端应用的某些要求而变化。但是， 通常要求AlP的孔隙度不要大到在一接触水时即迅速失去生物活性成分，即高度活泼但有 效使用寿命大大降低。生物活性材料负荷和/或所用生物活性材料也会影响活性和有效使 用寿命。相应地，AlP的孔隙度反映了指定生物活性材料在指定量或通常负荷水平范围下， 所需抗菌活性水平与所需有效使用寿命之间的平衡或折衷。
[0031] AlP孔隙度的改造是在制备AlP过程中和/或成形后处理(例如干燥和/或其他加 热处理）中进行的，下文将更详细描述。
[0032] 本文所公开的AlPs，除了用作生物活性材料载体以有控制地按需要递送/释放生 物活性成分外，还在接触水分时通过递送磷酸阴离子提供防腐保护。相应地，对于同时需要 抗菌和防腐性质的终端应用，例如当该组合物配方用作金属底物的涂层时，AlP还可以被改 造来提供磷酸阴离子的受控递送，以通过钝化来向金属底物提供所需的抗腐蚀保护水平。
[0033] 在一个示范实施例中，还需要所述抗腐蚀性，AlP被改造为，当存在于终端应用用 途中的固化膜或复合材料中吋，释放约50-500ppm，优选为100-200ppm范围内的钝化性磷 酸阴离子。需递送的钝化性阴离子量取决于若干不同因素，例如所用的AlP负荷或含量、所 用粘接聚合物种类、所保护的金属底物种类、終端应用用途所处的环境类型。在优选实施例 中，受保护的金属底物包括铁，腐蚀环境包括水、氧和其他腐蚀性盐类，所述AlP被改造为 释放约160ppm的钝化性磷酸阴离子。
[0034] 粘结剂聚合物的例子包括目前用于制备已知抗菌化学组合物的粘结剂聚合物，且 可以选自常见的选项，包括：水性聚合物、溶剂型聚合物及其混合物和组合物。可用于制备 抗腐蚀涂层组合物的水性聚合物的例子包括丙烯酸和丙烯酸共聚物、醇酸树脂、环氧树脂、 聚氨酯和硅树脂，以及聚硅氧烷聚合物。可用于制备抗腐蚀涂层组合物的溶剂型和/或非 水性聚合物的例子包括丙烯酸和丙烯酸共聚物、环氧树脂、聚氨酯、硅树脂、聚硅氧烷、聚酯 和醇酸树脂。优选的粘结剂聚合物包括丙烯酸共聚物乳胶、醇酸树脂、聚氨酯和环氧树脂共 聚物。
[0035] 在一个示例实施例中，抗菌化学组合物包括范围在约15-75%重量百分比,优选为 约20-60%重量百分比，更优选为20-35%重量百分比(基于该化学组合物在预固化或湿态下 的总重量）的粘结剂聚合物。含有低于约15%重量百分比的粘结剂聚合物的抗菌化学组合 物，所包括的生物活性材料（以生物活性-AlP配合物的形式存在)量可以高于提供期望抗菌 保护水平的必要量。含有高于约75%重量百分比的粘结剂聚合物的抗菌化学组合物，所包 括的生物活性材料（以生物活性-AlP配合物的形式存在）量可能不足以提供期望抗菌保护 水平。当提供了某个粘结剂聚合物量时，应当理解，用于配制抗菌化学组合物的粘结剂聚合 物的确切量将根据某些因素而变化，例如所用粘接聚合物种类、用于形成化学组合物的其 他材料的种类和含量、所用的生物活性材料的种类和/或数量，和/或具体的終端抗菌应用 用途。
[0036] 可用于形成本文所述的抗菌化学组合物的生物活性材料或试剂可以选自各种生 物活性材料和/或种类，包括但不限于：（I)抗菌添加剤，含有生物杀灭剂（杀死微生物）或 生物静态剂(微生物失活)的有机分子；（2)生物农药，一般是对微生物具有生物静态或生物 杀灭效果的多肽；（3)能够天然抑制或防止目标生物体生长的天然产品；（4)能够干涉目标 微生物的生长和/或发育的"友好"细菌；（5)在某些环境条件下释放或产生灭菌化学种类 的矿物质和金属；以及（6)上述选项的组合。最常用于向配方产品赋予抗菌性质的是有机 抗菌添加剂和基于金属的生物杀灭剂。
[0037] 基于金属并可用作生物活性材料或试剂的材料包括金属离子和金属盐。合适的金 属离子包括选自银、铜、锌、钙及其组合的离子。合适的金属盐包括上述金属离子的盐。在 一个示例实施例中，银是希望使用的生物活性材料，因为银具有数种优点，前提是它能够与 将它包含其中的粘结剂聚合物配方相客，且能在该配方中保持活性状态，以在接触水分时 能以稳定且高性价比的方式递送至表面。银优于有机材料的原因在于，银具有较高的热稳 定性，对非目标有机体的毒性低于典型的有机生物杀灭剂，且UV稳定性较高。
[0038] 银离子（Ag+)具有生物活性，且浓度足够时刻杀灭各种微生物。银被证实具有抗菌 活性，且已知对某些抗药性细菌有效。它具有广谱抗菌活性且对哺乳类细胞毒性极小。银 一般配制或包含在载体成分中（浓度水平一般为〈5%重量百分比)，例如玻璃、硅胶或沸石。 基于银的材料在控制微生物方面的作用机理，涉及银离子响应环境水分而释放。银离子在 接触水时形成，与生物体接触并与其体内多个结合位点相互作用。随着银离子进入目标生 物体的细胞中，该细胞的新陈代谢和呼吸功能被改变并最终停止，导致细胞死亡。
[0039] 用作生物活性材料的适当银离子源包括银盐，例如硝酸银和氯化银，其中优选为 硝酸银(AgNO3X硝酸银溶解度极高（0°C下每1000ml水溶解122g)且该溶解度对于从配 方产品（例如抗菌涂层或复合材料）有控制地释放生物活性材料提出了特别挑战。只要能 将配方涂层或复合材料中的银离子向表面的释放控制在ー个速率和浓度，使其能以最小控 制水平供应，以平衡目标使用寿命，就可以将硝酸银用作生物活性材料。递送太快会使得受 保护表面的银离子浓度过高，造成表面的褪色和/或主体基质中的硝酸银可用储备迅速耗 尽，由此降低有效使用寿命。
[0040] 如上所述，所制备的AlP改造了孔隙度，以通过涂层或复合材料主体基质提供生 物活性成分(例如银离子)的有控制的扩散速率和释放/递送。作为自由组分直接包含在涂 层中的硝酸银不允许有控制的释放。必须将硝酸银(或银离子源）包含在改造后的AlP中， 以调节和控制银盐的可溶性，控制溶解的阴离子通过膜或复合材料基质的扩散，及控制所 产生的银离子向表面的递送。
[0041] 如上所述，AlP的孔隙度性质经过改造，以提供控制所述水解和溶解反应等的机 制。此外，AlP可被制备为吸湿性的，由此能够自身吸引水分，尤其当其处于