选择性环氧化酶Ⅱ抑制剂的新型制剂的制作方法

专利名称：选择性环氧化酶Ⅱ抑制剂的新型制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种透明、稳定的选择性环氧化酶2(CYCLOOXY GE NASEII，简写为COX2)抑制剂的新型药物制剂，适用于注射治疗由于环氧化酶2引起的疼痛以及发炎症状。
背景技术：
选择性环氧化酶2抑制剂，比如塞来昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)及其同系物被广泛用来治疗肌骨失调，比如风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、骨关节炎(osteoarthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)以及急性疼痛。它们也被用做治疗痛经的首选药。长期使用塞内昔布和罗非昔布治疗可以有效的抑制炎症而没有常规非选择性的非甾体抗炎药(NSAID)的胃毒性(Simon等，1998，1999；Bensen等1999；Emery等1999；Howaky等2000；Schintzer等1999；Ehlidrich等1999；Laine等1999 through Goodman & Gilman’s Thepharmacological basis of therapeutics 10th edition，McGraw HillMedical Publication Division 2001)。
WO 0145705和WO 0145706揭示了塞来昔布的口服配方制剂。
WO 0069434和WO 0032189揭示了经过混合赋形剂(excipients)的固态剂型环氧化酶2抑制剂口服配方。
公布的WO 0048583再次提供了含有5HT拮抗剂(antigonists)的罗非昔布口服剂。
公布的WO 0032189进一步揭示含有塞来昔布组分的口服配方作为缓释药物用来治疗环氧化酶引发的失调。
这些现有的选择性环氧化酶2抑制剂或者被制成口服药片或者是口服液。尽管给药方便，但口服剂型因为给药路径的时间问题，在达到要求的血浆浓度和药物作用时间是有延迟的。因此，选择性环氧化酶2抑制剂在发挥治疗效果时有明显的时间滞后。另外，食物的摄取也会影响药物的吸收并延迟药物开始发挥作用。另有报道表明，一些选择性环氧化酶2抑制剂与抗酸剂同时摄入的话，治疗浓度会降低20％左右。
由于上述的限制，为迅速实现疗效，现在迫切希望找到选择性环氧化酶2抑制剂的注射剂型。为了准备此类化合物的注射剂型，一适当的药物可溶性的载体/赋形剂(vehicle)是必需的。明显地，这个载体/赋形剂(vehicle)应该是安全无毒的。由于此类化合物的理化性质，选择性环氧化酶2抑制剂比如塞来昔布、罗非昔布、戊地昔布(Valdecoxib)，艾塔昔布(Itacoxib)和德拉昔布(Deracoxib)的水溶性很差，使得制备注射剂型药物很困难。
试图使用酒精、二甲基亚砜、丙二醇和丙三醇来制备选择性环氧化酶2抑制剂比如塞来昔布、罗非昔布或它们的同系物的注射剂型，但是发现是不成功的，由于溶解性问题或者由于当它们溶解于例如异丙醇酸性混合物、二甲基亚砜和丙二醇溶剂中时，因为毒性，上述药物通过肌肉给药治疗用浓度范围不允许使用这些溶剂。
由于上述问题，现在还没有塞来昔布、罗非昔布、戊地昔布、艾塔昔布和德拉昔布的可注射剂。唯一可用注射剂是戊地昔布(Valdecoxib)的前体药帕瑞考昔(Paracoxib)，而且是以其钠盐形式使用。帕瑞考昔进入血液循环后水解成戊地昔布。
众所周知，注射给药可以迅速发挥药效用来抗炎/止痛。这是因为给药后，完成血液中药物达到最大浓度以发挥治疗作用，注射药物比口服药物快。口服药物给药后到达血液浓度的时间是在首渡代谢(first-passmetabolism)以后。
因此，因为上述的溶解性和毒性问题，现有技术无法提供可以直接注射给药的环氧化酶2抑制剂。
实用新型内容本发明旨在提供一种稳定的选择性环氧化酶2抑制剂比如罗非昔布、塞来昔布或它们同系物以注射型制剂发挥药效的药物制剂，避免上述已有环氧化酶2抑制剂注射剂型的不足。
本发明另一个目的在于提供一种简单并且成本适当地获得选择性环氧化酶2抑制剂比如罗非昔布或塞来昔布或其同系物的注射药物制剂。
本发明进一步的目的在于提供一种选择性环氧化酶2抑制剂比如罗非昔布或塞来昔布或其同系物的注射药物制剂，该制剂是稳定的、透明的、清澈的和容易肌肉给药的，且该制剂相对于目前使用的选择性环氧化酶2抑制剂的口服药片/口服液，具有安全即时的疗效。
本发明还提供选择性环氧化酶2抑制剂比如罗非昔布或塞来昔布或其同系物的凝胶剂。
本发明提供如化学式I所示的异山梨酯(isosorbide)类溶剂，仅当选择性环氧化酶2抑制剂溶解在其中时，可以制得本发明所提供的选择性环氧化酶2抑制剂的注射剂。
化学式I其中R1和R2是氢原子或1-3个碳的烷基或醋酸酯。
因此，本发明提供一种稳定的药物制剂，例如溶解于如化学式I所述的异山梨酯类溶剂的选自塞来昔布、罗非昔布和它们同系物的包含了选择性活性环氧化酶2抑制剂的环氧化酶2抑制剂注射剂。
化学式I其中R1和R2是氢原子或1-3个碳的烷基或醋酸酯。
本发明提供的上述配方还可包括水和/或一种或多种抗氧化剂。
该溶液是透明的、清澈的，并可以方便地按需要的治疗剂量通过肌肉给药。这个配方是稳定、安全、高效的。在一些情况下，该药物比目前广泛使用的抗炎药物如双氯芬酸钠盐肌肉注射剂效果更好。
本发明的一个实施配方是将活性罗非昔布溶解在有水或无水的异山梨酯类溶剂中制得的。
本发明的另一个配方是将塞来昔布溶解在含有抗氧化剂的异山梨酯类溶解中制得的。所加的抗氧化剂比如α维生素E和/或其衍生物来提高塞来昔布的稳定性。
本发明优选制剂是浓度为1-500mg/ml的塞来昔布注射剂。
本发明的另一个优选制剂是浓度为1-50mg/ml的罗非昔布注射剂。
本发明所述的药物注射剂还可以含有抗氧化剂如硫酸氢钠或维生素E。
本发明还包括塞来昔布和罗非昔布溶解在上述溶剂后，制得浓度为1-4％的凝胶剂，用来局部应用，这个剂型可以选择性地含有卡波姆(Carbomer)衍生物、羟丙基甲基纤维素[HPMC(Hydroxy propyl methylcellulose)]、白明胶、羧甲基纤维素钠(Sodium CMC)、水和调味剂。
本发明还提供一种环氧化酶2抑制剂注射剂的制备方法，步骤包括i)从罗非昔布、塞来昔布及其同系物中挑选环氧化酶2抑制剂；
ii)将所选择的环氧化酶2抑制剂溶解在选定的如化学式I所示的异山梨酯类溶剂中； 化学式I其中R1和R2是氢原子或1-3个碳的烷基或醋酸酯，还可以有水/和一种或多种抗氧化剂。
本发明进一步提供由活性塞来昔布、罗非昔布及其同系物与化学式I的混合物制成的药物用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎以及治疗痛经。
化学式I其中R1和R2是氢或1-3碳的烷基或醋酸酯，还可以有水/和一种或多种抗氧化剂。
化学式I所述的化合物优选为2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇(2，5-di-O-methyl-1，43，6dianhydro-D-glucitol)。
具体实施例方式化学式I所述的化合物被选定为塞来昔布、罗非昔布及其同系物的溶剂。令人惊奇的发现，在选定的如化学式I所示化合物中塞来昔布和罗非昔布溶解性相当好，可以避免环氧化酶2抑制剂的液态/注射剂型制剂的问题。将塞来昔布(也可含有抗氧化剂)和罗非昔布溶解于化学式I所示化合物中的注射剂，因为其印制作用可以被安全的用来治疗发炎和因为环氧化酶II引发的病症。
在上述的罗非昔布注射剂中添加不超过20％的水不影响制剂理、化性质的稳定性。
同样，加入抗氧化剂如α维生素E(不超过0.1％)到上述的塞来昔布注射剂中，在有效期内不改变其特性。
下面将详细阐述本发明的目标和优点，这些举例说明并不限定本发明的保护范围。
例1边搅拌边将3.976mmol的罗非昔布加入到100ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将溶液继续搅拌15分钟。无菌过滤后的溶液密封装入小瓶/安瓿。
例2边搅拌边将3.976mmol的罗非昔布加入到80ml的2，5-双-O-甲基-l，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。继续将溶液在无菌条件搅拌并加入20ml注射用水。溶液(用2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇稀释到100ml)无菌过滤后密封装入小瓶/安瓿。
例3边搅拌边将7.952mmol的罗非昔布加入到80ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。溶液在无菌条件下继续搅拌并加入20ml注射用水。溶液(用2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇稀释到100ml)无菌过滤后密封装入小瓶/安瓿。
例4边搅拌边将26.22mmol塞来昔布加入到100ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。溶液在无菌条件下继续搅拌15分钟。无菌过滤后密封装入小瓶/安瓿。
例5边搅拌边将26.22mmol塞来昔布和0.116mmol(0.05％w/v)α维生素E加入到100ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。溶液在无菌条件下继续搅拌15分钟。无菌过滤后密封装入小瓶/安瓿。
例6边搅拌边将26.22mmol塞来昔布和0.232mmol(0.1％w/v)a维生素E加入到100ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。溶液在无菌条件下继续搅拌15分钟。无菌过滤后密封装入小瓶/安瓿。
例7边搅拌边将52.44mmol塞来昔布和0.116mmol(0.05w/v)α维生素E加入到100ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。溶液在无菌条件下继续搅拌15分钟。无菌过滤后密封装入小瓶/安瓿。
例8边搅拌边将52.44mmol塞来昔布和0.232mmol(0.1％w/v)α维生素E加入到80ml的2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇中。溶液在无菌条件下继续搅拌15分钟。无菌过滤后密封装入入小瓶/安瓿。
环氧化酶2抑制剂的注射剂型的效果、药动学特性和稳定性的研究将在下面进行阐述。
实验I本发明所提供的注射剂配方的效果与常规沃沃润(voveran)注射剂的详细比较，将通过下面的实验说明进行。
方法角叉菜胶诱发的鼠爪水肿试验动物白化鼠[(Albino rats)(Wistar)]数量每组6个罗非昔布注射剂量2.25mg/kg，塞来昔布注射剂量18mg/kg沃沃润对照注射剂量(双氯芬酸钠)4.5mg/kg给药方式肌肉注射。
方法
白化鼠被分成3组每组6个，雌雄都有。第一组注射沃沃润双氯芬酸钠盐(4.5mg/kg)并被当做对照组。第二组肌肉注射罗非昔布，按照2.25mg/kg的剂量给药。第三组肌肉注射塞来昔布，按照18mg/kg剂量给药。
角叉菜胶(0.1ml的0.1％碱金属盐溶液)被注射进每个老鼠的后爪皮下15分钟后，即时测量爪的大小。角叉菜胶注射后第30分钟、1、3、4小时时再次测量爪的大小。记录初始值和随后的随时间测量的水肿后值之间的差别。每小时各自的抑制率可以用下面的公式计算

V水银显示值平均减少的水肿值在下面的表A、B和C中被列出。
表A观测值(水银位移值ml)平均水肿消除率

表B平均水肿消除率

表C平均水肿消除率

观察发现，双氯芬酸(Diclofenac)组的动物在3小时后平均水肿消除率是43.25％，而同时期的罗非昔布和塞来昔布制剂达到的平均水肿消除率分别是40％和37.5％。
可以断定，本发明所提供的罗非昔布肌肉注射配方和塞来昔布肌肉注射配方有很好的抗炎作用，在治疗用浓度上比市场常规药沃沃润好(双氯芬酸钠盐25mg/ml)实验IIA比较塞来昔布注射剂同塞来昔布胶囊的药动学特性实验方案I)兔子接受100mg/ml塞来昔布肌肉注射的药动学研究兔子(n＝3在早晨开始实验之前被整夜禁食，禁食的血液样本将被采集(0hr)。2小时不可喂食。然后每个测试兔子接受1个剂量的塞来昔布。
接下来的血液样本采集将根据塞来昔布肌肉注射来设定。
在给药后的第10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时和4小时，分别采集5ml的血液。
血液样本5ml的静脉血样本在3000 RPM下离心分离15分钟，以便获得血浆。血浆然后被移入标号2054，23×75mm管内冷冻在-20℃直到开始分析。所有样本用标签标记测试兔子的标号、数据、相关给药的采集时间和研究标号。
血浆分析测试的血浆用逆相高效液相色谱(reverse phase HPLC)进行分析。每毫升血浆中药物量根据已知加入的塞来昔布的量利用浓度—AUC标准图表来计算。
药动学分析下列的药动学参数被评估1)Cmax达到的最大血浆浓度
2)Tmax达到最大血浆浓度的时间3)AUC血浆浓度曲线下面积.
4)Kel平均排泄常数5)t1/2平均半衰期6)使用标准参考的相关药动学曲线图7)体外—体内共同处II)兔子接受100mg/caps.塞来昔布口服胶囊的药动学研究实验方案兔子(n＝3)在早晨开始实验之前被整夜禁食。禁食的血液样本将被采集(0hr)。2小时不可喂食。然后每个测试兔子接受1个剂量的塞来昔布。
接下来的血液样本采集将根据塞来昔布口服胶囊来设定。
在给药后的第0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、5小时、6小时和8小时，分别采集5ml的血液。
血液样本5ml的静脉血样本在3000 RPM下离心分离15分钟，以便获得血浆。血浆然后被移入标号2054，23×75mm管内冷冻在-20℃直到开始分析。所有样本用标签标记测试兔子的标号、数据、相关给药的采集时间和研究标号。
血浆分析测试的血浆用逆相高效液相色谱进行分析。每毫升血浆中药物量根据已知加入的塞来昔布的量，利用浓度—AUC标准图表计算。
药动学分析下列的药动学参数被评估1)Cmax达到的最大血浆浓度2)Tmax达到最大血浆浓度的时间
3)AUC血浆浓度曲线下面积.
4)Kel平均排泄常数5)t1/2平均半衰期6)使用标准参考的相关药动学曲线图实验结果在表D中表D(兔子模型)

实验IIB比较罗非昔布注射剂同罗非昔布胶囊的药动学特性I)兔子接受12.5mg/ml罗非昔布注射剂的药动学研究实验方案兔子(n＝3)在早晨开始实验之前被整夜禁食。禁食的血液样本将被采集(0hr)。2小时不可喂食。然后每个测试兔子接受1个剂量的罗非昔布。
接下来的血液样本采集将根据罗非昔布肌肉注射剂来设定。
在给药后的第10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时，分别采集5ml的血液。
血液样本5ml的静脉血样本在3000 RPM下离心分离15分钟，以便获得血浆。血浆然后被移入标号2054，23×75mm管内冷冻在-20℃直到开始分析。所有样本用标签标记测试兔子的标号、数据、相关给药的采集时间和研究标号。
血浆分析测试的血浆用逆相高效液相色谱分析。每毫升血浆中药物量根据已知加入的罗非昔布的量，利用浓度—AUC标准图表来计算。
药动学分析下列的药动学参数被评估1)Cmax达到的最大血浆浓度2)Tmax达到最大血浆浓度的时间3)AUC血浆浓度曲线下面积.
4)Kel平均排泄常数5)t1/2平均半衰期6)使用标准参考的相关药动学曲线图7)体外—体内共同处II)兔子接受12.5mg/caps.罗非昔布口服胶囊的药动学研究实验方案兔子(n＝3)在早晨开始实验之前整夜禁食。禁食的血液样本将被采集(Ohr.)。2小时不可喂食。然后每个测试兔子接受1个剂量罗非昔布。
接下来的血液样本采集将根据罗非昔布口服胶囊来设定。
在给药后的第0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、5小时、6小时和8小时，分别采集5ml的血液。
血液样本5ml的静脉血样本在3000 RPM下离心分离15分钟，以便获得血浆。血浆然后被移入标号2054，23×75mm管内冷冻在-20℃直到开始分析。所有样本用标签标记测试兔子的标号、数据、相关给药的采集时间和研究标号。
血浆分析测试的血浆用逆相高效液相色谱分析。每毫升血浆中药物量根据已知加入的罗非昔布的量，利用浓度—AUC标准图表来计算。
药动学分析下列的药动学参数被评估1)Cmax达到的最大血浆浓度2)Tmax达到最大血浆浓度的时间3)AUC血浆浓度曲线下面积.
4)Kel平均排泄常数5)t1/2平均半衰期6)使用标准参考的相关药动学曲线图实验结果在表E中表E(兔子模型)

实验IIIA本发明的塞来昔布肌肉注射剂(100mg/ml)中枢镇痛性研究方案雌雄均有的白化病老鼠(150-200g)被分成4组每组6只。组I接受赋形剂(vehicle)并作为对照组。组II接受标准药物[戊唑辛(Pentazocin)；福汀(Fortwin)注射剂30mg/ml]。组III接受测试药物塞来昔布肌肉注射剂(100mg/ml)相当人类的剂量为200mg(4mg)。
动物被放在维持在55℃的盘子上。在使用标准药物和测试药物肌肉给药前和后记录反应时间(用以舔后爪的时间即反应时间)。给药前，记录舔后爪的开始时间即基本反应时间(BRT)。动物被放置在热的盘子前20分钟给药，然后过20分钟，用以舔后爪的时间也就是潜伏反应时间(LTR)被记录。反应时间提升率按如下公式计算。
即 通过Dunnet‘t’检验来统计分析获得的数据。.
老鼠接受的剂量＝人类接受的剂量×0.02200mg×0.02-4mg即4000mcg
表F比较平均基本反应时间、潜伏反应时间和反应时间提升率(n＝6)

每个平均值(S.E.M.；P＜0.001，Dunnet‘t’检验。
实验IIIB本发明的罗非昔布肌肉注射剂(12.5mg/ml)中枢镇痛性研究方案雌雄均有的白化病老鼠(150-200g)被分成4组每组6只。组I接受赋形剂并作为对照组。组II接受标准药物[戊唑辛(Pentazocin)；福汀(Fortwin)注射剂30mg/ml]。组III接受测试药物罗非昔布肌肉注射剂(12.5mg/ml)相当人类的剂量为12.5mg(0.25mg)。
动物被放在维持在55℃的盘子上。在通过肌肉给药使用标准和测试药物前和后被记录反应时间(用以舔后爪的时间即反应时间)。给药前，舔后爪的初始时间即基本反应时间(BRT)被记录。动物被放置在热的盘子前20分钟给药，然后过20分钟，用以舔后爪时间也就是潜伏反应时间(LTR)被记录。反应时间提升比率按如下公式计算。

即

通过Dunnet‘t’检验来统计分析获得的数据。.
老鼠接受的剂量＝人类接受的剂量×0.0212.5mg×0.02＝0.25mg即250mcg结果由下表提供表G比较平均基本反应时间、潜伏反应时间和反应时间提升率(n＝6)

每个平均值±S.E.M.；P＜0.001，Dunnet’t’test结果上述的表F和表G表明，本发明所提供的塞来昔布注射剂(100mg/ml)和罗非昔布注射剂(12.5mg/ml)与对照组相比有明显中枢镇痛作用。塞来昔布/罗非昔布配方被证明比标准药物戊唑辛更有效(P＜0.001)。对于老鼠在热的盘子上的镇痛计量(Analgesometer)显示与鸦片类镇痛剂(opioid analgesics)在中枢镇痛作用上相似。本发明提供的塞来昔布/罗非昔布配方药物可以用在与鸦片类镇痛剂相同的地方。因此，本发明所提供的塞来昔布/罗非昔布配方药物可以用来镇痛，而且没有鸦片类镇痛剂的成瘾和呼吸问题的限制。
实验IV本发明所提供的注射剂的稳定性研究塞来昔布根据本发明提供的步骤制得的塞来昔布注射剂，在上述的实验6中详细描述的(样本A，B和C)，每100mg塞来昔布溶解在1ml的双甲基异山梨酯(dimethylisosorbide)中，这三个样本中一个使用了抗氧化剂α维生素E，其他两个样本没有添加这样的抗氧化剂。
按照ICH规范进行了为期3个月的研究。药物的浓度通过等度情况下的分光光度计(GBC)、高效液相色谱(HPLC)仪、C18分析柱(C18column)，在220nm和20μl进行分析。结果显示在表H和I中。
表H

表I

罗非昔布根据本发明提供的罗非昔布注射剂(样本A，B和C)的稳定性的测试，每个所述样本中罗非昔布溶液中有20％的水，其中12mg的罗非昔布被溶解在双甲基异山梨酯(dimethylisosorbide)中，也就是每1ml溶液中0.2ml是水。
按照ICH规范进行了为期3个月的研究。药物的浓度通过等度情况下的GBC分光光度计、高效液相色谱仪、C18分析柱(C18column)，在220nm和20μl进行分析。结果显示在表J.中。
表J

上述结果证明本发明药物的稳定性。
权利要求
1.一种环氧化酶2(COX2)抑制剂的药物制剂，其特征在于将选自塞来昔布(Celeoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)或它们同系物的选择性活性环氧化酶2抑制剂，溶解于选定的化学式I所示的异山梨酯(isosorbide)类溶剂中制得 化学式I其中R1和R2是氢原子或1-3个碳的烷基或醋酸酯。
2.一种根据权利要求1所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于制剂中还可包括其他药学上可接受的添加剂。
3.一种根据权利要求1所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于制剂中还可含有水和/或一种或多种抗氧化剂。
4.一种根据权利要求1所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于所述的化学式I所述的化合物选自2，5-双-O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇(2，5-di-O-methyl-1，43，6 dianhydro-D-glucitol)。
5.一种根据权利要求1或2所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于环氧化酶2抑制剂塞来昔布的浓度为1-400mg/ml。
6.一种根据权利要求1和2所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于环氧化酶2抑制剂罗非昔布的浓度为1-25mg/ml。
7.一种根据权利要求1到3中任一所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于所述的抗氧化剂选自α维生素E(alpha tocopherol)及其衍生物和其它常规使用的抗氧化剂。
8.一种根据权利要求1到7中任一所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于药物制剂被装入密封的安瓿、小瓶、瓶、胶囊、管或任何其他容器中。
9.一种根据权利要求1到8中任一所述的通过注射给药的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，所述制剂是透明的、稳定的，应用在制备用于即时治疗疼痛以及由于环氧化酶2引起的发炎症状的药物中。
10.一种根据权利要求1到9中任一所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于塞来昔布注射剂在所述的溶剂中浓度为1-500mg/ml。
11.一种根据权利要求1到9中任一所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于罗非昔布注射剂在所述的溶剂中浓度为1-50mg/ml。
12.一种根据权利要求10或11所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠或者维生素E。
13.一种根据权利要求1到8中任一所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于该制剂为凝胶体。
14.一种根据权利要求13所述的环氧化酶2抑制剂的药物制剂，其特征在于该凝胶体用于局部使用，含有浓度为1％-4％的有效组分，这个剂型也可包括卡波姆(Carbomer)衍生物、羟丙基甲基纤维素[HPMC(Hydroxy propyl methyl cellulose)]、白明胶、羧甲基纤维素钠(SodiumCMC)、水和调味剂等其他组分。
15.一种通过注射给药的环氧化酶2抑制剂注射剂的制备方法包括如下步骤i)从罗非昔布、塞来昔布及它们同系物中挑选环氧化酶2抑制剂；ii)将所选择的环氧化酶2抑制剂溶解在选定的化学式I所示的异山梨酯类溶剂中； 化学式I其中R1和R2是氢原子或1-3个碳的烷基或醋酸酯，还可以有水/和一种或多种抗氧化剂。
16.一种根据要求要求15所述的环氧化酶2抑制剂注射剂的制备方法，其特征在于还添加其他已知的药学上可接受的添加剂。
17.一种根据要求要求15或16所述的环氧化酶2抑制剂注射剂的制备方法，其特征在于所述的化学式I所示的化合物选自2，5双O-甲基-1，43，6二脱水-D-葡萄糖醇。
18.利用权利要求1到17任一所述的环氧化酶2抑制剂的制剂，通过给药/应用所述制剂给哺乳动物，作为制备治疗由环氧化酶2引发的失调症状药物的应用方法。
19.在稳定的环氧化酶2抑制剂药物制剂中使用化学式I所示的选定的异山梨酯类溶剂 化学式I其中R1和R2是氢原子或1-3个碳的烷基或醋酸酯。
20.一种稳定的环氧化酶2抑制剂的药物制剂和该种制剂的制造方法，参考附随的实施例给予了充分的描述和阐明。
全文摘要
一种透明稳定的新型选择性环氧化酶II(cyclooxygenase II)抑制剂的注射剂制剂，用来治疗疼痛和由环氧化酶2引发的发炎，特别是将选择性活性环氧化酶2抑制剂比如选自塞来昔布、罗非昔布及其同系物的环氧化酶2抑制剂，溶解在如化学式I所示的异山梨酯类溶剂中制得该制剂，其中R
文档编号A61K31/415GK1561210SQ02819441
公开日2005年1月5日 申请日期2002年5月14日 优先权日2001年10月25日
发明者迪内希尚蒂拉尔·帕特尔, 迪内希·帕特尔 萨钦, 普拉布达斯·库拉尼 沙希坎特 申请人:迪内希尚蒂拉尔·帕特尔, 迪内希·帕特尔 萨钦, 普拉布达斯·库拉尼 沙希坎特