专利名称：：男性性功能障碍的治疗的制作方法发明领域本发明涉及可用以治疗或预防男性性功能障碍，特别是射精失调症(ejaculatorydisorder)，例如射精过早，的化合物和药物。本发明也涉及一种预防和/或治疗男性性功能障碍，特别是射精失调，例如射精过早的方法。本发明也涉及一种筛选可用来治疗男性性功能障碍，特别是射精失调，例如射精过早的化合物的测定法。发明背景男性性功能障碍性功能障碍(SD)为一可能同时影响到男性和女性的明显临床问题。SD的病因可为器官性的或精神性的，SD的器官性方面一般是由底下的血管疾病，例如与高血压或糖尿病相关联的疾病，由处方医药和/或精神病例如抑郁等所引起的。生理因素包括恐惧，性能焦虑及个人间的对立。SD会损及性表现，减弱自尊及破坏私人关系，从而诱导个人烦恼。在临床中，SD失调分成女性性功能障碍(FSD)失调和男性性功能障碍(MSD)失调(Melman等人1999J.Urology161，5-11)。FSD被定义为女性在性表现中很难或不能找到满足，男性性功能障碍(MSD)通常与勃起功能障碍，也称为男性勃起功能障碍(MED)有关，和/或与射精失调例如射精过早，性快感缺失(不能达到性高潮)，或性欲失调例如性欲过低(对性缺乏兴趣)。射精过早(PE)PE为男性中相对常见的性功能障碍，其曾以数种不同方式定义，但最广被接受的为在theDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersIV中所述的定义“PE为在插入之前，之中或之后且在患的意愿之前就在最小的性刺激下终身持续性或复发性射精。临床医生必须考虑到影响兴奋阶段的持续时间的因素，例如年龄，性伴侣或刺激的新鲜性，及性行为的频率。这种障碍会造成人际困难的显著烦恼”。TheInternationalClassificationofDiseases10(国际疾病分类10)的定义为“不能延缓射精以享受作爱，显示出下列任一项现象(1)在性交开始之前或之后很快地发生射精(若要求时间限制时性交开始之前或之后15秒内)；(2)在没有充足的勃起使性交可能进行的情况下发生射精。该问题不是长期禁止性行为所导致的结果”。也使用过的其它定义包括基于如下标准的分类·与伴侣的性高潮相关·插入与射精之间的持续期·抽插次数及有意识控制的能力精神因素可能也包含在PE内，人际关问题、焦虑、抑郁、先前的性行为失败等都起了一定的作用。估计PE普遍率为男性群体的约22-38％。不同于男性勃起功能障碍(MED)，PE与年龄没有明确的相关性。以30％的普遍率而言，在美国估计有二千四百万个患的(在1995年，年龄18-65岁的男性为八千万个)。以严重性而言的普遍率数据较少。经估计PE的操作性定义可应用于5-10％男性，不过只有不到0.2％进行了治疗。口服有效疗法的可利用性非常可能改变此种情势。目前泌尿科医生构成了治疗PE的医生的主要群体(59％)。GP占治疗这种病症的医生的33％。性治疗师，行为治疗师及顾问也治疗PE患的。专家估计的就诊的是因为该病症对伴侣关系的冲击而就诊的。应力、关系困难和/或对生活品质的影响是患的寻求治疗PE的关键诱因。射精与交感神经和副交感神经系统相关。透过交感神经系统对输精管和副睾的输出冲动会产生平滑肌收缩，将精液移动进入后尿道。精囊，前列腺和尿道球部腺体的类似收缩会增加精液体积和流体含量。精液的排出是由源自脊索中的Onuf核的排出冲动通过副交感神经系统并促进球海绵体肌，坐骨与尿道海线体肌与骨盆底肌的节律收缩而介导的。人类中射精的皮质控制仍是有争议的。于大鼠体内，丘脑下部的内侧视叶前区和室旁核似乎参与射精。目前还没有经批准的药物可用来治疗PE。最常用的非官方核准(off-label)处方药为抗抑郁药(例如氯米帕明)，和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如帕罗西汀和舍曲林)。这些药物常不很被患者所接受，因为它们都被视为抗抑郁药。它们是以”非官方核准”处方使用，且在需要使用到时(亦即“prn”)虽则有效，但因为它们的长药物动力学Tmax(在口服药物后达到血浆中最大药物浓度的时间)，所以它们的作用起始可能较缓慢。于长期使用时可看到此类药物常见的副作用。行为治疗法也是另一种控制工具，但都不是非常有效且具有高中辍率(drop-out)及复发率。目前，需要更有效率的新疗法。因此，需要找到新的治疗男性性功能障碍的方法，特别是用于射精失调，例如射精过早的。发明概述本发明一项基本发现在于施用选择性催产素拮抗剂后，可以达到射精潜伏期的增长。因此表明，使用选择性催产素拮抗剂可以实现射精失调，特别是射精过早的治疗。这可通过增长射精潜伏期，优选将射精潜伏期恢复到近乎正常水平而达到。特别地，使用选择性催产素拮抗剂可导致射精失调，特别是射精过早的治疗，同时维持勃起产生机制，特别是阴茎的勃起。使用选择性催产素拮抗剂治疗射精失调，特别是射精过早，可促成这些疾病的治疗同时保持患者的“性驱动”。“性驱动”一词于本文中用以指性欲或性渴望。因此，本发明化合物优选地包括意料外的下列优点与已知的非选择性催产素拮抗剂相比能维持勃起产生机制，特别是阴茎勃起，和/或性驱动。催产素在性行为中的角色射精包括两个分开的阶段-泄出(emission)和射精。泄出为精液和精子从远侧副睾，输精管，精囊和前列腺沉积进入尿道前列腺部内。于此沉积之后为从尿道口将精液内容物强力排出。射精与性高潮不同，后者纯粹是脑部事件。这两个过程经常会同时发生。在哺乳动物体内，周围血清中的催产素脉冲会伴随着射精发生。于男性体内，在射精时或射精前后，催产素而非血管加压素的血浆浓度会明显提高。催产素本身不会诱导射精；此过程是100％在透过α1-肾上腺素受体/源自腰部脊索的交感神经的神经控制之下。催产素的全身性脉冲可能在外周射精反应中具有直接作用。例如，其可能用来调节男性生殖道中的管道与腺小叶的收缩，因而影响不同射精成分的流体体积。在中枢释入脑部的催产素可能影响性行为，性唤起(高潮)的主观感受及随后射精的潜伏期。男性射精的发生主要取决于外部生殖器的触觉刺激。文献记载，在男性和女性体内，循环催产素水平会在性刺激和性唤起中增加，且在性高潮中达到最大值。Murphy等人，(ActaAnatBasel12876-79)测量男性在性唤起和射精中的血浆催产素和精氨酸血管加压素(AVP)的浓度而发现在性唤起中血浆AVP而非催产素会明显地增加。不过，在射精时，平均血浆催产素会上升约5倍并于30分钟内降回到基线浓度，而AVP在射精时已回到基线水平且于其后皆保持稳定。如在Gimpl和Fahrenholz(PhysiologicalReviewsVol.81No.2.April2001pp629-683)中所详述，催产素经发现为可诱导大鼠，兔子和猴子阴茎勃起的最强力物质的一种。此外，中枢给予催产素据称会缩短到达射精的潜伏期及缩短射精后间隔。同样地，Meston等人(Arch.GenPsychiatry，Vol.57，Nov2000)述及在雄性动物体内，催产素在注射入脑的特定部位(亦即丘脑下部的室旁核)内时可帮助阴茎勃起且经中枢或外周注射时会缩短射精潜伏期和射精后间隔。本领域中有详细记载，施用催产素受体激动剂，即8-精加压催产素，可明显地减低非接触性阴茎勃起(参看，例如，Melis等人(NeuroscienceLetters265(1999)171-174))。此外，于Argiolas等人(EuropeanJournalofPharmacology149(1988)389-392)中也证明将催产素拮抗剂，即8-精加压催产素，通过脑室内注射(ICV)会损及有经验雄鼠在接受体雌鼠存在下的性表现，导致不出现射精(可能由减少的插入频率所引起)。插入频率的减少被认为反映了动物达到阴茎勃起的能力减低，因为催产素拮抗剂被发现会阻止阴茎勃起。虽然在Gimple和Frarenholz(同上)以及Meston等人(同上)中暗示催产素会减短达到射精的潜伏期，其它研究则证明催产素对射精潜伏期没有影响。例如，于Stoneham等人(J.Endocrinology10797-106，1985)中证明于大鼠体内静脉内输注催产素会以剂量依赖的方式减少射精前的插入次数但对射精潜伏期没有影响。此外，于第三脑室内输注入催产素会增长到第一次上身(mount)和插入的潜伏期，且延长射精后不应期，但对注射潜伏期没有影响(Stoneham等人同上)。此外，研究显示消除射精时的催产素增加对于达到性唤起或高潮所需的时间没有不同。Murphy等人(J.ofClinicalEndocrinologyandMetabolism，Vol.71，No.4(1990)p.1056-1058)中证明阿片样物质拮抗剂，即纳洛酮，对于人类志愿者的射精没有影响，尽管射精时通常会观察到的血清催产素脉冲消失了。于Ackerman等人(PhysiolBehav6349-53)中，可破坏小细胞PVN神经元但不影响大细胞神经元的N-甲基-D-天冬氨酸损害会减少在下腰脊索(L5-L6)中的催产素-免疫反应性纤维。此种减少会伴随着在射精时精液泄出的明显减少，但上身、插入和射精潜伏期都不受影响。
发明内容一方面，本发明涉及包括选择性催产素拮抗剂化合物的组合物或药物组合物，其用以治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早。在该药物组合物中，该选择性催产素拮抗剂可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。此处，组合物(如同本文中提出的任何其它组合物一样)可经包装以供随后用以治疗男性射精失调，特别是射精过早。另一方面，本发明涉及包含选择性催产素拮抗剂化合物的组合物或药物组合物，其用以治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早，同时保持勃起产生机制，特别是阴茎勃起，和/或性驱动；其中所述组合物可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。另一方面，本发明涉及选择性催产素拮抗剂在制造药物(例如药物组合物)中的应用，其中所述药物用于治疗男性射精失调，特别是射精过早。另一方面，本发明涉及选择性催产素拮抗剂在制造药物(例如药物组合物)中的应用，其中所述药物用于治疗男性射精失调，特别是射精过早，同时保持勃起产生机制，特别是阴茎勃起，和/或性驱动。另一方面，本发明涉及选择性催产素拮抗剂在制备药物(例如药物组合物)中的应用，其中所述药物用于治疗男性射精失调，特别是射精过早。另一方面，本发明涉及选择性催产素拮抗剂在制备药物(例如药物组合物)中的应用，其中所述药物用于治疗男性射精失调，特别是射精过早，同时保持勃起产生机制，特别是阴茎勃起，和/或性驱动。一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防人类或动物雄性射精失调，特别是射精过早的方法，该方法包括给个体施用有效量的选择性催产素拮抗剂，其中该选择性催产素拮抗剂可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防人类或动物雄性射精失调，特别是射精过早，同时保持勃起产生机制，特别是阴茎勃起，和/或性驱动的方法，该方法包括给个体施用有效量的选择性催产素拮抗剂，其中该选择性催产素拮抗剂可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。另外给出一种医药包装品，其包括一或更多区室，其中至少一个区室含有一或更多种选择性催产素拮抗剂。本发明也提供一种制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将一或更多种选择性催产素拮抗剂与药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合。另一方面，本发明涉及一种鉴定可用于治疗或预防男性射精失调的物质(下文中称为选择性催产素拮抗剂)的测定法，该测定法包括确定待测物质是否可直接延缓内源性射精过程；其中该延缓的定义为在此处所定义的待测物质的存在下对射精潜伏期(亦即从第一次插入到射精所经时间)的增加和/或恢复；由待测物质的此种强化即表示该待测物质可用于男性射精失调，特别是试射精过早的治疗和/或预防中，且其中该待测物质为选择性催产素拮抗剂。优选地，该物质对于阴茎勃起没有影响，或没有显著影响。也就是说，优选地，该物质不会不利地影响阴茎勃起；不过，该物质可增强内源性阴茎勃起。另一方面，本发明涉及一种包括下列步骤的方法(a)实施本发明的测定法；(b)鉴定出一或更多种能够增加和/或恢复射精潜伏期的物质；与(c)制备一定量的所述一种或更多种鉴定所得的物质；其中该物质为选择性催产素拮抗剂。在该方面中，步骤(b)中所鉴定出的物质可经改性以例如使活性最大化，并且接着可重复步骤(a)。这些步骤可以重复进行直到达到所需的活性或药物动力学特性为止。因此，在更进一步的方面中，本发明涉及一种包括下列步骤的方法(a1)实施本发明的测定法；(b1)鉴定出一种或更多种能够增加和/或恢复射精潜伏期的物质；(b2)对一种或更多种所述经鉴定的物质进行改性；(a2)可选择地重复步骤(a1)；与(c)制备一定量的所述一种或更多种经鉴定的物质(亦即那些经改性的)；其中该物质为选择性催产素拮抗剂。另一方面，本发明涉及一种包括下列步骤的方法(i)实施本发明的测定法；(ii)鉴定出一种或更多种能够增加和/或恢复射精潜伏期的物质；(iii)检验经鉴定的物质对于试验动物，例如经麻醉的啮齿类动物中阴茎勃起的影响；(iv)选择出对于阴茎勃起没有影响，或没有显著影响的物质；与(v)制备一定量的所述一种或更多种选定的物质；其中该物质为选择性催产素拮抗剂。在该方面中，步骤(ii)中所鉴定出的物质可经改性以例如使活性最大化，并且接着可重复步骤(i)。这些步骤可以重复进行直到达到所需的活性或药物动力学特性为止。另一方面，本发明涉及一种诊断方法，该方法包括从一处于性刺激过程的男性于性刺激开始后的依次时间间隔，亦即15秒钟，30秒钟，1分钟，2分钟，3分钟，4分钟和5分钟时，分离一或更多份的样品，确定在这些时间下该样品是否含有某一实体，其中该实体的量会引起男性射精失调，优选地射精过早；且其中该实体可被某一物质调制以达到有益的效应，特别是可以延缓该实体出现和/或达到浓度峰值所需的时间；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。优选地，该实体为催产素。该性刺激可以通过例如阴茎振动刺激装置(FertiCare，H_rsholm，Denmark)予以促成。另一方面，本发明涉及一种诊断组合物或试剂盒，其包括用以检测一或更多份分离出的男性样品中某一实体的手段，其中该样品是从处于性刺激过程中的该男性于性刺激开始后的依次时间间隔，亦即15秒钟，30秒钟，1分钟，2分钟，3分钟，4分钟和5分钟获取的；其中该手段可以用来测定在这些时间下这些样品是否含有某一实体及其量是否会引起男性射精失调，优选地射精过早；且其中该实体可被某一物质调制以达到有益的效应，特别是可以延缓该实体出现和/或达到浓度峰值所需的时间；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。优选地，该实体为催产素。该性刺激可以通过例如阴茎振动刺激装置(FertiCare，H_rsholm，Denmark)予以促成。另一方面，本发明涉及一种用于鉴定能够治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早的物质的动物模型，该模型包括雄性动物且包括用以在引入接受体雌性后测量该动物的射精潜伏期的手段；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。该动物模型可进一步包括或配合另一包括测量阴茎勃起变化的手段的动物模型。例如，适当的附加模型可包括经麻醉的雄性动物，其包括用以在刺激该动物骨盆神经之后测量其海绵体内压力和/或海绵体血流的手段；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。另一方面，本发明涉及一种鉴定可直接增强内源性射精过程以治疗或预防射精失调，特别是射精过早的物质的测定方法，该测定方法包括将一物质给本发明动物模型施用；及在引入接受体雌性之后测量该动物的射精潜伏期(亦即从第一次插入到射精所经时间)；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。另一方面，本发明涉及一种鉴定可直接增强内源性射精过程而不会影响阴茎勃起和/或性驱动以治疗或预防射精失调，特别是射精过早的物质的测定方法，该测定方法包括将一物质给本发明动物模型施用；及测量内源性射精过程中的变化；其中该变化是由在引入接受体雌性之后该动物的射精潜伏期(亦即从第一次插入到射精所经时间)所定义；测量该动物模型的阴茎勃起和/或性驱动以确定其中没有变化或没有显著变化；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。为了便于参照，本发明这些与进一步的方面将在适当的小标题下讨论。但是，每一小标题下的教导内容不一定受限于该小标题下的特定段落。术语“选择性催产素拮抗剂”和“选择性催产素受体拮抗剂”是可互换使用的，且意指相对于血管加压素受体，特别是V1a受体，对催产素受体具有选择性的催产素受体拮抗剂。术语“射精潜伏期”于本文中用以指从第一次插入到射精所经时间。术语“射精潜伏期的恢复”于本文中用以指将从第一次插入到射精所经时间予以改变，优选地为增加。优选地，将从第一次插入到射精所经时间改变(优选地为增加)到近乎正常水平。典型地，患有射精过早的人会在性交开始(亦即从第一次插入开始)的30秒钟内且经常在性交开始(亦即从第一次插入开始)的15秒钟内即射精。在本发明的优选方面中，将射精潜伏期增长到至少超过30秒钟，优选地增长到至少超过60秒钟，更优选地增长到至少超过2分钟，更优选地增长到至少超过5分钟，更优选地增长到至少超过10分钟。适当地，可将射精潜伏期恢复到使得从第一次插入到射精所经时间足以延长到使伴侣满足。术语“性驱动”于本文中用以指性欲或性渴望。术语“插入”于本文中用以指阴道被阴茎所插入。较佳方面在一个实施方案中，本发明所用的物质优选地是经口施用。在另一实施方案中，本发明所用的物质是供局部施用或经鼻内施用。优选地，本发明物质用于治疗和/或预防射精过早。优选地，选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少20倍。优选地，选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少30倍。优选地，选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少50倍。优选地，选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少100倍。优选地，选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少200倍。优选地，选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少250倍。本发明也涵盖在性唤起/刺激之前和/或之中施用本发明物质。因此，对于本发明某些方面，非常适合的是其中有一性唤起/刺激步骤。此处，“性唤起/刺激”可为一或多种下列模式视觉性唤起/刺激，身体性唤起/刺激，听觉性唤起/刺激或意想性唤起/刺激。因此，优选地本发明物质是在性唤起/刺激之前和/或之中施用，特别是当这些物质是经口投递之时。优选方面本发明提出下列(编号的)优选方面1.一种包括选择性催产素拮抗剂的组合物，其用以治疗或预防男性射精失调；其中该选择性催产素拮抗剂可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。2.根据方面1的组合物，其中该男性射精失调为射精过早。3.根据方面1或2的组合物，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20-倍。4.根据方面3的组合物，其中该血管加压素受体为V1a受体。5.选择性催产素拮抗剂在制造用于治疗男性射精失调的药物中的用途。6.根据方面5的用途，其中该男性射精失调为射精过早。7.根据方面5或6的用途，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。8.根据方面7的用途，其中该血管加压素受体为V1a受体。9.根据方面5-8中任一的用途，其中该选择性催产素拮抗剂是在性唤起之前和/或之中施用。10.根据方面5-9中任一的用途，其中该选择性催产素拮抗剂是经口施用的。11.一种用以治疗或预防人类或动物雄性射精失调的方法，该方法包括给个体施用有效量的选择性催产素拮抗剂；其中该选择性催产素拮抗剂可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。12.根据方面11的方法，其中该男性射精失调为射精过早。13.根据方面11或12的方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。14.根据方面13的方法，其中该血管加压素受体为V1a受体。15.根据方面11-14中任一的方法，其中该选择性催产素拮抗剂是在性唤起之前和/或之中施用。16.根据方面11-15中任一的用途，其中该药物是经口施用的。17.一种药物包装品，其包括一个或更多个区室，其中至少一个区室包括一种或多种选择性催产素拮抗剂。18.根据方面17的药物包装品，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。19.根据方面18的药物包装品，其中该血管加压素受体为V1a受体。20.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将一种或多种选择性催产素拮抗剂与药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合。21.根据方面20的方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。22.根据方面21的方法，其中该血管加压素受体为V1a受体。23.一种鉴定能用于治疗和/或预防男性射精失调的物质的测定方法，该测定方法包括确定一待测物质是否可直接地增强内源性射精过程；其中所述增强定义为在本文所定义的待测物质的存在下对射精潜伏期的增加和/或恢复；该待测物质的此种增强作用即表示该待测物质可用于男性射精失调的治疗或预防中，且其中该待测物质为选择性催产素拮抗剂。24.根据方面23的测定法，其中该男性射精失调为射精过早。25.根据方面23或24的测定法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。26.根据方面25的测定法，其中该血管加压素受体为V1a受体。27.一种由方面23-26中任一所述测定方法鉴定出的物质。28.根据方面27的物质，其用以治疗或预防男性射精失调。29.根据方面28的物质，其中该男性射精失调为射精过早。30.一种口服以治疗男性射精失调的药物，其中该药物包括根据方面27的物质。31.根据方面30的药物，其中该男性射精失调为射精过早。32.根据方面30或31的药物，其中该药物是在性唤起之前和/或之中施用。33.根据方面30-32中任一的药物，其中该药物是经口施用的。34.一种包括下列步骤的方法(a)实施根据方面23-26中任一所述的测定方法；(b)鉴定出一种或更多种能够增加和/或恢复射精潜伏期的物质；与(c)制备一定量的所述一种或更多种鉴定出的物质；其中该物质为选择性催产素拮抗剂。35.根据方面34的方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。36.根据方面35的方法，其中该血管加压素受体为V1a受体。37.一种用以鉴定能够治疗或预防男性射精失调的物质的动物模型，该模型包括雄性动物且包括在引入接受体雌性之后测量该动物的射精潜伏期的手段；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。38.根据方面37的动物模型，其中该男性射精失调为射精过早。39.根据方面37或38的动物模型，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。40.根据方面39的动物模型，其中该血管加压素受体为V1a受体。41.一种鉴定可直接增强内源性射精过程以治疗或预防射精失调的物质的测定方法，该测定方法包括将一物质施用给根据方面37-40中任一所述的动物模型；及在引入接受体雌性之后测量该动物的射精潜伏期；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。42.由一种或更多种选择性催产素拮抗剂与一种或更多种下列辅助活性物质所构成的组合在制备用于治疗和/或预防男性射精失调的药物中的用途i)PDE抑制剂，更具体地为PDE5抑制剂，该抑制剂优选地具有低于100nM的针对各自酶的IC50值；ii)5-羟色胺受体激动剂或调节剂，更具体地为5HT2C、5HT1B和/或5HT1D受体的激动剂或调节剂，包括安吡托林；iii)5-羟色胺受体拮抗剂或调节剂，更具体地为5HT1A的拮抗剂或调节剂，包括NAD-299(罗巴佐坦)和WAY-100635，和/或更具体地为5HT3受体的拮抗剂或调节剂，包括巴他必利，格拉司琼，昂丹司琼，托烷司琼(tropistron)和MDL-73147EF；iv)抗抑郁药，特别是i)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRi)，包括舍曲林，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，西酞普兰，文拉法辛，米氮平，奈法唑酮和曲唑酮；ii)三环类抗抑郁药(TCA)，包括氯米帕明，desapramine，丙米嗪，阿米替林，多塞平(doxepine)，阿莫沙平，马普替林，去甲替林，普罗替林，曲米帕明和安非他酮；与iii)单胺氧化酶；v)α-肾上腺素能受体拮抗剂(也称为α-肾上腺素能阻断剂，α-阻断剂或α-受体阻断剂)，适当的α1-肾上腺素能受体拮抗剂包括酚妥拉明，哌唑嗪，甲磺酸酚妥拉明(phentolaminemesylate)，曲唑酮，阿夫唑嗪，吲哚拉明，萘哌地尔，坦索洛辛，酚苄明，萝芙木生物碱，Recordati15/2739，SNAP1069，SNAP5089，RS17053，SL89.0591，多沙唑嗪，特拉唑嗪和阿巴诺喹；适当的α2-肾上腺素能受体拮抗剂包括dibenarnine，妥拉唑林，曲马唑林，依法克生，育亨宾，咪唑克生，可乐定和dibenarnine；适当的非选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括达哌唑；其它α-肾上腺素能受体拮抗剂记载于下列之中WO99/30697，US4,188,390，US4,026,894，US3,511,836，US4,315,007，US3,527,761，US3,997,666，US2,503,059，US4,703,063，US3,381,009，US4,252,721和US2,599,000；vi)快速起始选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。43.由一种或更多种选择性催产素拮抗剂与一种或更多种PDE抑制剂(PDEi’s)所构成的组合在制备用于治疗或预防男性射精失调的药物中的用途。44.根据方面42或43的用途，其中该男性射精失调为射精过早。45.根据方面43或44的用途，其中该PDEi为PDE5抑制剂(PDE5i)。46.根据方面42-45中任一的用途，其中该药物是经口施用的。47.一种药物组合物，其由一种或更多种选择性催产素拮抗剂和一种或更多种PDEi’s组成，可选择的与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。48.根据方面47的药物组合物，其中该PDEi为PDE5i。49.根据方面47或48的药物组合物，其中该组合物是经口施用的。50.一种根据方面47-49中任一的药物组合物在制备用于治疗和/或预防男性射精失调的药物中的用途。惊人且意外的发现本发明证明了下列惊人且意外的发现(a)施用选择性催产素拮抗剂可增长射精潜伏期。优选地，选择性催产素拮抗剂的施用可恢复射精潜伏期，优选地恢复到近乎正常水平；(b)施用选择性催产素拮抗剂可意外地增长射精潜伏期而不会显著地抑制和/或不利地影响勃起产生机制，特别是阴茎的勃起。优选地，施用选择性催产素拮抗剂可恢复射精潜伏期，优选地恢复到近乎正常水平，而不会显著地抑制和/或不利地影响勃起产生机制，特别是阴茎的勃起；(c)施用选择性催产素拮抗剂可增加射精潜伏期，而不会显著地抑制和/或不利地影响性驱动。优选地，施用选择性催产素拮抗剂可恢复射精潜伏期，优选地恢复到近乎正常水平，而不会显著地抑制和/或不利地影响性驱动。优点本发明是有利的，因为(a)通过使用选择性催产素拮抗剂来选择性抑制催产素受体可治疗射精过早；(b)通过使用选择性催产素拮抗剂来选择性抑制催产素受体可意外地导致射精过早的治疗而不会显著地抑制和/或不利地影响勃起产生机制，特别是阴茎的勃起；(c)通过使用选择性催产素拮抗剂来选择性抑制催产素受体可意外地导致射精过早的治疗而不会显著地抑制和/或不利地影响性驱动。患者组患有射精失调，特别是射精过早的患者应该可由选择性催产素拮抗剂治疗获益。早期研究指出，下列射精失调，特别是射精过早的患者组应该可由选择性催产素拮抗剂(或包括如下文所列举的选择性催产素拮抗剂的组合)的治疗获益。这些患者组包括患有一种或多种下列的神经障碍，生理障碍，精神性性技巧缺乏，身体疾病，身体伤害，药物副作用，精神痛苦和人际关系困苦。催产素受体如上文指出的，该物质可为能用作选择性催产素拮抗剂的任何适当物质。涉及催产素受体的背景知识已由VictorA.McKusick等人在http//www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.htm中准备好。下面涉及催产素受体的引文是从该来源摘取的“Kimura等人(1992Nature356526-529)报导了通过表达克隆分离出的人类催产素受体cDNA的结构和表达。所编码的受体为388个氨基酸的多肽，具有7个G蛋白偶合受体典型所具有的跨膜结构域。在爪蟾(Xenopus)卵母细胞中表达的催产素受体可对催产素特异性地反应并诱导向内的膜电流。该受体的信使RNAs具有两种尺寸，在胸部为3.6kb，而在卵巢，子宫内膜和子宫肌层中为4.4kb。子宫肌层内的mRNA水平于产期时非常高。Inoue等人(1994Biol.Chem.26932451-32456)通过DNA印迹(Southernblots)证明在人类基因组内存在着单拷贝的OXTR基因。通过荧光原位杂交，他们证实该基因位于3p26.2处。该基因长约17kb且含有3个内含子和4个外显子。外显子1和2对应于5’-非编码区，随后的外显子3和4编码受体的氨基酸。12kb的内含子3是最大的，其紧接在推定的6跨膜-跨越结构域之后使编码区分开。通过引物延伸分析证实，转录起始位点位于甲硫氨酸起始密码子上游的618和621bp处。通过体细胞杂合体的PCR分析及荧光原位杂交，Simmons等人(1995Genomics26623-625)认定OXTR基因位于3p25处”。在Gimple和Fahrenholz(PhysiologicalreviewsVol.81，No.2，April2001)中，给出了涉及受体构造的详细评论。其中叙述到，到目前为止，除了编码人类催产素受体的cDNA的分离与鉴定(参阅Kimura等人[上文])之外，也已鉴定出来自猪(Gorbulev等人Eur.J.Biochem.215，1-71993)，兔子(Rozen等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA92200-2041995)，绵羊(Riley等人J.Biol.Chem.26621428-21433，1991)，牛(Bathgate等人DNACellBiol.141037-1048，1995)，小鼠(Kubota等人Mol.CellEndocrinol12425-321996)和猕猴(Salvatore等人J.ReceptSignalTransductRes.1815-24，1998)的催产素受体编码序列。催产素受体序列数据人类催产素受体的核苷酸序列和氨基酸序列都可在文献中取得。作为例子，只将人类催产素受体的氨基酸序列给出于SEQIDNO1中。选择性催产素拮抗剂用于鉴定和/或研究催产素拮抗剂的适当测定系统的详细描述在后文中于标题为“催产素拮抗剂测定法”的部分中给出。适当催产素拮抗剂的一个例子如下L-368,899L-368,899的合成记载于Williams等人(1994)J.Med.Chem.37，565-571中。L-368,899是一种选择性催产素拮抗剂。L-368,899对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的20倍多。某些已知的催产素拮抗剂，例如8-精加压催产素有时候称为“选择性催产素拮抗剂”。不过，d(CH2)5Tyr(Me)-Orn8-8-精加压催产素(后文中称为”8-精加压催产素”)对催产素受体的选择性只是对血管加压素受体，特别是V1a受体的2倍到3倍。因此，8-精加压催产素基本是一种非选择性催产素/血管加压素拮抗剂且因而不属于根据本发明的“选择性催产素拮抗剂”术语的范围。优选地，根据本发明的选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体，特别是V1a受体的至少20倍。催产素拮抗剂结合测定法和血管加压素V1a受体结合测定法i)缓冲剂细胞生长培养基HamsF12NutrientMix10％FCS2mML-谷氨酰胺400微克/毫升G41815mMHEPES膜制备缓冲液50mMTris-HCl，pH7.810mMMgCl2蛋白酶抑制剂冷冻缓冲液50mMTris-HCl，pH7.810mMMgCl220％甘油测定培养基50mMTris-HCl，pH7.810mMMgCl20.25％BSAMax.0.5μM(arg8)-8-精加压催产素制备于2.5％DMSO/50mMTris-HCl，pH7.8，10mMMgCl2中Min.2.5％DMSO/50mMTris-HCl，pH7.8，10mMMgCl2ii)化合物稀释(测定法中终浓度为10μM)a)HTA储备化合物，于100％DMSO中为4mM。b)将化合物稀释在dH2O中为200μM。c)进一步在100mMTris-HCl，pH7.8，20mMMgCl2中稀释到100μM。得到2.5％DMSO，50mMTris-HCl，pH7.8，10mMMgCl2的终浓度。d)使用稀释过的储备溶液，在TECANGenesis的50mMTris-HCl，pH7.8，10mMMgCl2，2.5％DMSO内进行十次1∶2稀释。e)根据ECADA分析板的布局要求，在384孔的Optiplate中分配10微升的所述化合物，留下空间给标准(arg8)-8-精加压催产素IC50。这些板可以贮存在4℃下。f)于测定当日，在+孔内添加10微升的Max.并于-孔内添加10微升的Min.，并添加双份的(arg8)-8-精加压催产素的添加10个梯度的1∶2系列稀释液，其中最高浓度为100nM(终浓度为20nM)。(iii)催产素受体-CHO细胞的维持·细胞系在225平方厘米烧瓶内的50毫升生长培养基中以连续培养方式常规维持·从细胞单层去除培养基，用PBS洗涤并与胰蛋白酶温育直到有解离现象为止，从而使细胞传代。在将细胞从烧瓶底部敲下之后，将细胞再悬浮于生长培养基内并以8×105细胞/烧瓶的浓度接种到225平方厘米烧瓶内。(iv)在滚瓶(rollerbottle)内的细胞生长·将细胞以6×106细胞/瓶的密度接种到10×850平方厘米滚瓶内并使其生长到近乎汇合。·使用胰蛋白酶按照上文所述从瓶内取出细胞，并将细胞接种到100x滚瓶内(亦即1∶10分装比例)。·再度让细胞生长到近乎汇合，之后移去生长培养基，添加40毫升PBS/瓶并使用CellMate刮取以收取细胞。然后将细胞悬浮液以2000rpm离心，在PBS中洗涤，再度离心并将细胞沉淀分成数份冷冻在-80℃。v)膜制备·从冷冻器内取出细胞沉淀，在冰上解冻并以3毫升膜制备缓冲液每毫升成团细胞体积的比例进行重悬。·然后使用机械匀浆器将悬浮液在冰上进行几个5秒钟的匀浆之后，以25,000xg离心30分钟。·在将沉淀以1毫升冷冻缓冲液每毫升原成团细胞体积的比例进行重悬之后，将悬浮液略微匀化以移除小块物。然后测量蛋白质浓度并最后将膜悬浮液分成数份以最低5毫克/毫升冷冻在-80℃。vi)测定法·将膜在冰上解冻后，在测定缓冲液内稀释到1毫克/毫升。将SPA珠粒以50毫克/毫升再悬浮于测定缓冲液内。在这些浓度中，通过将30微克蛋白质每毫克珠粒置于头尾式(top-to-tail)摇动器上在4℃下保温2小时使珠粒和膜预偶联。然后以2000rpm离心珠粒/膜10分钟并将沉淀以3毫克/毫升再悬浮。·对于125I-OVTA的所有操作都是使用被SigmaCote硅烷化过的尖(tip)进行。所有的瓶子和管也都硅烷化过。对于每50μCi冷冻干燥的配体，将125I-OVTA稀释在1毫升测定缓冲液。然后取5微升样品用液体闪烁计数器(WallacCounter上的方案61)予以计数，并重复一次，接着计算配体的浓度(参看下面的实施例)。此是为克服因沾粘所致配体减损。使用测得的浓度，将125I-OVTA在测定缓冲液中稀释到0.3nM。实施例如果5微升得到500000dpm且配体的比活性为2200Ci/mmol，则浓度＝500000/(2.2×2200×5)nM·将20微升珠粒/膜制备物使用Multi-drop添加到所制备的Optiplates。使用搅拌烧瓶将珠粒/膜制备物保持在悬浮状态。然后使用Multi-drop于Optiplates的每一孔内添加20微升的125I-OVTA。于室温下4小时温育之后，使用TopCountNXT以30秒/孔对这些板进行计数。B.血管加压素V1a受体结合测定法i)材料·经克隆的人类血管加压素V1aProtein/cell受体，在CHO细胞内sciences·HEPESSigma(H7523)·氯化镁(MgCl2)Sigma(M2670)·牛血清白蛋白(BSA)Sigma(A6003)·甘油Sigma(G5150)·蛋白酶抑制剂混合片Roche(1697498)·PierceBCA蛋白质测定物质Pierce(23225)·8-Arg[苯基丙氨酰基-3，4，5-3H]-血管加压素NEN(NET800)(3H-AVP)·d(CH2)5Tyr(Me)AVP[β-巯基-Sigma(V2255)β，β-环五亚甲基丙酰基，O-Me-Tyr2，Arg8]-血管加压素(βMCPVP)·二甲亚砜Stores(W34)·96孔聚丙烯块组(block)Stores(D8281)·聚伸乙基亚胺(polyethelineimine)(PEI)Sigma(P3143)·96孔Unifilter板GF/CPackard(6005174)·TopsealAPackard(6005185)·Microscint-OPackard(6013611)·SR49059(UK222,633)CompoundControl设备PackardUnifilterUnitTopCounter/NXTCounterii)方法操作溶液膜制备缓冲液25mMHEPES(pH7.4)5mMMgCl2蛋白酶抑制剂(1片/50毫升)冷冻缓冲液25mMHEPES(pH7.4)5mMMgCl220％甘油测定缓冲液25mMHEPES(pH7.4)5mMMgCl20.05％BSA洗涤缓冲液25mMHEPES(pH7.4)5mMMgCl23H-AVP在测定缓冲液中的5nM溶液(最终测定浓度为0.5nM)总计25％DMSO，于ddH2O中NSB于25％DMSO/ddH2O中的10μMβMCPVP(最终测定浓度为1μM)STDSR49059(UK222,633)稀释于25％DMSO/ddH2O中，从1μM的最高浓度开始(用于100nM的最终测定浓度)并继续以0.5Log差距稀释到30pM(用于3pM的最终测定浓度)化合物50微升在100％DMSO中的浓度为4mM的化合物。此溶液要在dH2O中稀释4倍而得到在25％DMSO中的1mM的最高浓度。除了第一次稀释(1mM到300μM)是在18％DMSO中(稀释后为25％DMSO)进行的之外，将化合物以半对数差距在25％DMSO中继续稀释。稀释是使用Tecan和protocolfileKin28IC50dilution2.gem或以手工进行操作的。视化合物所需，10ptIC50曲线是由较低的浓度起始的，不过所有的药物都要从100μM起始筛选。0.5％PEI在蒸馏H2O中制备50％PEI，于dH2O中稀释到0.5％。iii)膜制备·从冷冻器内取出细胞沉淀，在冰上温和解冻·每毫升原成团细胞体积加入3毫升膜制备缓冲液，并使用polytron将悬浮液在冰上进行数个5秒钟的匀化直到充分分散，接着以1000rpm离心10分钟。·取出上清液并贮存在冰上。以3毫升膜制备缓冲液每毫升原成团细胞体积的比例，向沉淀中加入另一份膜制备缓冲液，在冰上匀化后，以1000rpm离心10分钟。·取出上清液，加到先前取出的上清液中之后，在4℃下以25,000xg离心30分钟。·将25,000xg沉淀通过匀化再悬浮于1毫升冷冻缓冲液每1毫升原成团细胞体积后，测定蛋白质浓度。iv)蛋白质浓度测定·于dH2O中制备下列浓度的BSA2000，1000，500，250，125，62.5和31.25微克/毫升。·将各10微升的所述BSA溶液以重复三份的方式加到透明96-孔板内(参看附录中的板图)，且于三个空白孔内加入10微升dH2O。·将各10微升的膜制备物(各三份)加入板中，即膜制备物的1∶3(1-in-3)，1∶10(1-in-10)，1∶30(1-in-30)和1∶100(1-in-100)稀释液。·于每一孔中加入200微升的Pierce蛋白质反应物(50A1B)并将该板置于37℃下温育30分钟，然后在Anthos分光光度计上于570nm吸收光下读取。·从BSA标准曲线确定膜制备物中的蛋白质浓度(使用落于标准曲线中央的膜制备液稀释倍数)。·于冷冻缓冲液中将膜制备物稀释到5毫克/毫升的蛋白质浓度后，以200微升的等份在-80℃下冷冻。v)测定方案·制备测定试剂(3H-AVP，βMCPVP(NSB化合物)和测试化合物-参看上面的操作溶液)。任何肽溶液都保持在冰上。·板格式为10点IC50-4化合物每板二重复分列。于96-孔聚丙烯块组的恰当孔内加入下列试剂并予以涡旋振荡。于每一总孔(T)25微升3H-AVP(A1，B1，C1，D1，E12，F12，G12&H12)25微升媒介物于每一NSB孔(N)25微升3H-AVP(A12，B12，C12，D12，E1，F1，G1&H1)25微升βMCPVP于每一测定孔25微升3H-AVP25微升测试化合物C1＝浓度1；C2＝浓度2；C3＝浓度3，等等。行A&B＝STD行C&D＝化合物1行E&F＝化合物2行G&H＝化合物3·将膜蛋白质在冰上温和地解冻并稀释到测定法所用的最适当蛋白质浓度(参阅附录中关于蛋白质线性测定的内容)(约100微克/毫升)·于每一孔中加入200微升膜蛋白质以起始反应，然后将块组在室温下温和摇动温育60分钟。·用在0.5％PEI中预先浸泡的UnifilterGF/C滤器过滤并用3×1毫升冰预冷的洗涤缓冲液快速洗涤，从而终止反应。·将滤器置于55℃烤箱内2小时或放置于台面上过夜(约16小时)予以干燥。·将滤器底部密封并于每一孔中加入30微升Microscint-O。然后使用TopsealA将滤器密封并在PackardTopCounter(Bld503/G7A)上使用[3H]96孔Unifiter方案11进行计数。C.数据分析以ECADA进行数据分析。按下述计算特异性结合特异性结合＝平均总cpm-平均NSBcpm对于测试化合物，结合到受体的配体量表示如下％结合＝(样品cpm-平均NSBcpm)/特异性结合cpm×100配体结合的百分比抑制率是以按下面计算的％抑制率表示的％抑制率＝100-％结合催产素拮抗剂功能测定法与血管加压素V1a拮抗剂功能测定法人类、非人类灵长类与啮齿类的子宫肌层的自发收缩在体外对选择性催产素受体拮抗剂具有敏感性(参阅Wilson等人BJOG2001Sep；108(9)960-6)。人类与动物子宫肌层自发收缩的体外药理学。人类子宫肌层样品得自剖腹产切开术。将组织条悬挂在器官浴内用以记录等长力(isometricforce)。可以得到针对选择性催产素受体拮抗剂和混合的催产素/血管加压素V1a受体拮抗剂的累积浓度效应曲线。观察到了对自发子宫肌层收缩的体外抑制作用。组合更详细地，本发明进一步包括本文所述治疗男性射精失调，特别是射精过早所用的本发明化合物与一种或更多种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)的组合。本发明进一步包括使用基本上由本发明选择性催产素拮抗剂与两种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)构成的组合在制备用于治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早的药物中的用途，如本文所述的。本发明进一步包括使用由本发明选择性催产素拮抗剂与两种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)构成的组合在制备用于治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早的药物中的用途，如本文所述的。本发明进一步包括使用基本上由本发明选择性催产素拮抗剂与一种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)构成的组合在制备用于治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早的药物中的用途，如本文所述的。本发明进一步包括使用由本发明选择性催产素拮抗剂与一种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)构成的组合在制备用于治疗和/或预防男性射精失调，特别是射精过早的药物中的用途，如本文所述的。因此，本发明的组合方面提供了一种药物组合(供同时，分开或顺次施用)，其包括本发明化合物与一种或更多种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)。本发明的另一组合方面提供了一种药物组合物(供同时，分开或顺次施用)，其基本上由选择性催产素拮抗剂与两种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)所构成。本发明的另一组合方面提供了一种药物组合物(供同时，分开或依序施用)，其是由选择性催产素拮抗剂与两种辅助活性物质(参阅后面涉及适当例子的讨论)所构成。本发明另一组合方面提供了一种药物组合物(供同时，分开或顺次施用)，其基本上由选择性催产素拮抗剂与一种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)所构成。本发明另一组合方面提供了一种药物组合物(供同时，分开或顺次施用)，其由选择性催产素拮抗剂与一种辅助活性物质(参阅后面涉及适当实施例的讨论)所构成。辅助活性物质用于本发明组合物中的适当辅助活性物质包括1)PDE抑制剂，更具体地为PDE5抑制剂(参阅后文)，该抑制剂优选地具有针对相应酶低于100nM的IC50值；2)5-羟色胺受体激动剂或调节剂，更具体地为5HT2C，5HT1B和/或5HT1D受体的激动剂或调节剂，包括安吡托林；3)5-羟色胺受体拮抗剂或调节剂，更具体地为5HT1A的拮抗剂或调节剂，包括NAD-299(robalzotan)和WAY-100635，和/或更具体地为5HT3受体的拮抗剂或调节剂，包括巴他必利，格拉司琼，昂丹司琼，托烷司琼和MDL-73147EF；4)抗抑郁药，具体地为i)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRi)，包括舍曲林，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，西酞普兰，文拉法辛，米氮平，奈法唑酮和曲唑酮；ii)三环类抗抑郁药(TCA)，包括氯米帕明，desapramine，丙米嗪，阿米替林，多塞平，阿莫沙平，马普替林，去甲替林，普罗替林，曲米帕明和安非他酮；与iii)单胺氧化酶；5)α-肾上腺素能受体拮抗剂(也称为α-肾上腺素能阻断剂，α-阻断剂或α-受体阻断剂)；适当的α1-肾上腺素能受体拮抗剂包括酚妥拉明，哌唑嗪，甲磺酸酚妥拉明，曲唑酮，阿夫唑嗪，吲哚拉明，萘哌地尔，坦索洛辛，酚苄明，萝芙木生物碱，Recordati15/2739，SNAP1069。SNAP5089，RS17053，SL89.0591，多沙唑嗪，特拉唑嗪和阿巴诺喹；适当的α2-肾上腺素能受体拮抗剂包括dibenarnine，妥拉唑林，曲马唑林，efaroxan，育亨宾，咪唑克生，可乐定和dibenarnine；适当的非选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括达哌唑；其它α-肾上腺素能受体拮抗剂记载于下列中WO99/30697，US4,188,390，US4,026,894，US3,511,836，US4,315,007，US3,527,761，US3,997,666，US2,503,059，US4,703,063，US3,381,009，US4,252,721和US2,599,000；它们都以引用方式并于本文中；6)快速起始选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(快速起始SSRI)，例如3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲基硫烷基)苯氧基]苯磺酰胺(如在WO01/72687-实施例28中所公开的)。通过交互引用专利和专利申请中所包含的可以用于本发明的化合物，我们指的是在那些权利要求(特别是权利要求1)与特定实施例中所定义的治疗活性化合物(全部都以引用方式并于本文中)。若施用活性物质的组合时，它们可以同时，分开或顺次地施用。辅助物质-PDE5抑制剂可根据本发明使用的适当cGMPPDE5抑制剂包括在EP-A-0463756中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在EP-A-0526004中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在公开的国际专利申请WO93/06104中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在公开的国际专利申请WO93/07149中所公开的异构型吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮类；在公开的国际专利申请WO93/12095中所公开的喹唑啉-4-酮类；在公开的国际专利申请WO94/05661中所公开的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮类；在公开的国际专利申请WO94/00453中所公开的嘌呤-6-酮类；在公开的国际专利申请WO98/49166中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在公开的国际专利申请WO99/54333中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在EP-A-0995751中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；在公开的国际专利申请WO00/24745中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在EP-A-0995750中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮类；在公开的国际专利申请WO95/19978中所公开的化合物；在公开的国际专利申请WO99/24433中所公开的化合物与在公开的国际专利申请WO93/07124中所公开的化合物。在公开的国际专利申请WO01/27112中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在公开的国际专利申请WO01/27113中所公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；在EP-A-1092718中所公开的化合物和在EP-A-1092719中所公开的化合物。可用于本发明中的优选的V型磷酸二酯酶抑制剂(＝磷酸二酯酶5(PDE)抑制剂；PDE5i’s)包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(sidenafil)，也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参看EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参看WO01/27113，实施例8)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO01/27112，RotellaDP，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。可用来与本发明一起使用的其它类型cGMPPDE5抑制剂包括4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸单钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊烷并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢-环戊烷并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5-(5-码啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸单钠盐；PharmaprojectsNo.4516(GlaxoWellcome)；PharmaprojectsNo.5051(Bayer)；PharmaprojectsNo.5064(KyowaHakko；参阅WO96/26940)；PharmaprojectsNo.5069(ScheringPlough)；GF-196960(GlaxoWellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)和Sch-51866。任何特定cGMPPDE5抑制剂的适当性都可以通过使用文献方法评估其效力和选择性，接着根据标准药学实践评估其毒性，吸收性，新陈代谢，药物动力学等而顺利地确定。优选地，cGMPPDE5抑制剂具有低于100nM，更优选低于50nM，甚至更优选低于10nM的IC50值。cGMPPDE5抑制剂的IC50值可以使用在后文测试方法部分中的PDE5测定法予以测定。优选地在本发明药学组合物中所用的cGMPPDE5抑制剂是对PDE5酶具有选择性的。优选地，它们对于PDE5比对于PDE3的选择性大于100，更优选大于300。更优选，它们对于PDE5比对于PDE3和PDE4两者的选择性大于100，更优选大于300。选择性比例可由本领域技术人员轻易地确定。要了解的是，上述公开的专利申请的内容，特别是其中所述及的通式和实施的化合物都以其整体引入本文作为参考。海绵体如本文中所用的，术语“海绵体”指的是阴茎中的一团组织。在这方面，阴茎体是由三种圆柱型组织团所构成，分别由称为白膜的纤维状组织所包围。成对的背外侧的组织团称为海绵体(corpora＝主体；carvenosa＝中空)；较小的中腹团，阴茎海绵体含有尿道海绵体部且其功能为在射精中保持尿道海绵体部的打开。所有此三种组织团都由筋膜和皮肤所包住且由可被血窦穿透的勃起组织所构成。海绵体包括平滑肌细胞。射精射精包括两个分开的过程---泄精和射精。泄精为精液和精子从远侧副睾，输精管，精囊和前列腺沉积进入尿道前列腺部之内。在此沉积之后为从尿道口将精液内容物强力排出。射精与性高潮不同，后者纯粹是脑部事件。这两个过程倒是经常会同时发生。阴茎勃起如本文中所用的，术语“阴茎勃起”所指情况为，在刺激(该刺激可为视觉、触觉、声音、嗅觉或来自想象)之后，供给阴茎的动脉扩张且大量的血液进入血窦。这些空间的膨胀使排出阴茎的静脉压缩，使得血液外流减缓。因副交感神精反射所导致的这些血管变化促成了勃起。当动脉收缩且静脉上的压力释放之后，阴茎即回复到其松垂状态。平滑肌如本文中所用的，术语“平滑肌”指的是特化为负责收缩的组织，其是由平滑肌纤维(细胞)所构成，其中这些平滑肌纤维位于中空的内部器官的壁上且是由自主运动神经元所支配。术语“平滑肌”意指缺少条纹的肌肉，因而给予其平滑外观。其也称为不随意肌。平滑肌细胞溶质内Ca2+浓度的增加会起始收缩，如同在横纹肌内的情况一样。不过，平滑肌内缺乏肌质网(在横纹肌内的Ca2+存储器)。钙离子从细胞外流体和肌质网流入平滑肌细胞溶质内，不过因为在平滑肌内没有横向管路，所以Ca2+要花较多的时间到达纤维中心的丝并触发收缩过程。此现象也部份地解释了平滑肌的缓慢起始与延长收缩现象。收缩与松弛有数种机制调节平滑肌细胞的收缩与松弛。在一种机制中，一种称为钙调蛋白的调节性蛋白质会在细胞溶质内结合Ca2+。钙离子不仅缓慢地进入平滑肌纤维，而且当兴奋递减时，它们也会慢慢地移出肌肉纤维，这会延缓松弛。Ca2+在细胞溶质内的延长存在会造成平滑肌紧张，一种持续部份收缩的状态。平滑肌位于中空内部器官的壁上，例如血管，到肺部的气道，胃，肠胆囊，膀胱，阴茎的海绵体和阴蒂。治疗要了解的是，本文所称的治疗包括一种或多种治愈性，舒缓性和预防性治疗。性刺激本发明也涵盖前文所定义的在性刺激之前和/或之中施用选择性催产素拮抗剂(如果可行，也可与辅助剂一同施用)。此处术语“性刺激”可与术语“性唤起”同义。本发明在此方面是有利的，因为其可提供系统性(生理性)的选择性。因此，根据本发明，在某一阶段进行性刺激步骤是十分有利的。此处，“性刺激”可为下列一种或多种视觉刺激，身体刺激，听觉刺激，或思想刺激。物质根据本发明，用于治疗男性射精失调，特别是射精过早的物质可为如前文详述的能用作选择性催产素拮抗剂的任何物质，如果合适，还可以是选择性催产素拮抗剂和辅助物质的组合。如本文中所用的，术语“物质”包括能够选择性地抑制催产素受体的任何实体。这些物质(亦即上面所定义的物质)可为有机化合物或其它化学品。该物质甚至可为氨基酸序列或其化学衍生物。该物质甚至可为核苷酸序列，其可为有义序列或反义序列。该物质甚至可为抗体。因此，术语“物质”包括，但不限于，可以从任何适当来源取得或制得的化合物，而不论其为天然与否。该物质可经设计或得自化合物文库，该文库可包括肽类，以及其它化合物，例如有机小分子，例如引导化合物(leadcompound)。举例而言，该物质可为天然物质，生物大分子，或从生物材料例如细菌，真菌，或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制得的提取物，有机或无机分子，合成物质，半合成物质，结构或功能模拟物，肽，肽模拟物，衍生化的物质，从完整蛋白质切割下的肽，或以合成方式合成的肽(例如，使用肽合成器或用重组技术或其组合)，重组型物质，抗体，天然或非天然物质，融合蛋白质或其等效物及其突变体，衍生物或组合。如本文中所用的，术语“物质”可为单个实体或物质组合。若该物质为有机化合物，则对某些应用而言，该有机化合物可典型地包括二种或更多连接的烃基。对某些应用而言，该物质优选地包括至少两个环状基团---可选择地，该环状基团中的至少一个为稠合环状结构。对某些应用而言，该环状基团的至少一个是杂环基团。对某些应用而言，该杂环基团优选地在环中包括至少一个N。本文中给出了这种化合物的例子。该物质可包含一种或更多种烷基，烷氧基，链烯基，亚烷基和alkenylene---它们可以是分支的或未分支的。取代的为了避免疑问，除非另外说明，术语“取代的”意指被一个或更多个限定的基团所取代。当该基团可以选自许多种可替代基团时，所选的基团可为相同或相异。为了避免疑问，该术语独立地意味着当从许多种可能的取代基中选取多余一个取代基时，该取代基可相同或相异。药物可接受的盐该物质可呈药物可接受盐形式和/或可以药物可接受盐形式施用，例如酸加成盐或碱盐或其溶剂化物，包括其水合物。对于适当盐的评论，可参看Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。典型地，如果合适，药物可接受盐可以用合意的酸或碱容易地制成。该盐可以从溶液中沉淀出并过滤收集或可以通过蒸发溶剂予以回收。适当的酸加成盐可以从可形成无毒性盐的酸形成，且其例子为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，顺丁烯二酸盐，反丁烯二酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，丁二酸盐，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。适当的碱盐是从可形成无毒性盐的碱形成，且其例子为钠盐，钾盐，铝盐，钙盐，镁盐，锌盐和二乙醇胺盐。多形态形式/不对称碳该物质可展现出多形态形式。该物质可包含一个或更多个不对称碳原子，且因而有二种或更多种立体异构物形式。当一物质含有链烯基或alkenylene时，也可能发生顺式(E)和反式(Z)异构性。本发明包括物质的单个立体异构物，并且，如果合适，包括其单个互变异构形式，及其混合物。非立体异构物或顺式和反式异构物的分离可通过传统技术而达到，例如对物质或其适当盐或衍生物的非立体异构物混合物进行分级结晶，层析术或H.P.L.C.。物质的单个镜像异构物也可以从相应的光学纯中间产物制备或通过将相应的外消旋物使用适当的手性支持体进行拆分，例如H.P.L.C.，或如果合适，将相应的外消旋物与适当的光学活性酸或碱反应形成非立体异构物盐再进行分级结晶而制得。同位素变体本发明也包括该物质或其药物可接受盐的所有适当同位素变体。本发明物质或其药物可接受盐的同位素变体定义为这样一种物质，其中至少一原子被具有相同原子序数但其原子量不同于自然界通常存在的原子量的原子所置换。可以掺入到该物质或其药物可接受盐内的同位素的例子包括下列的同位素氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。物质或其药物可接受盐的某些同位素变体，例如那些掺有放射性同位素例如3H或14C的，可用于药物和/或底物的组织分布研究中。氚化(亦即3H)和碳-14(亦即14C)同位素以其制备容易性和可探测性而为特别优选的。另外，使用同位素例如氘(亦即2H)来取代时可以提供由于较大的代谢稳定性所致的治疗优点，例如，体内半衰期的增加或减低的剂量要求，因而在某些情况中为优选的。所述物质或其药物可接受盐的同位素变体通常可通过传统方法使用适当物质的恰当同位素变体予以制备。前体药物本领域技术人员都了解该物质也可以从前体药物衍生而得。前体药物的例子包括具有某种经保护的基团且可能于此状态下不拥有药学活性，但是于某些情况中，可于施用(例如口服或非经肠施用)后在身体内代谢后形成具有药学活性的物质的实体。前部份体(Pro-moieties)另外要了解的是，某些称为“前部份体”的部份，例如在“DesignofProdrugs”byH.Bundgard，Elsevier，1985(其公开内容以引用方式并于本文)中所述的，可以放置在所述物质的恰当官能团上。这些前体药物也包括在本发明范围内。抑制剂/拮抗剂术语“拮抗剂”如本文中所用的，在涉及选择性催产素拮抗剂时，可认为与术语“抑制剂”互换使用。同样地，术语“抑制剂”如本文中所用的，在涉及例如前文中所列辅助物质时被认为可与术语“拮抗剂”互换使用。如本文中所用，术语“拮抗剂”意指可以减低另一物质或目标的作用的任何物质。拮抗性作用可能源自下列被拮抗的物质的组合(化学拮抗性)或通过不同目标产生相反效应(功能拮抗性或生理拮抗性)或由于对中间体的结合位点的竞争，所述中间体连接目标活化和所观察到的效应(间接拮抗性)。药物组合物本发明也提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明物质和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂(包括其组合)。该药物组合物可在人类医学和兽医学中供人类或动物使用，且典型地包括任何一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。供治疗所用的可接受载体或稀释剂都是药学领域中熟知的，且记载于例如Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。药学载体、赋形剂或稀释剂的选择可按照预期的给药途径和标准药学实践来选定。该药物组合物可另外包含任何适当的粘合剂，润滑剂，悬浮剂，涂剂，溶解剂，或将其作为载体、赋形剂或稀释剂。于该药物组合物中可加入防腐剂，稳定剂，染料和甚至于调味剂。防腐剂的例子包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯类。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。依照不同的投递系统可以有不同的组成/调配要求。举例而言，本发明药物组合物可经配制，以使用微型泵或通过粘膜途径投递，例如，作为鼻喷药，或吸入用气雾剂，或可消化形式，或者进行肠胃外施用，其中组合物配制成可注射形式，以供例如静脉内，肌肉内或皮下途径投递。或者，可将配剂设计成由两种途径投递。在该物质要透过胃肠粘膜进行粘膜投递的情况中，其应该能够在通过胃肠道的过程中保持稳定；例如，其应该可抗拒蛋白质水解性降解，在酸性pH值下稳定，且可抗拒胆汁的清洁剂效应。如果合适，该药物组合物可由以下方式施用吸入；栓药或阴道栓剂形式施用；以洗液，溶液，乳膏，软膏或洒粉形式局部施用；以皮肤贴片施用；以含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂的形式口服施用；单独地或与赋形剂混合地置于胶囊或卵形囊中施用；或以含有调味剂或着色剂的酏剂，溶液或悬浮液的形式施用。或者它们也可以非经肠地注射，例如静脉内，肌肉内或皮下施用。用于非经肠施用时，组合物最好是呈无菌水溶液形式，其中可含有其它物质，例如，足量的盐或单糖类以使该溶液与血液等渗。用于经口腔或舌下施用时，组合物可以片剂或糖锭(lozenge)的形式施用，它们可以常规方法制备。对于某些实施方案，也可以将本发明物质与环糊精组合使用。环糊精已知可与药物分子形成包涵物(inclusion)或非包涵物型复合物。药物-环糊精复合物的形成可改变药物分子的溶解性，溶解速率，生物利用率和/或稳定性质。药物-环糊精复合物通常可用于大部份剂型和给药途径。除了与药物直接复合之外，环糊精也可以用作辅助添加剂，例如作为载体，稀释剂或溶解剂。α-，β-和γ-环糊精都是最常用的，且其适当例子记载于WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。于一优选实施方案中，本发明物质经系统地投递(例如经口，经颊，经舌下)，更优选经口投递。因此，该物质优选地是呈适合于经口投递的形式。施用术语“施用”包括通过病毒或非病毒技术投递。病毒投递机制包括但不限于腺病毒载体，腺伴随病毒(AAV)载体，疱疹病毒载体，反转录病毒载体，慢病毒载体，和杆状病毒载体。非病毒投递机制包括脂质介导的转染，脂质体，免疫脂质体，lipofectin，阳离子表面两亲试剂(cationicfacialamphiphiles)及其组合。本发明物质可单独地施用或通常以药物组合物的形式施用---例如当物质是与按照预期的施用途径和标准药学实践选出的适当药用赋形剂、稀释剂或载体掺合时。例如，该物质可以以片剂，胶囊，卵形囊，酏剂，溶液或悬浮液的形式施用，其中可含有调味剂或着色剂，以供立即，延迟，调节，持续，脉冲或控制释放等应用。片剂可包含赋形剂，例如微晶纤维素，乳糖，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二质子钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选地玉米，马铃薯，或木薯淀粉)，淀粉乙醇酸钠，交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，及造粒粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，蔗糖，明胶和阿胶(acacia)。此外，也可以包括润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸，甘油基二十二酸酯和滑石。也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊内的填充物。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖，淀粉，纤维素，奶糖或高分子量聚乙二醇。用于水性悬浮液和/或酏剂时，可将该物质与各种甜味剂或调味剂，着色剂或染料，乳化剂和/或悬浮剂、稀释剂例如水，乙醇，丙二醇和甘油及其组合进行组合。施用(投递)途径包括，但不限于，下列一种或多种口服(例如呈片剂，胶囊，或为可摄服溶液的形式)，局部，粘膜(例如呈供吸入用的鼻喷药或气雾剂)，经鼻，非经肠(例如注射形式)，经胃肠，脊髓内，腹膜内，肌肉内，静脉内，子宫内，眼内，皮内，颅内，气管内，阴道内，脑室内，脑内，皮下，眼用(包括玻璃状体内或眼房内)，透皮，经直肠，经颊，阴茎，阴道，硬膜，舌下等。要了解的是，并非所有的物质都需要通过相同的途径施用。同样地，如果组合物包含一种以上的活性成分时，则这些成分可以通过不同的途径施用。若本发明物质是非经肠施用时，则这种施用包括下面所列一种或多种静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸内，颅内，肌肉内，或皮下施用该物质；和/或使用注输技术。对于非经肠施用，该物质最好是呈无菌水溶液形式，其中可以含有其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如果需要，该水溶液应该适当地进行缓冲(优选地为3至9的pH)。在无菌条件下的适当非经肠配剂的制备可由本领域技术人员以标准的药学技术顺利地完成。如所述的，本发明物质可由鼻内或经吸入而施用，且可以以干粉吸入器或从压力容器，泵，喷器或喷雾器使用适当的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，氢氟烷类如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EATM)，二氧化碳或其它适当气体而方便地投递。在加压气雾剂的情况中，剂量单位可通过加装一阀门以输送经计量的数量而定出。该压力容器，泵，喷器或喷雾器可装着活性化合物的溶液或悬浮液，例如，使用乙醇和推进剂作为溶剂，其中还可含有润滑剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯。供吸入器或吹入器所用的胶囊和药筒(例如用明胶制成)可经调配以含有所述物质与适当粉状基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。或者，可将本发明物质以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或可以用凝胶，水凝胶，洗液，溶液，乳膏，软膏或洒粉的形式局部施用。本发明物质也可以经皮或透皮施用，例如通过使用皮肤贴片。它们也可以由肺或直肠途径施用。它们也可以由眼途径施用。对于眼科使用，可将化合物调配成在等渗，pH调整过的无菌生理盐水内的微化悬浮液，或优选地呈在等渗，pH调整过的无菌生理盐水内的溶液等形式，可选择地与防腐剂例如氯化苄烷铵组合。另外，它们也可调配成软膏形式例如在凡士林(petrolatum)中。用于经局部施用于皮肤上时，可将本发明物质调配成为适当的软膏，其中活性化合物悬浮或溶解于，例如，一种或多种下列的混合物中矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将其调配成为适当的洗液或乳膏，悬浮或溶解于，例如，一种或多种下列的混合物中矿物油，山梨糖醇酐一硬脂酸酯，聚乙二醇，液体石蜡，聚山梨酸酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂基醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。本发明组合物可以直接注射施用。对于某些应用，优选地是经口施用该物质。对于某些应用，优选地是经局部施用该物质。剂量水平典型地，由医师决定对于个别患者最适当的实际剂量。对于任何特定个体的特定剂量水平和投药频率可变化，且取决于多项因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性以及作用时间长度，年龄，体重，总体健康情况，性别，饮食，施用方式和时间，排泄率，药物组合，特定状况的严重性，以及个体正接受的治疗。本发明物质和/或药物组合物可根据1到10次每天，例如一次或二次每天的方案施用。对于给人类的经口和非经肠施用，该物质的每日剂量水平可用单剂量或多剂量方式施用。按照需要，该物质可用0.01到30毫克/公斤体重，例如0.1到10毫克/公斤，更优选0.1到1毫克/公斤体重的剂量施用。当然，本文所提及的剂量都是一般情况的范例。自然会有需要更高或更低剂量的个别情况。典型地，每日口服剂量可为，例如，20-1000毫克，优选地50-300毫克。配方本发明物质可配制成药物组合物，例如使用本领域的已知技术与一种或更多种适当的载体，稀释剂或赋形剂混合。下面给出某些非限制性配方例子。配方1使用下列成分制备片剂重量/毫克所述物质250微晶纤维素400发烟(fumed)二氧化硅10硬脂酸5总计665将所述成分掺合并压缩形成各重665毫克的片剂。配方2按照下列制备静脉内配剂所述物质100毫克等渗盐水1,000毫升个体如本文中所用的，术语“个体”指的是脊椎动物，特别是哺乳动物物种的成员。该术语包括但不限于家养动物，运动动物，灵长类和人类。生物利用率优选地，本发明化合物(与组合物)是可经口服利用的。口服生物利用率指的是经口施用的药物中达到系统循环的比例。决定药物的口服生物利用率的因素为溶解，膜穿透率和代谢稳定性。典型地，用级联筛选步骤来测定口服生物利用率，即先使用体外技术接着使用体内技术。溶解，即药物被胃肠道(GIT)的水性内容物溶解，可以通过在模拟GIT的恰当pH下实施的体外溶解实验预测出。优选地，本发明化合物具有50毫克/毫升的最低溶解度。溶解度可由本领域已知的标准程序测定出，例如在Adv.Drug.Deliv.Rev.23，3-25，1997中所述的。膜穿透率指的是化合物穿过GIT细胞。亲脂性为预测此项的关键性质，且可通过使用有机溶剂和缓冲液以体外LogD7.4测量予以界定。优选地，本发明化合物具有-2到+4，更优选-1到+2的LogD7.4值。LogD可由本领域已知的标准程序测定出，例如在J.Pharm.Pharmacol.1990，42144中所述的。细胞单层测定法例如显著地加入CaCO2以在排出运载的(effluxtransporters)例如p-糖蛋白质的存在中预测有利的膜穿透率，所谓的caco-2通量。优选地，本发明化合物具有大于2×10-6cms-1，更优选大于5×10-6cms-1的caco-2通量。Caco通量值可由本领域已知的标准程序测定出，例如在J.Pharm.Sci，1990，79，595-600中所述的。代谢稳定性表述的是GIT或肝于吸收过程中代谢化合物的能力第一通过效应(thefirstpasseffect)。测定系统例如微粒体，肝细胞等都可预测代谢不稳定性。优选地，实施例中的化合物在测定系统中所显示出的代谢稳定性与小于0.5的肝萃取率相应。测定系统和数据处理的例子记载于Curr.Opin.DrugDisc.Devel.，201，4，36-44；DrugMet.Disp.，2000，28，1518-1523中。因为上述过程的相互影响，进一步支持药物可在人体内通过口服利用的证据可以由在动物的体内实验获得。绝对生物利用率是在这些研究中通过口服途径分开地或以混合物形式施用而测定的。对于绝对值测定(％吸收)也采用静脉内途径。在动物体内的口服生物利用率的评估例子可参阅DrugMet.Disp.，2001，29，82-87；J.Med.Chem.，1997，40，827-829；DrugMet.Disp.，1999，27，221-226。化学合成方法典型地，适合根据本发明使用的选择性催产素拮抗剂(和/或PDEi/PDE5i，如果合适)是由化学合成技术制备的。所述物质或目标体或其变体，同源物，衍生物，片段或模拟物都可以使用化学方法生产以合成整个或部份的物质。例如，肽可由固相技术合成，从树脂切下，及使用制备型高效液相层析予以纯化(例如，Creighton(1983)ProteinsStructuresAndMolecularPrinciples，WHFreemanandCo.，NewYorkNY)。合成肽的组成可由氨基酸分析或测序予以确定(例如，Edman降解程序；Creighton，上文)。所述物质或其变体，同源物，衍生物，片段或模拟物的直接合成可以使用各种固相技术实施(RobergeJY等人(1995)Science269202-204)且可以，例如，使用ABI431APeptideSynthesizer(PerkinElmer)根据制造商所给的说明书达到自动化合成。此外，含有所述物质或其任何部份的氨基酸序列可在直接合成过程中进行改变和/或使用化学方法与来自其它亚单位的序列或其任何部份组合以制成变体物质或目标体，例如，变异的催产素受体。于本发明另一实施方案中，所述物质目标体或其变体，同源物，衍生物，片段或模拟物的编码序列可以使用本领域熟知的化学方法予以整个地或部份地合成(参阅CaruthersMH等人(1980)NucAcidsResSympSer215-23；HornT等人(1980)NucAcidsResSympSer225-232)。模拟物如本文中所用的，术语“模拟物”涉及任何化学品，包括但不限于肽、多肽，抗体或其它有机化学品，其与参比物质(例如选择性催产素拮抗剂)相比，对于目标体(例如催产素受体)具有相同的定量活性或效果。亦即，模拟物可为已知物质的功能等效物。化学衍生物本文中所用术语“衍生物”或“衍生化的”包括物质的化学改性。这些化学改性的范例为氢被卤素，烷基，酰基或氨基所置换。化学改性在本发明一实施方案中，所述物质可为经化学改性的物质。物质的化学改性可增强或减低物质与目标体之间的氢键交互作用，电荷交互作用，疏水性交互作用，范德华尔交互作用或偶极交互作用。在一方面中，经鉴定的物质可作为模型(例如，模板)用以开发其它化合物。目标体在本发明一方面中，可以在筛选中使用催产素受体作为目标体以鉴定出能够抑制催产素受体的物质。在这方面中，该目标体可以包括如SEQIDNO1所示的氨基酸序列或其变体，同源物，衍生物，或片段，其可经重组和/或合成手段或包括其的表达实体予以制备。在本发明另一方面中，可以在筛选中使用催产素受体和血管加压素受体，优选地V1a受体，作为目标体以鉴定出能够选择性地抑制催产素受体的物质。在这方面中，该催产素受体目标体可以包括如SEQIDNO1所示的氨基酸序列或其变体，同源物，衍生物，或片段，其由重组和/或合成手段或包括其的表达实体予以制备，且该血管加压素受体目标体可以包括如SEQIDNO2所示的氨基酸序列或其变体，同源物，衍生物，或片段，其可由重组和/或合成手段或包括其的表达实体予以制备。另外，催产素受体和/或血管加压素受体(优选地V1a受体)可以用作目标体以鉴定出能够通过催产素受体的选择性抑制来介导射精潜伏期增加的物质。在这方面中，该目标体可为适当的组织提取物。该目标体甚至可为这些组织和/或重组目标体的组合。重组方法本发明物质和/或目标体可通过重组DNA技术予以制备。在一个实施方案中，优选地该物质为一种选择性催产素拮抗剂。该催产素拮抗剂可通过重组DNA技术予以制备。氨基酸序列如本文中所用的，术语“氨基酸序列”与术语“多肽”和/或术语“蛋白质”同义。于某些情况中，术语“氨基酸序列”与术语“肽”同义。于某些情况中，术语“氨基酸序列”与术语“蛋白质”同义。氨基酸序列可通过从适当来源分离而制备，或其可用合成方式制成或其可通过使用重组DNA技术制成。在一方面中，本发明提供一种氨基酸序列，其能够在测定法中作为目标体(亦即催产素受体或血管加压素受体，优选地V1a受体)以鉴定出一种或更多种物质和/或其衍生物。在第二方面中，本发明提供一种氨基酸序列，其为能够选择性地抑制催产素受体的物质。优选地，该目标体是一种催产素受体。优选地，该催产素受体或血管加压素受体，优选地V1a受体为一种分离出的受体和/或经纯化和/或非天然的。本发明催产素受体或血管加压素受体，优选地V1a受体可为基本分离的形式。要了解的是，催产素受体或血管加压素受体可以与载体和/或稀释剂混合，该载体和/或稀释剂不会干扰该受体和/或物质的预期目的且仍可视为基本分离的。本发明催产素受体或血管加压素受体也可以呈基本纯的形式，于此情况中，其在制备物中通常包括催产素受体或血管加压素受体，其中在制备物中超过90％，例如95％，98％或99％的催产素受体或血管加压素受体分别具有SEQIDNO1所示的氨基酸序列或其变体，同源物，衍生物，或片段，或者SEQIDNO2所示的氨基酸序列或其变体，同源物，衍生物，或片段。核苷酸序列如本文中所用的，术语“核苷酸序列”与术语“多核苷酸”同义。核苷酸序列可为基因组或合成或重组来源的DNA或RNA。核苷酸序列可为双链型或单链型，不论其代表有义链或反义链或它们的组合。对于某些应用而言，优选地，该核苷酸序列为DNA。对于某些应用而言，优选地，该核苷酸序列是通过使用重组DNA技术制成的(亦即重组DNA)。对于某些应用而言，优选地，该核苷酸序列为cDNA。对于某些应用而言，优选地，在这方面该核苷酸序列与天然出现的形式相同。一方面，本发明提供核苷酸序列，其编码一物质，该物质能够在测定法中作为目标体以鉴定出一种或更多种物质和/或其衍生物。在本发明一方面中，该核苷酸序列编码催产素受体。在本发明另一方面中，该核苷酸序列编码血管加压素受体，优选地V1a受体。本发明一方面中，该核苷酸序列编码能够选择性地抑制催产素受体的物质。本领域技术人员都了解由于遗传密码的简并性可以有许多不同的核苷酸序列编码相同的目标体(亦即催产素受体，例如包括SEQIDNO1中所示氨基酸序列的催产素受体，或血管加压素受体，例如包括SEQIDNO2中所示氨基酸序列的血管加压素受体)。此外，本领域技术人员也了解，可以使用常规技术，进行不会显著地影响核苷酸序列所编码的活性的核苷酸取代，以反映出目标体要在其中表达的特定宿主生物的密码子利用。因此，涉及该核苷酸序列的术语“变体”，“同源物”或“衍生物”包括对该序列的一个(或更多)核酸的任何取代，变异，修饰，替换，删除或添加，前提是所得的核苷酸序列编码本发明的功能性目标体(亦即例如催产素受体)(或甚至是本发明的物质，如果该物质包括核苷酸序列或氨基酸序列)。变体/同源物/衍生物除了本文所提到的特定氨基酸序列之外，本发明也包括使用其变体，同源物和衍生物。此外，“同源性”可与“同一性”相等。于本文中，同源序列包括这样的氨基酸序列，其与SEQIDNO1或SEQIDNO2所示的氨基酸序列有至少75，85或90％同一性，优选地至少95或98％同一性。具体地，同源性一般要根据已知对活性为必需的序列区域来考虑。虽然同源性也可根据相似率(亦即，具有相似化学性质/功能的氨基酸序列)来考虑，不过，于本文中，优选地是根据序列同一性来表达同源性。同源性比对可以用肉眼来进行，或更经常地，借助于可轻易获得的序列比对程序。这些市售的计算机程序可计算两种或更多种序列之间的同源性百分比。同源性百分比可对连续序列进行计算，亦即一序列与另一序列比对，且序列中的每一氨基酸与另一序列中的相应氨基酸直接比较，一次一个残基。此称为“无缺口”的比对。典型地，这些无缺口比对只在相对少数目的残基上实施。虽然这是一种非常简单且一致的方法，但其无法考虑如下情况例如，在非等同的序列对中，一个插入或删除可以使后面的氨基酸残基比对错误，因而在实施整体比对时潜在地导致同源性百分比的大幅减低。因此，大部份的序列比对方法都设计成能产生最佳比对，该比对考虑了可能的插入和删除以产生最佳比对从而不会不必要地降低总体同源性值。这是通过在序列比对中插入“缺口”以使局部同源性最大化而达到的。不过，这些较复杂的方法对在比对中出现的每一缺口分配一“缺口罚分”，从而使得，对于相同数目的相同氨基酸，具有尽可能少的缺口的序列比对(反映两个相比对序列之间的较高相关性)会比具有许多缺口的比对达到较高的分值。一般使用“Affinegapcost”，其对缺口的存在设定一个相对较高的成本，而对该缺口的后续残基设定较小的罚分。此为最常用的缺口计分系统。高缺口罚分当然会产生具有较少缺口的最优化比对。大部份比对程序都可调节缺口罚分。不过，优选地为在使用这些软件进行序列比对时采用缺省值(defaultvalue)。例如在使用GCGWisconsinBestfit软件包(参看下文)时，对氨基酸序列的缺口，其缺省缺口罚分为-12而对每一延伸为-4。如此一来，最大同源性百分比的计算需要首先考虑缺口罚分而产生最优比对。进行此种比对所用的一种适当计算机程序为GCGWisconsinBestfit软件包(UniversityofWisconsin，U.S.A.；Devereux等人.，1984，NucleicAcidsResearch12387)。可以实施序列比对的其它软件例子包括，但不限于，BLAST软件包(参看Ausubel等人.，1999同上-第18章)，FASTA(Atschul等人.，1990，J.Mol.Biol.，403-410)和GENEWORKS比对工具软件包。BLAST和FASTA两者都可用来进行离线和在线搜寻(参看Ausubel等人.，1999，同上，7-58至7-60页)。不过，优选地为使用GCGBestfit程序。一种新的工具，称为BLAST2Sequences也可用来比对蛋白质和核苷酸序列(参看FEMSMicrobiolLett.1999174(2)247-50；FEMSMicrobiolLett1999177(1)187-8和tatiana@ncbi.nlm.nih.gov)。虽然最后的同源性百分比可根据同一性来测量，不过比对程序本身通常不是基于全或无式(all-or-nothing)配对比较的。取而代之的，通常使用一有标度的相似性计分矩阵对每一成对比对根据化学相似性或进化距离分配分值。这种常用矩阵的一例子为BLOSUM62矩阵，其为BLAST程序软件包的缺省矩阵。GCGWisconsin程序通常使用公开的缺省值，或如果提供时，可以使用customsymbolcomparisontable(参看使用的手册中的进一步描述)。优选地使用GCG软件包的公开的缺省值，或在使用其它软件的情况下，使用缺省矩阵，例如BLOSUM62。一旦该软件已产生一最佳比对，则可以计算同源性百分比，优选地，序列同一性百分比。软件通常会进行此种计算作为序列比对的一部份并产生一数值结果。序列也可以具有氨基酸残基的删除，插入或取代，其会产生沉默突变，且产生功能上等效的物质。可以根据残基的极性，电荷，溶解性，疏水性，亲水性，和/或两亲性方面的相似性来完成审慎的氨基酸取代，只要该物质所具二级结合活性得以保持住即可。例如，带负电的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；而具有不带电的极性头部基团且具有相似的疏水性的氨基酸包括亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，甘氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸和酪氨酸。保守性取代可以根据例如下面的表来完成。第二栏中相同组且优选地在第三栏中相同行内的氨基酸可以彼此取代本发明也涵盖同源取代(取代和置换两者于本文中都用以指既有的氨基酸残基被另一替代性残基所替换)，即类似物之间的相互取代(like-for-like)，例如碱性取代碱性，酸性取代酸性，极性取代极性等。也可能发生非同源取代，亦即从一类残基换成另一类残基或者涉及包涵非天然性氨基酸，例如鸟氨酸(后文称为Z)，二氨基丁酸鸟氨酸(后文称为B)，正亮氨酸鸟氨酸(后文称为O)，吡啶基丙氨酸/噻吩基丙氨酸，萘基丙氨酸和苯基甘氨酸。置换也可由非天然氨基酸来完成，包括α*和α-二取代*氨基酸，N-烷基*氨基酸，乳酸*，天然氨基酸的卤化衍生物，例如三氟酪氨酸*，对-Cl-苯基丙氨酸*，对-Br-苯基丙氨酸*，对-I-苯基丙氨酸*，L-烯丙基-甘氨酸*，β-丙氨酸*，L-α-氨基丁酸*，L-γ-氨基丁酸*，L-α-氨基异丁酸*，L-ε-氨基己酸#，7-氨基庚酸*，L-甲硫氨酸砜#*，L-正亮氨酸*，L-正缬氨酸*，对-硝基-L-苯基丙氨酸*，L-羟基脯氨酸#，L-硫代脯氨酸*，苯基丙氨酸(Phe)的甲基衍生物，例如4-甲基-Phe*，五甲基-Phe*，L-Phe(4-氨基)#，L-Tyr(甲基)*，L-Phe(4-异丙基)*，L-Tic(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)*，L-二氨基丙酸#和L-Phe(4-苄基)*。符号*已在前面使用过，用于上面讨论的目的(涉及同源或非同源取代)，以指出衍生物的疏水性质，其中#用以指明衍生物的亲水性本质，#*指两亲特性。变体氨基酸序列可包括适当的间隔基(spacergroup)，其可插入于序列中的任何两个氨基酸残基之间，包括烷基，例如甲基，乙基或丙基以及氨基酸间隔基例如甘氨酸或β-丙氨基残基。另一变化形式包括呈类肽形式(peptoidform)的一或更多个氨基酸残基的存在，这些为本领域技术人员所熟悉。为了避免疑问，“类肽形式”用以指这样的变体氨基酸残基，其中α-碳取代基是在残基的氮原子上而非在α-碳上。制备类肽形式的肽的技术是本领域已知的，例如SimonRJ等人.，RNAS(1992)89(20)，9367-9371和HorwellDC，TrendsBiotechnol.(1995)13(4)，132-134。杂交如本文中所用的术语“杂交”包括核酸链与互补链通过碱配配对结合的过程，以及在聚合酶链反应(PCR)中进行的扩增程序。能够选择性地杂交到编码本发明氨基酸序列的核苷酸序列或它们的互补链的核苷酸序列通常与编码此处所给出的氨基酸序列的相应互补核苷酸序列，在至少20，优选地至少25或30，例如至少40，60或100或更多个连续核苷酸的区域上具有至少75％，优选地至少85或90％，且更优选至少95％或98％的同源性。术语“选择性杂交”指核苷酸序列在用作探针时，是在使目标核苷酸序列以明显高出背景的水平杂交到探针的条件下使用的。背景杂交的出现是因为含有其它核苷酸序列，例如，在所筛选的cDNA或基因组DNA文库中。在这种情况下，背景显示了探针与文库中的非特异性DNA成员之间的交互作用所产生的信号水平，其强度比用目标DNA所观察到的特异性交互作用低10倍，优选地低100倍。该交互作用强度可通过将探针放射标记，例如用32P而测量。杂交条件是根据核酸结合复合物的解链温度(Tm)来计算的，如在Berger和kimmel(1987，GuidetoMolecularCloningTechniques，MethodsinEnzymology，Vol.152，AcademicPress，SanDiegoCA)中所述的，并在下面的解释中赋与一定义“严谨性”(stringency)。最大严谨性典型地发生于约Tm-5℃(比探针所具Tm低5℃)处；高严谨性发生于低于Tm约5℃至10℃；中等严谨性发生于低于Tm约10℃至20℃；而低严谨性发生于比Tm低约20℃至25℃。如本领域技术人员所了解，可以使用最大严谨性杂交来鉴定或探测相同的核苷酸序列，而中等(或低)严谨性杂交可用来鉴定或探测类似或相关的多核苷酸序列。在一优选方面中，本发明包括可在严谨性条件(如65℃和0.1×SSC{1×SSC＝0.15MNaCl，0.015MNa3柠檬酸盐pH7.0}下与编码本发明氨基酸序列的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。在本发明核苷酸序列为双链的情况中，双链体的两条链(单条或其组合)都涵盖在本发明之内。在该核苷酸序列为单链的情况中，要了解的是该核苷酸序列的互补链也包括在本发明范围之内。与编码本发明氨基酸序列的核苷酸序列没有100％同源性但落于本发明范围内的核苷酸序列可用许多种方式得到。本文所述序列的其它变体可通过例如筛选从许多来源所制得的DNA文库而得到。此外，可以得到其它病毒/细菌，或细胞同源物，特别是哺乳动物细胞(如大鼠，小鼠，牛和灵长类细胞)中的细胞同源物，且此种同源物和其片段通常都能够选择性地杂交到本发明序列表所示序列上。这些序列可通过筛选从其它动物物种所制成的DNA文库或基因组DNA文库而获得，其筛选方法为在中等到高严谨性的条件下用包括本文所列核苷酸序列的全部或部份的探针探测这些文库。类似的考虑也适用于取得本发明氨基酸序列和/或核苷酸序列的物种同源物和等位基因变体上。变体和株系/物种同源物也可以使用简并PCR制得，其中使用的引物是经设计成靶向于变体和同源物内与编码本发明序列内的氨基酸序列保守的序列。保守的序列可通过，例如将来自数种变体/同源物的氨基酸序列比对而预测出。序列比对可使用本领域已知的计算机软件来实施。例如，GCGWisconsinPileUp程序是广泛使用的。简并PCR中所用的引物包含一个或更多个简并位置，且可在比使用针对已知序列的单序列引物克隆序列时所用的更低的严谨性条件下使用。另外，可通过经鉴定的序列的定点诱变来得到这些核苷酸序列，例如对编码SEQIDNO1中所示氨基酸序列的核苷酸序列进行定点诱变。这在下列情况下是有用的，即例如当序列需要密码子沉默突变来优化特定生物的密码子偏好，其中该核苷酸序列想要在该特定生物中表达。也可能需要有别的序列改变以导入限制酶识别位点，或变更该核苷酸序列所编码的蛋白质活性。可以使用编码本发明氨基酸序列的核苷酸序列来产生引物，例如PCR引物，另一扩增反应所用的引物，探针，例如以常规手段使用放射性标记或非放射性标记给予揭露性标记的探针，或可将该核苷酸序列克隆到载体内。这些引物，探针和其它片段的长度至少为15，优选地至少20，例如至少25，30或40个核苷酸，且也涵盖在本文所用术语“本发明核苷酸序列”之内。本发明核苷酸序列例如DNA多核苷酸和探针可通过重组方式，合成方式，或本领域技术人员可用到的任何手段予以制得。它们也可以用标准技术予以克隆。一般而言，引物是以合成手段产生，包括一次一个核苷酸地逐步制造所需的核酸序列。使用自动化技术完成这些的技术可从本领域顺利取得。较长的核苷酸序列通常是使用重组手段，例如使用PCR(聚合酶链反应)克隆技术制成。这包括制造一对引物(例如约15到30个核苷酸)，该引物位于要克隆的目标序列区域侧翼；使该引物与从动物或人类细胞所得mRNA或cDNA接触；在可促成所需区域扩增的条件下实施聚合酶链反应(PCR)；分离出扩增片段(例如在琼脂糖凝胶上纯化反应混合物)及回收经扩增的DNA。该引物可设计成包含适当的限制酶识别位点，使得该经扩增的DNA可以克隆到适当克隆载体内。因为遗传密码固有的简并性，可以使用编码基本相同或功能等效氨基酸序列的不同DNA序列来克隆和表达目标序列。如本领域技术人员所了解的，对于某些表达系统，可以使用非天然出现的密码子来有利地制造目标序列。可以选出某一特定原核生物或真核生物宿主所偏好的密码子(MurrayE等人(1989)NucAcidsRes17477-508)以例如增加目标体表达率或生产具有合意性质的重组体RNA转录本，例如具有比用天然出现序列产生的转录本更长的半衰期。载体在本发明一实施方案中，可以将物质(亦即选择性催产素拮抗剂)直接给个体施用。在本发明另一实施方案中，将包括编码本发明物质的核苷酸序列的载体给个体施用。优选地是用基因载体制备重组物质和/或将其投递到目标部位。如本领域所熟知的，载体为一工具，可帮助一实体从一环境转移到另一环境。根据本发明，例如，重组DNA技术中所用的某些载体可以允许实体，例如DNA区段(例如异源DNA区段，如异源cDNA区段)，转移到宿主和/或目标细胞内用以复制包括本发明核苷酸序列的载体和/或表达出本发明核苷酸序列所编码的本发明蛋白质。重组DNA技术中所用载体的例子包括但不限于质粒，染色体，人造染色体或病毒。术语“载体”包括表达载体和/或转化载体。术语“表达载体”意指能够在体内或体外/离体表达的构建体。术语“转化载体”意指能够从一物种转移到另一物种的构建体。裸DNA包括编码用于治疗射精失调，特别是射精过早的本发明物质的核苷酸序列的载体可以用“裸核酸构建体”的形式直接施用，其优选地进一步包括与宿主细胞基因组的序列同源的侧翼序列。如本文所用的，术语“裸DNA”指的是一质粒，其包括编码本发明物质的核苷酸序列以及控制其产生的短的启动子区域。其称为“裸”DNA的原因在于该质粒不携带于任何输送载体内，当这种DNA质粒进入宿主细胞时，例如真核细胞时，其所编码的蛋白质(例如本发明物质)即在细胞内转录与翻译。非病毒性输送另外，包括编码本发明氨基酸或本发明物质(亦即选择性催产素拮抗剂)或本发明目标体(亦即催产素受体)的核苷酸序列的载体可经使用本领域已知的多种非病毒技术，例如转染，转化，电穿透及生物弹转化(biolistictransformation)来引入合适的宿主细胞。如本文所用的，术语“转染”指的是使用非病毒载体将基因输送到目标哺乳动物细胞内的程序。典型的转染方法包括电穿透，DNA生物弹转化，脂质介导的转染，压紧的DNA介导的转染，脂质体，免疫脂质体，脂转染试剂，阳离子介导的，阳离子表面两亲试剂(CFAs)(NatureBiotechnology199614556)，多价阳离子例如精胺，阳离子脂质或聚赖氨酸，1，2-双(油酰氧基)-3-(三甲铵基)丙烷(DOTAP)-胆固醇复合物(Wolf和Trubetskoy1998NatureBiotechnology16421)及它们的组合。裸核酸构建体被哺乳动物细胞的摄取可由数种已知的转染技术予以增强，例如包括转染剂的使用。这些试剂的例子包括阳离子剂(例如磷酸钙和DEAE-葡聚糖)与脂染剂(lipofectant)(例如lipofectamTM和transfectamTM)。典型地，将核酸构建体与转染剂混合以制成组合物。病毒载体另外，可以将包括本发明物质或目标体或编码本发明氨基酸序列的核苷酸序列的载体用本领域已知的多种病毒技术引入到适当的宿主细胞内，例如可以使用重组型病毒载体如反转录病毒，单纯疱疹病毒和腺病毒进行感染。优选地该载体为重组病毒载体。适当的重组病毒载体包括但不限于腺病毒载体，腺伴随病毒(AAV)载体，疱疹病毒载体，反转录病毒载体，慢病毒载体，杆状病毒载体，痘病毒载体或细小病毒载体(参看Kestler等人1999HumanGeneTher10(10)1619-32)。在病毒载体的情况下，编码本发明物质的核苷酸序列的输送是通过目标细胞的病毒感染而介导的。靶向载体术语“靶向载体”指的是这样一种载体，其感染/转染/转导细胞或在宿主和/或目标细胞内表达的能力受限于宿主生物体内的特定细胞类型，常为具有共同或类似表型的细胞。复制载体编码本发明物质(亦即选择性催产素拮抗剂，或者如果可行的话，为PDEi或PDE5i)或目标体(例如催产素受体)的核苷酸序列可整合到可复制的重组载体内。载体可用来在兼容性宿主细胞内复制核苷酸序列。因此在本发明一实施方案中，本发明提供一种制造本发明目标体的方法，包括将本发明核苷酸序列导入到可复制载体内，将该载体导入到兼容的宿主细胞内，且在可造成该载体复制的条件下生长该宿主细胞。该载体可从宿主细胞回收。表达载体优选地，插入到载体内的本发明物质或编码本发明氨基酸或本发明目标体的核苷酸序列可操作地连接到控制序列上，该控制序列能够使宿主细胞表达编码序列，例如本发明催产素受体的编码序列，亦即该载体为表达载体。重组宿主细胞所产生的本发明物质或目标体可分泌出或可包含在细胞内，其取决于所用的序列和/或载体。如本领域技术人员所了解的，含有本发明物质或目标体编码序列的表达载体可经设计成具有信号序列，以指导本发明物质或目标体编码序列穿过特定原核生物或真核生物细胞膜进行分泌。体外表达本发明载体可按下文所述转化或转染到适当的宿主细胞和/或目标细胞内以提供本发明物质或目标体的表达。此程序可包括将经表达载体转化的宿主细胞和/或目标体在可使载体表达编码本发明物质或目标体的编码序列的条件下进行培养，及视需要回收所表达出的本发明物质或目标体。该载体可为例如，质粒或病毒载体，其具有复制起点，可选择地为用于所述多核苷酸表达的启动子及该启动子的调节子。该载体可包含一种或更多种可选择的标记基因，例如在细菌质粒的情况下为氨苄青霉素抗性基因，或用于哺乳动物载体的新霉素抗性基因。本发明物质或本发明目标体的表达可为组成型的，使得它们可连续地产生，或为诱导型的，需要刺激以起始表达。在诱导型表达的情况中，本发明物质或目标体的产生可于需要时以，例如，添加诱导剂物质到细胞培养基中予以起始，例如地塞米松或IPTG。融合蛋白质本发明催产素受体或血管加压素受体或物质(亦即，选择性催产素拮抗剂)可表达为融合蛋白质以帮助萃取和纯化和/或将本发明物质或受体目标体输送给个体和/或帮助开发物质筛选法。融合蛋白质伴偶(partners)的例子包括谷胱甘肽-S-转移酶(GST)，6×His，GAL4(DNA结合和/或转录活化结构域)与β-半乳糖苷酶。也可以方便地在融合蛋白质伴偶与目标蛋白质序列之间包含蛋白水解切割位点以用来移除融合蛋白质序列。优选地，该融合蛋白质不会阻碍目标体的活性。该融合蛋白质可包括融合到本发明物质的抗原或抗原决定簇。在该实施方案中，融合蛋白质可为非天然发生的融合蛋白质，其中包括可在提供免疫系统全身性刺激方面作为佐剂的物质。该抗原或抗原决定簇可连接到该物质的氨基端或羧基端。在本发明另一实施方案中，可将氨基酸序列连接到异源序列上以编码融合蛋白质。例如，要在肽文库中筛选能够影响该物质活性的物质时，有用的是编码嵌合物质，其表达能被市售抗体识别的异源抗原决定部位。宿主细胞有大量宿主细胞可用来表达编码本发明物质(例如本发明选择性催产素拮抗剂)或本发明催产素或血管加压素受体目标体的核苷酸序列。这些细胞可为原核生物和真核生物宿主细胞。适当的宿主细胞包括细菌例如大肠杆菌(E.coli)，酵母，丝状真菌，昆虫细胞，哺乳动物细胞，一般为永生化的，如小鼠，CHO，人类和猴子细胞系与它们的衍生物。在本发明范围内的适当表达宿主的例子为真菌例如曲霉属物种(Aspergillus)(例如在EP-A-0184438和EP-A-0284603中所述的)和木霉属(Trichoderma)；细菌例如杆菌属(Bacillus)(例如在EP-A-0134048和EP-A-0253455中所述的)，链霉菌属(Streptomyces)和假单胞菌属(Pseudsmonas)；及酵母例如克鲁维氏酵母属(Kluyveromyces)(例如在EP-A-0096430和EP-A-0301670中所述的)和糖酵母属(Saccharomyces)。举例而言，典型的表达宿主可选自黑曲霉(Aspergillusniger)，黑曲霉塔宾变种(Aspergillusnigervar.tubigenis)，黑曲霉泡盛变种(Aspergillusnigervar.awamori)，棘孢曲霉(Aspergillusaculeatis)，构巢曲霉(Aspergillusnidulans)，米曲霉(Aspergillusorvzae)，Trichodermareesei，枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)，地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)，解淀粉芽孢杆菌(Bacillusamyloliquefaciens)，乳酸克鲁维氏酵母(Kluyveromyceslactis)和酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。适当宿主细胞-例如酵母，真菌和植物宿主细胞-的使用可提供翻译后修饰(例如肉豆蔻酸化，糖基化，截短，lapidation和酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸磷酸化)以对本发明重组表达产物赋与最佳生物活性。优选宿主细胞都能处理表达产物以产生恰当的成熟多肽。处理的例子包括但不限于糖基化，泛素化，二硫键形成及一般的翻译后修饰。抗体在本发明一实施方案中，该物质可为抗体。此外，或替代的，该目标体可为抗体。抗体可通过标准技术产生，例如用本发明物质免疫或使用噬菌体展示文库。对本发明目的而言，除非有相反的说明，否则术语“抗体”包括但不限于，多克隆抗体，单克隆抗体，嵌合抗体，单链，Fab片段，由Fab表达文库产生的片段，以及它们的模拟物。这些片段包括整个抗体的片段，其仍保留着它们对目标物质的结合活性，Fv，F(ab’)和F(ab’)2片段，以及单链抗体(scFv)，融合蛋白质及其它包括所述抗体的抗原结合部位的合成蛋白质。另外，抗体和其片段可为人源化的抗体。中和抗体，亦即可抑制物质多肽的生物活性的抗体，对于诊断和治疗是特别优选的。若需要多克隆抗体时，用携带可得自经鉴定的本发明物质的抗原决定部位的免疫原性多肽对所选的哺乳动物(如小鼠，兔子，山羊，马，等)进行免疫。依宿主物种而定，可以使用各种佐剂来增加免疫反应。这些佐剂包括，但不限于，弗氏佐剂，矿质凝胶例如氢氧化铝，及表面活性物质例如溶血卵磷脂，多聚醇(pluronicpolyols)，聚阴离子，肽，油乳液，钥孔血蓝蛋白，和二硝基酚。BCG(卡介苗(BacilliCalmette-Guerin))和小棒杆菌(Corynebacteriumparvum)皆为潜在有用的人类用佐剂，其可用于将纯化过的物质多肽给免疫受损个体施用，以刺激系统性防御。根据已知程序收集与处理得自经免疫过的动物的血清。若含有针对可得自经鉴定的本发明物质的抗原决定部位的多克隆抗体的血清中也含有针对其他抗原的抗体时，可用免疫亲和层析术纯化该多克隆抗体。产生及处理多克隆抗血清的技术皆为本领域已知的。为了制得此种抗体，本发明也提供半抗原化至另一多肽的本发明多肽或其片段，以在动物或人体内作为免疫原。针对可得自经鉴定的本发明物质的抗原决定部位的单克隆抗体也可以由本领域技术人员顺利地制成。通过杂交瘤制造单克隆抗体的通用方法是熟知的。可以通过细胞融合，及其它技术例如用癌性DNA直接转化B淋巴细胞，或用Epstein-Barr病毒转染等制造永生化的抗体产生细胞。针对外围(orbit)抗原决定部位所制成的单克隆抗体组可根据不同性质予以筛选，亦即根据同种型(isotype)和抗原决定部位亲和性。针对物质和/或鉴定过的物质的单克隆抗体可以使用能通过连续培养细胞系产生抗体分子的任何技术予以制备。这些技术包括，但不限于，最初由Koehler和Milstein(1975Nature256495-497)所述的杂交瘤技术，人类B-细胞杂交瘤技术(kosbor等人(1983)ImmunolToday472；Cote等人(1983)ProcNatlAcadSci802026-2030)与EBV-杂交瘤技术(Cole等人(1985)MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy，AlanRLissInc，pp77-96)。此外，也可以使用针对“嵌合抗体”的制造所开发出的技术，即将小鼠抗体基因拼接到人类抗体基因上以得到具有恰当抗原特异性和生物活性的分子(Morrison等人(1984)ProcNatlAcadSci816851-6855；Neuberger等人(1984)Nature312604-608；Takeda等人(1985)Nature314452-454)。另外，可以将制造单链抗体所用的技术(美国专利第4,946,779号)进行改变以制造所述物质特异性单链抗体。针对可得自经鉴定的物质的抗原决定部位的抗体(单克隆和多克隆两者)在诊断中特别有用，而中和抗体可用于被动免疫治疗中。具体地，单克隆抗体可用来产生抗-独特型抗体。抗-独特型抗体为携带有要保护的物质的“内部影像”的免疫球蛋白。培育抗-独特型抗体的技术都是本领域已知的。这些抗-独特型抗体也可用于治疗中。抗体也可以通过在体内诱导淋巴细胞群中的产生或通过筛选重组免疫球蛋白文库或高特异结合性物质组而产生，如在Orlandi等人(1989，ProcNatlAcadSci863833-3837)与WinterG和MilsteinC(1991；Nature349293-299)中所公开的。含有对所述物质的特异结合位点的抗体片段也可以产生出。例如，这些片段包括，但不限于，可通过将抗体分子以胃蛋白酶消化而产生的F(ab’)2片段及可通过将F(ab’)2片段的二硫键还原而产生的Fab片段。另外，可以构建Fab表达文库以快速且容易地鉴别具有合意特异性的单克隆Fab片段(HuseWD等人(1989)Science2561275-1281)。报导子(Reporters)有大量报导子可用于本发明测定方法(及筛选)中，优选报导子为可提供能方便地探测出的信号(如用分光术探测)的。举例而言，报导子基因可编码酶，该酶催化能改变吸光性质的反应。报导子分子的例子包括但不限于β-半乳糖苷酶，转化酶，绿色荧光蛋白质，荧光素酶，氯霉素，乙酰基转移酶，β-葡糖醛酸酶，外切-葡聚糖酶，和葡糖淀粉酶。另外，可在新生转录本中掺入放射标记或荧光标签标记的核苷酸，之后在结合到寡核苷酸探针时予以鉴别。在一优选实施方案中，报导子分子的产生是通过报导子基因产物，例如β-半乳糖苷酶，所具的酶活性予以测量的。探测和测量目标体的表达所用的多种方案，例如使用对蛋白质具特异性的多克隆抗体或单克隆抗体，都是本领域已知的。其例子包括酶联免疫吸附测定法(ELISA)，放射免疫测定法(RIA)和荧光活化细胞分选术(FACS)。优选地为利用对多肽上的两个互不干扰的抗原决定部位都具有反应性的单克隆抗体所进行的双位点基于单克隆抗体的免疫测定法，不过也可以采用竞争结合测定法。这些与其它测定法都记载于例如HamptonR等人(1990，SerologicalMethods，ALaboratoryManual，APSPress，StPaulMN)和MaddoxDE等人(1983，JExpMed1581211)之中。有大量标记与缀合方法是本领域技术人员所知悉的，且可用于多种核酸和氨基酸测定法中。产生经标记的杂交探针或PCR探针以探测目标多核苷酸序列所用的手段包括寡聚标记(oligolabelling)，切口翻译(nicktranslation)，末端标记或用标记核苷酸进行的PCR扩增。另外，可将编码序列，或其任何部份，克隆到载体内以制造mRNA探针。这些载体皆为本领域已知的，可以商购获得，及可通过添加恰当的RNA聚合酶例如T7，T3或SP6和标记核苷酸而于体外用来合成RNA探针。有多家公司例如PharmaciaBiotech(Piscataway，NJ)，Promega(Madison，WI)，和USBiochemicalCorp(Cleveland，OH)都供应用于这些程序的试剂盒和方案。适当的报导子分子或标记包括放射核素，酶，荧光剂，化学发光剂或发色剂以及底物，辅因子，抑制剂，磁粒子等。讲述这些标记的使用的专利包括US-A-3817837；US-A-3850752；US-A-3939350；US-A-3996345；US-A-4277437；US-A-4275149和US-A-4366241。此外，也可以产生重组体免疫球蛋白，如在US-A-4816567中所示的。将特定分子的表达予以定量分析的其它方法包括放射性标记核苷酸(MelbyPC等人1993JImmunolMethods159235-44)或生物素化核苷酸(DuplaaC等人1993AnalBiochem229-36)，对照核酸的共扩增，及将实验结果置于其中的标准曲线。多个样品的定量分析可通过进行ELISA形式的测定法予以加速，其中将目标低聚物以多种稀释度给出，且采用分光光度分析或比色反应可得到快速的定量分析。虽然标记基因表达的存在/不存在表明目标基因也存在，不过其存在与表达仍必须予以确定。例如，若将核苷酸序列插入于标记基因序列中时，可以通过标记基因功能的不存在而鉴定出含有其的重组细胞。另外，可将标记基因与目标体编码序列串联放置，共同位于单个启动子的控制之下。标记基因应激于诱导或选择的表达通常指示出目标体也有表达。另外，含有目标体编码序列且可表达该目标体编码区的宿主细胞可用本领域技术人员所知的多种方法予以鉴定。这些方法包括，但不限于，DNA-DNA或DNA-RNA杂交及包括基于膜的、基于溶液的或基于芯片的技术的用于探测和/或定量分析核酸或蛋白质的蛋白质生物测定法或免疫测定法技术。筛选任何一种或多种恰当的目标体-例如催产素受体和/或血管加压素，优选地V1a受体-都可用在多种药物筛选技术中以鉴定出物质，例如选择性催产素拮抗剂。在这些试验中所用的目标体可在溶液中呈游离状态，固定到固体支持体上，载于细胞表面上或位于细胞内。目标体甚至可位于动物模型内，其中该目标体可为外源性目标体或导入的目标体。该动物模型为非人类动物模型。可以测量目标体活性的消除或在目标体与受试物质之间的结合复合体的形成。药物筛选所用的技术可基于在1984年9月13日公开的Geysen的欧洲专利申请84/03564中所述方法来进行。简而言之，先在固体基质上合成大量不同的小肽试验化合物，例如在塑料针或某些其它表面上合成。将肽试验化合物与适当的目标体或其片段反应并洗涤。然后探测结合的实体-例如以本领域已知的广泛接受的方法。也可以将纯化的目标体直接涂覆在板上供药物筛选技术所用。或者，使用非中和抗体来捕捉肽并将其固定在固体支持体上。本发明也涵盖竞争性药物筛选测定法的应用，其中用能够特异地结合目标体的中和抗体来与试验化合物竞争对目标体的结合。另一种筛选技术提供对物质具有适当结合亲和性的物质的高通量筛选(HTS)，并且基于WO84/03564中详述的方法进行。可以预料本发明测定方法对于小规模和大规模的试验化合物筛选及定量测定法都适合。在一优选方面中，本发明筛选至少包括下列步骤(不需要与下面的顺序相同)(a)实施体外筛选以确定候选物质是否具有相关的活性(例如调节催产素受体)；(b)实施一种或多种选择性筛选以测定该候选物质的选择性(例如测定该物质是否也是一种血管加压素，特别是V1a，受体抑制剂)-例如通过使用本文所给出的检验方案；及(c)用该候选物质实施体内筛选(例如使用功能性动物模型，包括通过测定该物质对血管加压素，特别是V1a，受体的效应而测定该物质的选择性)。典型地，若该候选物质通过筛选(a)和筛选(b)，则可实施筛选(c)。诊断方法/组合物/试剂盒本发明也提供一种诊断方法，组合物或试剂盒，用以探测射精过早的倾向(pre-disposition)。在该方面中，该方法、组合物或试剂盒包括探测在试样(优选地采自性唤起男性的血液样品)中的实体(优选地催产素)所用的手段。为了提供诊断射精过早的基础，须建立实体的正常值或标准值。这可通过如下方法来实现将从正常受试的(可为动物或人)于性唤起后不同时刻采取的体液与针对该实体的抗体在适合于复合物形成的本领域熟知条件下组合。标准复合物形成量可通过将其与正对照样品的系列稀释液相比较而定量分析出，其中在该正对照中，已知量的抗体与已知浓度的纯目标体组合。然后，可将得自正常样品的标准值与从潜在地患有射精过早的受试者采取的样品所得值相比较。标准值与受试者值之间的偏差即表明疾病状态的存在。实体本身，或其任何部份可提供诊断性和/或治疗性化合物的基础。用于诊断目的时，可以使用目标多核苷酸序列来探测及定量分析可能暗示有射精过早的病症，失调或疾病中的基因表达。编码目标体的多核苷酸序列可用于因目标体表达所致射精过早的诊断。例如，可以使用编码一实体的多核苷酸序列在得自活体组织、或尸体剖检或生物流体的组织的杂交测定法或PCR测定法中探测该实体的表达。这种定性分析或定量分析方法可包括DNA印迹或RNA印迹，点印迹或其它基于膜的技术，PCR技术；浸棒(dipstick)，针或芯片技术；及ELISA或其它多样品形式技术。所有这些技术都是本领域熟知的，且事实上为许多市售诊断试剂盒的基础。这些测定法可经修改以评估特定治疗性服药法的效力且可用于动物研究，临床实验，或监测个体的治疗等之中。若疾病已确定时，可施用既有的治疗剂，且可产生治疗曲线或值。最后，可在常规基础上重复该测定法以评估该值的进展是否朝向或回复到正常或标准样式。可以使用连续的治疗曲线以显示出在数天或数个月期间的治疗效果。测定方法本发明测定方法可以使用一种或多种下列技术，其包括但不限于竞争性和非竞争性测定法，放射免疫测定法，生物发光与化学发光测定法，荧光计量测定法，夹层测定法，免疫放射计量测定法，点印迹法，酶联测定法，包括ELISA，微滴定平板法，用于快速监测尿液或血液的抗体涂覆条或浸棒，免疫组织化学和免疫细胞化学。探针本发明另一方面提供了核酸杂交探针或PCR探针，其能够探测(尤其是那些能够选择性地选择的)多核苷酸序列，包括基因组序列，编码目标编码区，例如编码催产素受体的区域、或密切相关的分子，例如等位基因。探针的特异性，亦即其是否衍生自高度保守、保守或非保守区域或结构域，及杂交或扩增的严谨性(高，中等或低)都会决定探针是否只鉴定天然出现的目标编码序列，或相关序列。探测相关核酸序列所用的探针选自目标体家族成员的保守区或高度保守核苷酸区，且这些探针可用于简并探针群中。要探测相同的核酸序列、或需要最大的特异性时，核酸探针选自目标多核苷酸的非保守性核苷酸区或独特区。如本文中所用的，术语“非保守性核苷酸区”指的是独特于本文所公开的目标体编码序列且没有出现于相关家族成员中的核苷酸区。如US-A-4683195，US-A-4800195和US-A-4965188中所述的PCR提供了基于目标体序列的寡核苷酸的附加用途。这些低聚物通常是经化学合成的，不过它们也可经酶法产生或从重组源制成。低聚物通常包括两个核苷酸序列，一个处于有义方向(5’→3’)，而另一个处于反义方向(3’←5’)，是在最优化条件下应用以鉴定特定的基因或病症。可以采用相同的两种低聚物，嵌套低聚物，或甚至于低聚物的简并群在较低严谨性条件下探测和/或定量分析密切相关的DNA或RNA序列。物质或目标体的核酸序列也可用于产生上文所述的杂交探针，用以对内源基因组序列进行作图。该序列可用熟知技术定位于一特定染色体上或染色体的特定区域上。这些技术包括原位杂交到染色体的展布区(spread)(Verma等人(1988)HumanChromosomesAManualofBasicTechniques，PergamonPress，NewYorkCity)，流式分选染色体制剂，或人造染色体构建体例如YACs，细菌人造染色体(BACs)，细菌PI构建体或单染色体cDNA文库。染色体制备物的原位杂交和物理作图技术例如使用确定的染色体标志进行的连锁分析都是在扩展遗传图谱中非常重要的。遗传图谱的例子可参看Science(1995；270410f和1994；2651981f)。另一哺乳动物物种的染色体上的基因置换时常可揭示出所连接的标志，即使特定人类染色体的数目或臂是未知的。新的序列可通过物理作图分配到染色体臂上，或其部份上。这对于使用定位克隆或其它基因发现技术寻找疾病基因的研究者提供了有价值的信息。在疾病或综合征经基因连锁而粗略地定位到一特定基因组区之后，定位于该区域的任何序列都可能代表相关的或调节性的基因，以供进一步研究所用。本发明核苷酸序列也可以用来探测因转座，倒置等所导致的在正常个体、携载者或患病个体之间的染色体位置中的差异。生物本发明术语“生物”包括含有可从其得到的目标体和/或产物的任何生物。生物的例子可包括哺乳动物，真菌，酵母或植物。本发明“转基因生物”一词包括任何包含从其得到的目标体和/或产物的生物。宿主细胞/宿主生物的转化如稍早指出的，宿主生物可为原核生物或真核生物。适当的原核宿主的例子包括大肠杆菌和枯草芽孢杆菌。涉及原核生物宿主的转化的叙述是本领域详细计载的，例如可参看Sambrook等人(MolecularCloningALaboratoryManual，2ndedition，1989，ColdSpringHarborLaboratoryPress)与Ausubel等人.，CurrentProtocolsinMolecularBiology(1995)，JohnWiley&Sons，Inc.。若使用的是原核生物宿主，在转化之前可能需要将核苷酸序列予以适当地修饰-例如移除内含子。于另一实施方案中，转基因生物为酵母。于此方面，酵母也已广泛用作异源基因表达的载体。酿酒酵母已具有长远的工业利用历史，包括其用于异源基因表达。在酿酒酵母体内的异源基因表达已有评论，如Goodey等人(1987，YeastBiotechnology，DRBerry等人，eds.pp401-429，AllenandUnwin，London)，和King等(1989，MolecularandCellBiologyofYeasts，EFWaltonandGTYarronton，eds，pp107-133，Blackie，Glasgow)。由于几个原因，酿酒酵母非常适合于异源基因表达。第一，其对人类为非致病性的，且其不能产生某些内毒素。第二，其在数个世纪的各种目的的商业利用中具有长久安全使用历史。这使得它能广泛受到公众的接受。第三，对该生物的广泛商业应用和研究已产生了对酿酒酵母的遗传学和生理学以及大规模发酵特性的丰富知识。EHinchcliffeEKenny(1993，“Yeastasavehiclefortheexpressionofheterologousgenes”，Yeasts，Vol.5，AnthonyHRoseandJStuartHarrison，eds，2ndedition，AcademicPressLtd.)给出了在酿酒酵母体内的异源基因表达原理和基因产物分泌的评论。有数种酵母载体可以利用，包括整合型载体，其需要与宿主基因组相重组以进行它们的维持；及自主复制型质粒载体。为了制备转基因酵母，通过将本发明核苷酸序列插入到经设计供酵母体内表达所用的构建体中，从而制备了表达载体。目前已发展出数种供异源表达所用的构建体。该构建体包含融合到本发明核苷酸序列的在酵母体内具活性的启动子，其中通常使用酵母来源的启动子，例如GAL1启动子。通常使用酵母来源的信号序列，例如编码SUC2信号肽的序列。在酵母内具活性的终止子终止该表达系统。对于酵母的转化，已发展出数种转化方案。例如，可以采用下列教导制备本发明转基因酵母Hinnen等人(1978，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUSA75，1929)；Beggs，JD(1978，Nature，London，275，104)；andIto，H等人(1983，JBacteriology153，163-168)。经转化的酵母细胞是使用多种选择性标记予以选择的。在转化所用的标记中，包括许多种营养缺陷型标记例如LEU2，HIS4和TRP1，及显性抗生素抗性标记例如氨基糖苷抗生素标记，如G418。另一种宿主生物为植物。遗传修饰植物的构建的基本原理为将遗传信息插入于植物基因组内以稳定维持所插入的遗传物质。有数种技术可用来插入遗传信息，两种主要的方法为直接导入遗传信息及利用载体系统导入遗传信息。涉及通用技术的评论可参看Potrykus(AnnuRevPlantPhysiolPlantMolBiol42205-225)和Christou(Agro-Food-IndustryHi-TechMarch/April199417-27)的文章。涉及植物转化的其它叙述可参考EP-A-0449375。因此，本发明也提供一种用要成为目标体或要表达该目标体的核苷酸序列转化宿主细胞的方法。被该核苷酸序列转化的宿主细胞可在适合于所编码的蛋白质表达和从细胞培养物中回收的条件下培养。重组细胞所产生的蛋白质可依照所用序列和/或载体而分泌出或包含在细胞内。如本领域技术人员所了解的，可将含有编码序列的表达载体设计成具有信号序列，其中该信号序列可导引编码序列穿过特定原核生物或真核生物细胞膜进行分泌。其它的重组构建体可将编码序列连接到编码有助于可溶性蛋白质的纯化的多肽结构域的核苷酸序列上(KrollDJ等人(1993)DNACellBiol12441-53)。PDE抑制剂-检验方法本文所指的PDE作用效能值是由下列测定法测定出的磷酸二酯酶(PDE)抑制活性通常根据本发明使用的优选PDE化合物都是强力且具选择性的cGMPPDE5抑制剂。针对环状鸟苷3’，5’-单磷酸(cGMP)和环状腺苷3’，5’-单磷酸(cAMP)磷酸二酯酶的体外PDE抑制活性可通过测量它们的IC50值(抑制50％酶活性所需的化合物浓度)而确定。所需的PDE酶可从多种来源分离出，包括人类海绵体，人类和兔子血小板，人类心室，人类骨骼肌和牛视网膜，特别是采用W.J.Thompson和M.M.Appleman的方法(Biochem.，1971，10，311)。具体地，可以从人类海绵体组织得到cGMP-特异性PDE(PDE5)和cGMP-抑制cAMPPDE(PDE3)，且可从人类骨骼肌得到cAMP-特异性PDE(PDE4)。磷酸二酯酶7-11可从转染入SF9细胞内的全长人类重组克隆来产生。测定法的实施可以采用W.J.Thompson等人.(Biochem.，1979，18，5228)“分批式”(batch)方法的修改法或使用Amershamplc在产品编号TRKQ7090/7100下所述方案的修改法采用直接探测AMP/GMP的闪烁近似测定法。简而言之，PDE抑制剂的效应是通过在不同抑制剂浓度与低底物存在中测定固定量的酶(其中底物cGMP或cAMP的未标记物对[3H]-标记物的比例为3∶1，浓度为约1/3Km)而研究的，其中IC50≌Ki。用测定缓冲液[20mMTris-HClpH7.4，5mMMgCl2，1毫克/毫升牛血清白蛋白]将最后测定体积调到100微升。加入酶起始反应，于30℃下温育30-60分钟而使＜30％的底物转换，且用50微升硅酸钇SPA珠粒(含有3mM分别相应于PDEs9和11的未标记环状核苷酸)予以终止。将板再密封并摇动20分钟，其后使珠粒在黑暗中静置30分钟，然后在TopCount板读取器(Packard，Meriden，CT)上计数。将放射性单位转换成未抑制对照(100％)的％活性，针对抑制剂浓度绘图，并使用‘FitCurve’MicrosoftExcel延伸得到抑制剂IC50值。功能活性这可在体外通过测定本发明化合物增强预先收缩的兔子海绵体组织条的硝普钠诱导的松弛的能力予以评估，如S.A.Ballard等人.(Brit.J.Pharmacol.，1996，118(suppl.)，abstract153P)中所述的。至此本发明要参照下面的图式和序列表举例进一步说明。附图图1显示催产素受体拮抗剂L-368,899对于麻醉大鼠中对氯苯异丙胺(PCA)诱导的射精的影响；图2显示选择性催产素拮抗剂(L-368,899)对于麻醉大鼠的精囊压力的影响。序列表SEQIDNO1显示了人类催产素受体的氨基酸序列。SEQIDNO2显示了人类血管加压素V1A受体的氨基酸序列。实施方式实施例1.0方法1.1动物试验方法1.1.1麻醉大鼠的阴茎勃起和射精试验方法为了研究阴茎勃起和射精，所用方法是基于Yonezawa等人(2000)LifeSciences67，3031-3039中所述方法。为了容易参照起见，将该方法引述于下使用雄性Wistar-ST品系大鼠，重350-450克。于实验之前，将动物分组圈养(2鼠每笼)在受控的12小时光照-黑暗循环(在0700开始光照)，恒温(23±1℃)和湿度(55±5％)下。它们可自由取用标准的食物丸和水。使用戊巴比妥纳(50毫克/公斤，i.p.)将大鼠麻醉，并以仰卧姿势放置。使阴茎从其鞘伸出并以木制加力器放置在阴茎底部将其小心地固定住。于鞘回缩之前立刻通过腹膜内施用试验化合物并记录阴茎反应，包括阴茎勃起，阴茎体发红和膨胀，阴茎头勃起，阴茎头和杯状体(cup)充血和稍微外张，阴茎头勃起伴随阴茎头强烈展开。此外也测量从试验化合物施用到阴茎起始反应和射精的时间。此外也通过在30分钟内的射精量来评估试验化合物对于PCA诱发的射精的影响。使用有知觉大鼠的适当方法记载于Renyi(1985)Neuropharmacology，Vol.24，No.8，pp697-704中。另外也对用戊巴比妥纳(50毫克/公斤，腹膜内)麻醉的大鼠测定其海绵体内压力。于实验期内视需要追加注射少量戊巴比妥纳(5毫克)。使阴茎从其鞘内伸出，并通过在其一海绵体内插入不锈钢针头(23-号)以测量海绵体内压力(ICP)。该针头连接到填充有肝素化盐水(10U/毫升)的teflon管，并接到压力传导管(NEC-San-Ei7500)。1.1.2男性性行为模型对所有性行为试验，将雄鼠放在观察场所(50-60厘米直径)内，从进入黑暗循环内5小时起始并在红光照明下观察。在将雄鼠放在观察场内3到4分钟之后，将一接受体雌鼠(卵巢切除，行为研究前48小时注射了雌二醇苯甲酸酯/孕酮)引入到该场内并观察下列参数i)射精潜伏期(EJL；从将接受体雌鼠引入到场内至射精所经过的时间；ii)交配效率(CE；射精潜伏期/射精前的抽插次数，亦即抽插之间的秒数)；iii)抽插频率(IF；射精前的插入次数)；iv)上身频率(MF；射精前的上身次数)；v)射精后间隔(PEI；从射精到交配行为开始之间的时间)。2.0选择性催产素受体拮抗剂后面实施例中所用的化合物为下列的选择性催产素受体拮抗剂L-368,899。涉及此化合物的进一步细节已在前文提供。L-368,899对催产素受体的选择性是对V1a受体的20倍以上[6.3nMOT148nMV1a]。实施例1.在选择性催产素受体拮抗剂(L-368,899)存在下的射精延缓催产素受体拮抗剂L-368,899可在催产素选择性剂量下明显地延缓麻醉大鼠(0.1-10毫克/公斤sc)的对氯苯异丙胺(PCA)诱发的射精。于5.4±1.5nM(0.9×KiOT，参看图1)的游离血浆浓度下，射精延缓了140％(近乎最大效应)-假设在此剂量下任何活性都来自催产素受体的拮抗性。勃起机制基本不受催产素受体阻断所影响-阴茎杯状体和展开在对照组与催产素拮抗剂组之间是相似的(参看下面的表1)。施用1毫克/公斤-1sc剂量的L-368,899(可明显延缓射精的剂量)之后-95％PCA诱导的勃起导致阴茎呈杯状，而载体对照组为94％，且61％PCA诱导的勃起导致阴茎展开，而载体对照组为63％。表1L-368,899具有非常差的CNS穿透作用，因此这一研究显示出催产素在PCA诱导的射精中具有外周作用部位。PCA为一种5HT释放剂，其可活化产生阴茎勃起的非肾上腺素能、非胆碱能神经及控制射精的交感神经途径。这些性前效应被认为是通过可作用于5HT1B和5HT2C受体的脊髓5HT的释放而介导的。PCT也会诱导催产素的分泌-可能来自垂体后叶或来自脊髓中枢。这种催产素的增加，如同在男性体内一样，参与射精过程，因为在这些研究中，催产素受体的拮抗作用对于到达射精所经时间有明显影响。使用反映人类射精生理学的啮齿类射精模型，我们证明外周催产素受体参与了射精机制。这些效应可为直接的或通过对内部生殖器官的交感神经支配的调节而达成。我们不能低估中枢催产素受体的作用。而且，研究显示催产素拮抗剂可通过延缓射精而治疗射精过早。实施例2.选择性催产素拮抗剂(L-368,899)对麻醉大鼠精囊压力的影响L-368,899可明显地减低麻醉大鼠中经内脏神经刺激的精囊压力增加(1-3毫克/公斤iv)。精囊收缩为泄精所必需的，且输送到尿道前列腺部内的精液被认为会触发射精。催产素对于哺乳动物精囊具有直接收缩效应，且可额外地具有在射精中影响交感神经支配的神经调节剂作用。于此研究中，在1毫克/公斤大丸剂注射后，精囊收缩减低41％(参看下面的图2)。初步研究表明在1.0毫克/公斤静脉内注射后所达到的游离血浆中L-368,899浓度为约60nM-基于文献PK及蛋白质血浆结合。该数据显示在内脏神经刺激中会释出催产素，且该肽在囊内压力的产生及在射精前的泄精程序中都有生理作用。此研究支持系统性催产素影响外周射精反应的说法-这些效应可为直接的或通过精囊的交感神经支配的调节而达成的。催产素可调节在整个男性生殖器道内的导管和腺小叶的收缩因而影响不同射精成分的流体体积。增加精液体积被认为会缩短插入到射精的时间，因此催产素拮抗剂可用来通过延缓精液泄出而治疗射精过早。实施例3.选择性催产素拮抗剂(L-368,899)对于大鼠交配行为的影响在高达10毫克/公斤sc的剂量下，L-368,899对于有性经验的大鼠的交配行为仍没有影响。啮齿类交配行为的特征在于有一系列的上身动作，有和无阴道插入(50-80％的上身导致插入[阴道插入])且在6到12次抽插后发生射精。每一次抽插持续数秒-无法将插入时间长度，亦即阴道内时间定量化。L-368,899的影响是以多项交配参数予以评估的(参看上文)。我们专注于作为概要描述阴道插入的量度的性交效率。在所试验的任何剂量下(0.05-10毫克/公斤sc，参看下面表2)，L-368,899对于交配效率都没有影响。初步药物动力学研究显示在1毫克/公斤sc和10毫克/公斤sc注射后30分钟，预期可分别达到4.5nM和40nM的游离血浆浓度。表2平均值±sem(n分别＝14，8，5)此外也通过脑室内(icv)施用L-368,899。L-368,899于脑室内(icv)施用50纳克/鼠时，对于有性经验的大鼠的交配效率没有明显的影响。平均值±sem(n＝4)。#p＝0.057实施例4.非选择性催产素拮抗剂(8-精加压催产素)对于交配行为的影响前面的研究探讨了d(CH2)5Tyr(Me)Orn8-8-精加压催产素(一种肽能非选择性催产素拮抗剂)对于交配行为的影响，显示出在高达25纳克/大鼠icv的剂量下，对射精潜伏期没有影响。于5纳克/大鼠icv注射之后，交配效率有(明显)减低-46秒/插入，载体对照动物为25秒/插入。此种效应可能由催产素和/或血管加压素受体来介导。于50纳克/大鼠icv施用之后，交配行为完全消除(Melis等人NeuroscienceLetters205(1999)171-174)，证明100纳克/大鼠icv减低非接触性勃起的次数，100纳克/大鼠icv完全消除了药物诱发的勃起。与使用选择性催产素受体拮抗剂(L-368,899)的研究结果相反，后一数据可能显示对中枢催产素和血管加压素受体两者的拮抗作用对于包括勃起机制与性唤起能力在内的性行为有害。缩写PE＝射精过早OT＝催产素cAMP＝环腺苷-3’，5’-单磷酸cGMP＝环鸟苷-3’，5’-单磷酸PDE＝磷酸二酯酶PDEcGMP＝cGMP水解PDEPDEi＝PDE抑制剂(也称为IPDE)PDE5＝5型磷酸二酯酶PDE5i＝PDE5抑制剂KDa＝千道尔顿bp＝碱基对Kb＝千碱基对序列表(其形成说明书的一部分)SEQIDNO1MEGALAANWSAEAANASAAPPGAEGNRTAGPPRRNEALARVEVAVLCLILLLALSGNACVLLALRTTRQKHSRLFFFMKHLSIADLVVAVFQVLPQLLWDITFRFYGPDLLCRLVKYLQVVGMFASTYLLLLMSLDRCLAICQPLRSLRRRTDRLAVLATWLGCLVASAPQVHIFSLREVADGVFDCWAVFIQPWGPKAYITWITLAVYIVPVIVLATCYGLISFKIWQNLRLKTAAAAAAEAPEGAAAGDGGRVALARVSSVKLISKAKIRTVKMTFIIVLAFIVCWTPFFFVQMWSVWDANAPKEASAFIIVMLLASLNSCCNPWIYMLFTGHLFHELVQRFLCCSASYLKGRRLGETSASKKSNSSSFVLSHRSSSQRSCSQPSTASEQIDNO2MRLSAGPDAGPSGNSSPWWPLATGAGNTSREAEALGEGNGPPRDVRNEELAKLEIAVLAVTFAVAVLGNSSVLLALHRTPRKTSRMHLFIRHLSLADLAVAFFQVLPQMCWDITYRFRGPDWLCRVVKHLQVFGMFASAYMLVVMTADRYIAVCHPLKTLQQPARRSRLMIAAAWVLSFVLSTPQYFVFSMIEVNNVTKARDCWATFIQPWGSRAYVTWMTGGIFVAPVVILGTCYGFICYNIWCNVRGKTASRQSKGAEQAGVAFQKGFLLAPCVSSVKSISRAKIRTVKMTFVIVTAYIVCWAPFFIIQMWSVWDPMSVWTESENPTITITALLGSLNSCCNPWIYMFFSGHLLQDCVQSFPCCQNMKEKFNKEDTDSMSRRQTFYSNNRSPTNSTGMWKDSPKSSKSIKFIPVST序列表<110>PfizerLimited(EP(GB)andGBonly)PfizerInc.(AllotherStates)<120>男性性功能障碍的治疗<130>PC22047A<150>GB0202282.0<151>2002-01-31<160>2<170>FastSEQforWindowsVersion4.0<210>1<211>389<212>PRT<213>智人<400>1MetGluGlyAlaLeuAlaAlaAsnTrpSerAlaGluAlaAlaAsnAla151015SerAlaAlaProProGlyAlaGluGlyAsnArgThrAlaGlyProPro202530ArgArgAsnGluAlaLeuAlaArgValGluValAlaValLeuCysLeu354045IleLeuLeuLeuAlaLeuSerGlyAsnAlaCysValLeuLeuAlaLeu505560ArgThrThrArgGlnLysHisSerArgLeuPhePhePheMetLysHis65707580LeuSerIleAlaAspLeuValValAlaValPheGlnValLeuProGln859095LeuLeuTrpAspIleThrPheArgPheTyrGlyProAspLeuLeuCys100105110ArgLeuValLysTyrLeuGlnValValGlyMetPheAlaSerThrTyr115120125LeuLeuLeuLeuMetSerLeuAspArgCysLeuAlaIleCysGlnPro130135140LeuArgSerLeuArgArgArgThrAspArgLeuAlaValLeuAlaThr145150155160TrpLeuGlyCysLeuValAlaSerAlaProGlnValHisIlePheSer165170175LeuArgGluValAlaAspGlyValPheAspCysTrpAlaValPheIle180185190GlnProTrpGlyProLysAlaTyrIleThrTrpIleThrLeuAlaVal195200205TyrIleValProValIleValLeuAlaThrCysTyrGlyLeuIleSer210215220PheLysIleTrpGlnAsnLeuArgLeuLysThrAlaAlaAlaAlaAla225230235240AlaGluAlaProGluGlyAlaAlaAlaGlyAspGlyGlyArgValAla245250255LeuAlaArgValSerSerValLysLeuIleSerLysAlaLysIleArg260265270ThrValLysMetThrPheIleIleValLeuAlaPheIleValCysTrp275280285ThrProPhePhePheValGlnMetTrpSerValTrpAspAlaAsnAla290295300ProLysGluAlaSerAlaPheIleIleValMetLeuLeuAlaSerLeu305310315320AsnSerCysCysAsnProTrpIleTyrMetLeuPheThrGlyHisLeu325330335PheHisGluLeuValGlnArgPheLeuCysCysSerAlaSerTyrLeu340345350LysGlyArgArgLeuGlyGluThrSerAlaSerLysLysSerAsnSer355360365SerSerPheValLeuSerHisArgSerSerSerGlnArgSerCysSer370375380GlnProSerThrAla385<210>2<211>418<212>PRT<213>智人<400>2MetArgLeuSerAlaGlyProAspAlaGlyProSerGlyAsnSerSer151015ProTrpTrpProLeuAlaThrGlyAlaGlyAsnThrSerArgGluAla202530GluAlaLeuGlyGluGlyAsnGlyProProArgAspValArgAsnGlu354045GluLeuAlaLysLeuGluIleAlaValLeuAlaValThrPheAlaVal505560AlaValLeuGlyAsnSerSerValLeuLeuAlaLeuHisArgThrPro65707580ArgLysThrSerArgMetHisLeuPheIleArgHisLeuSerLeuAla859095AspLeuAlaValAlaPhePheGlnValLeuProGlnMetCysTrpAsp100105110IleThrTyrArgPheArgGlyProAspTrpLeuCysArgValValLys115120125HisLeuGlnValPheGlyMetPheAlaSerAlaTyrMetLeuValVal130135140MetThrAlaAspArgTyrIleAlaValCysHisProLeuLysThrLeu145150155160GlnGlnProAlaArgArgSerArgLeuMetIleAlaAlaAlaTrpVal165170175LeuSerPheValLeuSerThrProGlnTyrPheValPheSerMetIle180185190GluValAsnAsnValThrLysAlaArgAspCysTrpAlaThrPheIle195200205GlnProTrpGlySerArgAlaTyrValThrTrpMetThrGlyGlyIle210215220PheValAlaProValValIleLeuGlyThrCysTyrGlyPheIleCys225230235240TyrAsnIleTrpCysAsnValArgGlyLysThrAlaSerArgGlnSer245250255LysGlyAlaGluGlnAlaGlyValAlaPheGlnLysGlyPheLeuLeu260265270AlaProCysValSerSerValLysSerIleSerArgAlaLysIleArg275280285ThrValLysMetThrPheValIleValThrAlaTyrIleValCysTrp290295300AlaProPhePheIleIleGlnMetTrpSerValTrpAspProMetSer305310315320ValTrpThrGluSerGluAsnProThrIleThrIleThrAlaLeuLeu325330335GlySerLeuAsnSerCysCysAsnProTrpIleTyrMetPhePheSer340345350GlyHisLeuLeuGlnAspCysValGlnSerPheProCysCysGlnAsn355360365MetLysGluLysPheAsnLysGluAspThrAspSerMetSerArgArg370375380GlnThrPheTyrSerAsnAsnArgSerProThrAsnSerThrGlyMet385390395400TrpLysAspSerProLysSerSerLysSerIleLysPheIleProVal405410415SerThr权利要求1.一种用以治疗或预防男性射精失调的组合物，包含选择性催产素拮抗剂，其中该选择性催产素拮抗剂可选择地与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。2.根据权利要求1的组合物，其中该男性射精失调为射精过早。3.根据权利要求1或2的组合物，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。4.一种选择性催产素拮抗剂在制备用于治疗男性射精失调的药物中的应用。5.根据权利要求4的应用，其中该男性射精失调为射精过早。6.根据权利要求4或5的应用，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。7.一种用以治疗或预防人类或动物中雄性射精失调的方法，该方法包括给个体施用有效量的选择性催产素拮抗剂，其中所述选择性催产素拮抗剂可选择地与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。8.根据权利要求7的方法，其中该男性射精失调为射精过早。9.根据权利要求7或8的方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。10.一种药物包装品，其包括一个或更多区室，其中至少一个区室含有一种或多种选择性催产素拮抗剂。11.根据权利要求10的药物包装品，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。12.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将一种或多种选择性催产素拮抗剂与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。13.根据权利要求12的方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。14.一种鉴定可用于治疗和/或预防男性射精失调的物质的测定方法，该测定方法包括确定待测物质是否可直接地增强内源性射精过程；其中所述增强定义为在本文所定义的待测物质的存在下对射精潜伏期的增加和/或恢复；该待测物质的这种增强作用显示该待测物质可用于男性射精失调的治疗或预防中，且其中该待测物质为选择性催产素拮抗剂。15.根据权利要求14的测定方法，其中该男性射精失调为射精过早。16.根据权利要求14或15的测定方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。17.一种由权利要求14-16中任一项所述测定方法鉴定出的物质。18.一种口服以治疗男性射精失调的药物，其中该药物包含根据权利要求17的物质。19.根据权利要求18的药物，其中该男性射精失调为射精过早。20.一种包括下列步骤的方法(a)实施根据权利要求14-16中任一项所述的测定方法；(b)鉴定出一种或更多种能够增加和/或恢复射精潜伏期的物质；与(c)制备一定量的所述一种或更多种鉴定出的物质；其中该物质为选择性催产素拮抗剂。21.根据权利要求20的方法，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。22.一种用以鉴定能够治疗或预防男性射精失调的物质的动物模型，该模型包括雄性动物且包括用以在引入接受体雌性之后测量该动物的射精潜伏期的手段；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。23.根据权利要求22的动物模型，其中该男性射精失调为射精过早。24.根据权利要求22或23的动物模型，其中该选择性催产素拮抗剂对催产素受体的选择性是对血管加压素受体的至少20倍。25.一种鉴定可直接增强内源性射精过程以治疗或预防射精失调的物质的测定方法，该测定方法包括将物质给根据权利要求22-24中任一项所述的动物模型施用；及在引入接受体雌性之后测量该动物的射精潜伏期；且其中该物质为选择性催产素拮抗剂。26.由一种或更多种选择性催产素拮抗剂与一种或更多种下列辅助活性物质所构成的组合在制造用于治疗和/或预防男性射精失调的药物中的应用i)PDE抑制剂，更具体地为PDE5抑制剂，该抑制剂对其相应酶的IC50值优选低于100nM；ii)5-羟色胺受体激动剂或调节剂，更具体地为5HT2C、5HT1B和/或5HT1D受体的激动剂或调节剂，包括安吡托林；iii)5-羟色胺受体拮抗剂或调节剂，更具体地为5HT1A的拮抗剂或调节剂，包括NAD-299(robalzotan)和WAY-100635，和/或更具体地为5HT3受体的拮抗剂或调节剂，包括巴他必利，格拉司琼，昂丹司琼，托烷司琼和MDL-73147EF；iv)抗抑郁药，具体地为i)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRi)，包括舍曲林，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，西酞普兰，文拉法辛，米氮平，奈法唑酮和曲唑酮；ii)三环类抗抑郁药(TCA)，包括氯米帕明，desapramine，丙米嗪，阿米替林，多塞平，阿莫沙平，马普替林，去甲替林，普罗替林，曲米帕明和安非他酮；与iii)单胺氧化酶；v)α-肾上腺素能受体拮抗剂(也称为α-肾上腺素能阻断剂，α-阻断剂或α-受体阻断剂)，适当的α1-肾上腺素能受体拮抗剂包括酚妥拉明，哌唑嗪，甲磺酸酚妥拉明，曲唑酮，阿夫唑嗪，吲哚拉明，萘哌地尔，坦索洛辛，酚苄明，萝芙木生物碱，Recordati15/2739，SNAP1069，SNAP5089，RS17053，SL89.0591，多沙唑嗪，特拉唑嗪和阿巴诺喹；适当的α2-肾上腺素能受体拮抗剂包括dibenarnine，妥拉唑林，曲马唑林，efaroxan，育亨宾，咪唑克生，可乐定和dibenarnine；适当的非选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括dapiprazole；其它α-肾上腺素能受体拮抗剂记载于下列中WO99/30697，US4,188,390，US4,026,894，US3,511,836，US4,315,007，US3,527,761，US3,997,666，US2,503,059，US4,703,063，US3,381,009，US4,252,721和US2,599,000；vi)快速起始选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。27.根据权利要求26的应用，其中该男性射精失调为射精过早。28.一种药物组合物，其由一种或更多种选择性催产素拮抗剂和一种或更多种PDEi’s组成，可选择地与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。29.根据权利要求28的药物组合物，其中该PDEi为PDE5i。30.根据权利要求28或29的药物组合物在制备用于治疗和/或预防男性射精失调的药物中的应用。全文摘要一种组合物，其包含选择性催产素拮抗剂，用以治疗和/或预防男性射精失调；该选择性催产素拮抗剂可选择地与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。文档编号A61K45/06GK1625553SQ03803053公开日2005年6月8日申请日期2003年1月20日优先权日2002年1月31日发明者A·M·奈勒,R·J·拉塞尔,S·D·A·斯特里特,邓剑华,P·H·范德格拉夫,C·P·威曼申请人:辉瑞大药厂