一种红花药物组合物、其制备方法及其用途的制作方法

专利名称：一种红花药物组合物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物、其制备方法及其用途，具体地说涉及一种由乙酰谷酰胺和中药材红花组配而成，红花经提取有效成分后与乙酰谷酰胺制得可用剂型的新颖的药物组合物，其制备方法及其在治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病方面的用途。
背景技术：
乙酰谷酰胺为N2-乙酰-L-谷氨酰胺(C7H12N2O4)，为白色结晶性粉末，临床常用作脑功能改善药。该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用。谷氨酸参与中枢神经系统的信息传递，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸兴奋性毒理作用，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。该药物临床常用于肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。
红花为菊科植物红花(Carthamus tinctorins L)的干燥花，含有红花醌苷、新红花苷、红花苷等苷类和红花黄素等有效成份，具有显著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，扩张血管、改善微循环，抗缺血乏氧脑病等作用。红花提取液能抑制血小板聚集，增强纤维蛋白溶解，明显降低外纤维蛋白血栓的长度和重量，能防止血栓的形成和发展或促进血栓的溶解；红花提取液能显著提高小鼠耐缺氧能力、抗应激能力，对急性缺血乏氧脑病动物可明显提高存活率，减轻脑组织病理性损害，使脑组织内核糖核酸、三磷酸腺苷、琥珀酸脱氢酶等均接近正常，并可迅速恢复异常脑电图和肌电图，表明红花对缺血乏氧脑病有较好的保护作用；此外红花提取液具有扩张血管、改善微循环作用。
目前，尚无将红花和乙酰谷酰胺按照特定比例进行组配，并且进一步对红花提取制备红花提取液后与乙酰谷酰胺制得可用药品进行临床应用的报导。

发明内容
本发明的目的在于提供一种红花药物组合物，该药物组合物由乙酰谷酰胺和中药材红花组配而成，红花经提取制备红花提取液后与乙酰谷酰胺制成复方制剂。
本发明的另一目的在于提供一种红花药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种红花药物组合物在治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病方面的用途。
本发明的再一目的在于提供一种红花药物组合物在用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。
本发明的一种红花药物组合物，包括乙酰谷酰胺和中药材红花为原料制成的药剂，其中中药材红花的重量为乙酰谷酰胺重量的1～50倍。
本发明所述的药物组合物，所述的红花重量为乙酰谷酰胺重量的2～30倍。
其中，优选为5～20倍；更优选为15～18倍，最优选为50/3倍。
本发明所述的中药原料红花先经提取制成红花提取液，其过程为将上述配比的红花通过用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩后醇沉，醇沉液过滤浓缩，然后再经水沉过滤后，浓缩而成。
本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。
本发明所述的乙酰谷酰胺可采用符合药用标准的原料。
本发明所述的红花药物组合物的制备方法为先将上述配比的红花用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩后醇沉，醇沉液过滤浓缩，然后再经水沉过滤后，浓缩即得红花提取液，然后将红花提取液与乙酰谷酰胺进行配比混合，再加入药学上可接受的辅剂制成药剂学上可接受的各种剂型。
具体地说，红花提取液制备过程为取上述配比的红花，加6～10倍原料量的水煎煮2～3次，每次煎煮的时间为30～90分钟，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.26；再经1～2次醇沉，含醇量控制在65～85％之间，冷藏，静置36～48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20；最后加8～10倍浓缩液量的水，冷藏，静置16～24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.00～1.06，即得红花提取液备用。
优选的红花提取液制备过程为取红花，加6～10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮50分钟，第三次加6倍量水煎煮30分钟，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.16-1.26，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，静置16-24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.02-1.04，即得红花提取液备用。
所述冷藏的温度控制为0～4℃之间。
一般来说，1000g的红花按上述工艺提取，浓缩到相对密度为1.00～1.06，可得红花提取液300ml～800ml，该提取液适当稀释后，再按分光光度法在267±1nm波长处测定吸收度应大于1.0(按WS3-B-3825-98的规定方法测定)。
本发明所述的红花组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型，如冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂、大容量注射剂，最优选的剂型为小容量注射剂。本发明所述的红花药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明研究人员进行大量实验发现，当红花药物组合物中红花重量为乙酰谷酰胺重量的15～18倍配比时，协同作用较好、疗效较佳；以50/3倍是更佳。
本发明优选红花药物组合物小容量注射剂规格为5ml、10ml、20ml，每ml含有乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，另每ml稀释500倍后，再以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，不得低于0.3。
用法如下静脉滴注，一次5ml～20ml，用5％或10％葡萄糖注射液250ml～500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，10～15天为一疗程。
本发明所述的红花药物组合物为红花和乙酰谷酰胺按特定比例组配而成的复方制剂，作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用。也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。
本发明所述的红花药物组合物通过红花和乙酰谷酰胺相互补充协同作用可起到意想不到的效果。本发明药物组合物中乙酰谷酰胺为临床常用作脑功能改善药，该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用，参与中枢神经系统的信息传递，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。红花具有显著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，扩张血管、改善微循环，抗缺血乏氧脑病等作用。红花提取液能抑制血小板聚集，增强纤维蛋白溶解，明显降低外纤维蛋白血栓的长度和重量，能防止血栓的形成和发展或促进血栓的溶解；红花提取液能显著提高小鼠耐缺氧能力、抗应激能力，对急性缺血乏氧脑病动物可明显提高存活率，减轻脑组织病理性损害，使脑组织内核糖核酸、三磷酸腺苷、琥珀酸脱氢酶等均接近正常，并可迅速恢复异常脑电图和肌电图，表明红花对缺血乏氧脑病有较好的保护作用；此外红花提取液具有扩张血管、改善微循环作用。
本发明红花药物组合物为以红花为原药材制备的红花提取液组成的复方制剂，通过二者相互补充协同作用心脑部组织，充分发挥活血化瘀、改善脑功能、改善神经细胞代谢、抗血栓形成、改善微循环等作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用。也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1取红花2000g，加水煎煮3次，第一次加10倍红花量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮50分钟，第三次加6倍量水煎煮30分钟，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.18±0.02，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.12±0.02，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18±0.02，加10倍量水，冷藏，静置20小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.02，约为1300ml，即得红花提取液备用，经适当稀释后，按WS3-B-3825-98的规定方法测定吸收度大于1.0。
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)120g，与由2000g红花提取所得红花提取液配成40000ml药液，最终制成大容量注射剂400瓶(规格为100ml/瓶)。在浓配罐中加适量80℃注射用水，向浓配罐中投入360g·氯化钠，再加入红花提取液，充分搅拌使，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为5.6±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于100ml输液瓶中，灌封时逐瓶充氮，灭菌，即得输液产品。
实施例2取红花3000g，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮80分钟，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.22±0.02，加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置44小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16±0.02，再加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置38小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16，加9倍量水，冷藏，静置20小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05，约为1000ml，即得红花提取液备用，经适当稀释后，按WS3-B-3825-98的规定方法测定吸收度大于1.0。
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)100g，与3000g红花提取所得红花提取液可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量85℃注射用水，向浓配罐中加入红花提取液，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
经检测，每ml适当稀释后，再以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，大于0.3(按WS3-B-3825-98的规定)。
实施例3取红花2250g，加水煎煮3次，第一次加9倍量水煎煮1.5小时，第二次加8倍量水煎煮60分钟，第三次加7倍量水煎煮40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20±0.02，加乙醇使含醇量达65％，冷藏，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.14±0.02，再加乙醇使含醇量达75％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，加8倍量水，冷藏，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04，约为900ml，即得红花提取液备用，经适当稀释后，按WS3-B-3825-98的规定方法测定吸收度大于1.0。
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g，与2250g红花提取所得红花提取液可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量90℃注射用水，向浓配罐中加入红花提取液，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为5.5±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
经检测，每ml稀释500倍后，再以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，大于0.3(按WS3-B-3825-98的规定)。
实施例4取红花2500g，加水煎煮3次，第一次加9倍量水煎煮1.5小时，第二次加8倍量水煎煮60分钟，第三次加7倍量水煎煮40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20±0.02，加乙醇使含醇量达65％，冷藏，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.14±0.02，再加乙醇使含醇量达75％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，加8倍量水，冷藏，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.04，约为1000ml，即得红花提取液备用，经适当稀释后，按WS3-B-3825-98的规定方法测定吸收度大于1.0。
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)150g，与2500g红花提取所得红花提取液可配成5000ml药液，最终制成小容量注射剂1000支(规格为5ml/支)。在浓配罐中加适量88℃注射用水，向浓配罐中加入红花提取液，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为5.7±0.1，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于5ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
经检测，每ml稀释500倍后，再以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度大于0.3(按WS3-B-3825-98的规定)。
实施例5取红花2000g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮50分钟，第三次加6倍量水煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.13，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.19，加10倍量水，冷藏，静置22小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.00，约为1500ml，即得红花提取液备用。
称取乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)100g，与2000 g红花提取所得红花提取液可配成2500ml药液，最终制成冻干粉针剂1000支。在浓配罐中加适量80℃～90℃注射用水，向浓配罐中加入红花提取液，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，加入右旋糖酐40赋型剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调PH为5.5～5.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装(装量2.5ml/支)，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂产品。
实施例6取红花2500g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮50分钟，第三次加6倍量水煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.22，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18，加10倍量水，冷藏，静置18小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02，约为1750ml，即得红花提取液备用。
将2500g红花提取所得红花提取液进一步浓缩至相对密度为1.3-1.4的稠膏备用，与乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)100g配制最终制成片剂1000片。将红花提取稠膏用作粘合剂，与混合与乙酰谷酰胺及80克淀粉混匀制粒，过20目筛整粒，干燥，加2克硬脂酸镁压制成片，即得药物组合物片剂。
实施例7取红花200g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮50分钟，第三次加6倍量水煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24，加乙醇使含醇量达75％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16，加9倍量水，冷藏，静置16小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03，约为120ml，即得红花提取液备用。
将200g红花提取所得红花提取液进一步浓缩至相对密度为1.3-1.4的稠膏，干燥，粉碎后与乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)200g配制最终制成胶囊剂1000粒。将红花提取粉与乙酰谷酰胺及40克淀粉、40克滑石粉混匀后，过100目筛，装胶囊，得药物组合物胶囊剂。
实施例8制备工艺同实施例1，不同的是，红花与乙酰谷酰胺重量比为50∶1。
实施例9制备工艺同实施例2，不同的是，红花与乙酰谷酰胺重量比为18∶1。
实施例10制备工艺同实施例6，不同的是，红花与乙酰谷酰胺重量比为5∶1。
实验例1本实验例为本发明最优选的红花药物组合物小容量注射剂(每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料红花0.5g)外观性状、pH值、炽灼残渣、重金属、蛋白质、热原及其它规定的注射剂检查项目的检测。
性状 本品为黄红色至棕红色的澄明液体。
pH值 应为5.0-7.0(中国药典2000年版二部附录VI)。
炽灼残渣 取本品10ml，置已恒重的坩埚中，依法测定(附录IX J)，遗留残渣不得过2.0％(g/ml)。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸2.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后，残渣加水使溶解并移至10ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取1ml加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加水稀释成25ml作为样品管。另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干，残渣加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再加水稀释成25ml，再在两管中分别加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，至上向下透视，样品管中显出的颜色与对照管比较，不得更深，即含重金属不得过百万分之十。
热原 取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射2ml，应符合规定。
蛋白质 取本品1ml，加新配置的30％磺基水杨酸试液1ml，混匀，放置5分钟，不得出现浑浊。
其他 应符合注射剂项下有关各项规定(中国药典2000版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明最优选的红花药物组合物小容量注射剂(每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料红花0.5g)中主要组分的定性测定。
1)本品，作为供试品溶液。另取红花对照药材0.5g，加水10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至干，残渣加无水乙醇，搅拌静置，弃取无水乙醇液，残渣加水1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000版二部附录VI B)试验，吸取供试品溶液0.5μl、对照药材溶液0.3μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(6∶2.4∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的棕色斑点。
2)密量取本品1ml，置500ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀。照分光光度法(中国药典2000版二部附录VA)，以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度，不得低于0.3(按WS3-B-3825-98的规定方法测定)。
3)取本品约5ml，加盐酸溶液2ml，加热煮沸约30分钟，并不断补充水分，冷却后调节pH为5-6，取2ml，加茚三酮约2mg，放置或加热，溶液显蓝紫色。
以上3种实验为本发明红花药物组合物所含组份的定性反应，说明本发明红花药物组合物中含有确定的组份。
实验侧3本实验例为本发明最优选的红花药物组合物小容量注射剂(每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料红花0.5g)中乙酰谷酰胺含量定量测定，每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)应为27mg-33mg。
乙酰谷酰胺含量测定 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％磷酸溶液(用三乙胺调节pH值3.5)-甲醇(95∶5)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按乙酰谷酰胺峰计算应不低于2500。
测定法 取本品适量，精密称定，用流动相溶解，并定量稀释成每1ml中含乙酰谷酰胺0.1mg的溶液，作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取乙酰谷酰胺对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含有0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算。
通过三批测定，每ml含量结果见表1表1

比较例1本例为本发明最优选的药物组合物小容量注射剂(每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料红花0.5g)与红花注射液在治疗急性脑梗死的临床对比，说明本发明药物组合物的良好疗效，即乙酰谷酰胺与红花的协同疗效优于单独使用红花注射液。
临床背景一般资料 本组140例为急性脑梗死患者，符合第四届全国脑血管病会议所制定的诊断标准[1]，经头颅CT证实，病程3d以内，均为首次发病。随机分为2组。治疗组男45例，女25例；年龄42～74岁，平均63岁；对照组男47例，女23例；年龄41～75岁，平均61岁。
根据1995年全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准[2]，治疗组轻、中、重度分别为23例、32例、15例；对照组患者神经功能缺损程度轻、中、重度分别为20例、33例、17例。
急性脑梗死60例患者，随机分为2组。
治疗组30例，其中男性为22例，女性为8例，年龄42～74岁，平均63岁，患者神经功能缺损程度轻、中、重度分别为10例、14例、6例；对照组30例，其中男性为21例，女性为9例。年龄41～75岁，平均61岁，患者神经功能缺损程度轻、中、重度分别为11例、15例、4例；所有病例均符合全国脑血管病会议所制定的诊断标准，经头颅C T证实，病程3d以内，均为首次发病。
治疗方法治疗组患者静脉滴注，本发明最优选的药物组合物小容量注射剂一次20ml，用5％葡萄糖注射液250ml稀释后，缓慢滴注一日1次，治疗15天；对照组患者用5％葡萄糖注射液250ml稀释红花注射液注射液20ml，缓慢滴注一日一次，治疗15天。在治疗过程中两组均视病情需要给予脱水剂、抗生素，维持水电解质平衡等相应治疗。
疗效判定基本治愈意识恢复正常，肌力达到4～5级，语言功能基本正常，生活自理；显效语言恢复较明显，患肢肌力提高2级以上，生活部分自理；有效肢体活动范围和功能进步，肌力较前提高1级，生活不能自理；无效治疗后症状和体征无改善。
治疗结果治疗组疗效优于对照组，两组显效率(基本治愈+显效作显效率统计)、总有效率(基本治愈+显效+有效作总有效率统计)有显著性差异(P＜0.01)。结果见表2。
表2治疗组与对照组疗效比较例(％)对照组(n＝30) 治疗组(n＝30)基本治愈10(33.3)16(53.3)显效7(23.3) 9(30.0)有效7(23.3) 3(10.0)
无效 6(56.7) 2(6.7)显效 17(56.7)25(83.3)总有效24(80.0)28(93.3)结论红花为中药活血化瘀之圣药，其可扩张血管，降低脑血管阻力，显著增加脑血流量，改善大脑缺氧状况，保护血脑屏障，减轻脑水肿，维护脑循环自动调解，改善脑功能。同时还有降低血液黏滞性、抑制血小板聚集、促进纤溶活性的作用。乙酰谷酰胺为临床常用作脑功能改善药，该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用，参与中枢神经系统的信息传递，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。本发明药物组合物为乙酰谷酰胺与红花的复方制剂协同疗效优于单独使用红花注射液，协同疗效明显，有利于改善脑供血，加速神经细胞功能的恢复，促进临床症状的改善。
比较例2本例为本发明最优选的药物组合物小容量注射剂(每ml含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)30mg，含起始原料红花0.5g)与红花注射液在治疗治疗冠心病心绞痛的临床疗效对比，说明本发明药物组合物的良好疗效，即乙酰谷酰胺与红花的协同疗效优于单独使用红花注射液。
临床背景冠心病心绞痛患者脑梗死患者100例，随机分为治疗组和对照组。
治疗组50例，其中男61例，女39例，年龄40～74岁，平均61.5岁；对照组50例，男61例，女39例，年龄40～75岁，平均62.3岁。所有冠心病心绞痛病例诊断标准参照国际心脏病学会及WHO临床命名标准化联合专题报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。两组病人均有心悸、胸闷、气短、心绞痛(均为稳定型心绞痛)及缺血性心电图改变之一项或几项。
治疗方法治疗组患者静脉滴注，本发明最优选的药物组合物小容量注射剂一次20ml，用5％葡萄糖注射液250ml稀释后，缓慢滴注一日1次，治疗15天；对照组患者用5％葡萄糖注射液250ml稀释红花注射液5ml，静脉滴注，一日一次，治疗15天。
疗效判定显效症状消失或基本消失，心电图恢复正常或大致正常，有效心绞痛发作次数明显减少，程度明显减轻，持续时间明显缩短，心电图ST段降低，在治疗后回升0.5mv以上，主要导联倒置T波变浅(达25％以上)或由平坦为直立；无效症状及心电图无改变。治疗前后分别测血、尿、便常规及肝、肾功能检查。观察胸闷、心悸、气短、心绞痛发作次数、程度、持续时间及治疗的不良反应，治疗前后及治疗中期各作1次静息心电图作对照。
治疗结果治疗组在临床疗效、心电图改善方面均优于对照组，经统计学处理(P＜0.05)。全部病例治疗前后查血、尿、便常规及肝肾功能未发现异常改变，病人耐受良好，无不良反应，详见表3表3两组临床疗效及心电图改善情况比较(例)项目治疗组对照组n 显效有效总有效率(％)n 显效有效总有效率(％)心绞痛 47 31 14 95.74615 18 71.7胸 闷 45 32 11 95.64416 17 75.0心 悸 48 32 11 95.84717 18 74.5气 短 45 29 14 95.64414 18 72.7心电图 48 26 12 99.24715 14 61.7注两组总有效率及心电图改善比较，P＜0.0权利要求
1.一种红花药物组合物，其特征在于，包括乙酰谷酰胺及中药材红花为原料制成的药剂，其中中药材红花的重量为乙酰谷酰胺重量的1～50倍。
2.根据权利要求1所述的红花药物组合物，其特征在于，所述的红花重量为乙酰谷酰胺重量的2～30倍；优选为5～20倍；更优选为15-18倍，最优选为50/3倍。
3.根据权利要求1或2所述的红花药物组合物，其特征在于，所述的红花先经提取制成红花提取液，其过程为将上述配比的红花通过用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩后醇沉，醇沉液过滤浓缩，然后再经水沉过滤后，浓缩而成。
4.根据权利要3所述的红花药物组合物，其特征在于，按WS3-B-3825-98的规定，红花提取所得的红花提取液加水稀释后，再以蒸馏水为空白，在267±1nm波长处测定吸收度大于1.0。
5.一种制备权利要求1～4任意一种所述红花药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤先将上述配比的红花用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩后醇沉，醇沉液过滤浓缩，然后再经水沉过滤后，浓缩即得红花提取液，然后将红花提取液与乙酰谷酰胺进行配比混合，再加入药学上可接受的辅剂制成药剂学上可接受的各种剂型。
6.根据权利要求5所述的红花药物组合物制备方法，其特征在于，所述的红花提取液制备过程为取上述配比的红花，加6～10倍原料量的水煎煮2～3次，每次煎煮的时间为30～90分钟，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.26；再经1～2次醇沉，含醇量控制在65～85％之间，冷藏，静置36～48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20；最后加8～10倍浓缩液量的水，冷藏，静置16～24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.00～1.06，即得红花提取液备用。
7.根据权利要求5或6所述的红花药物组合物制备方法，其特征在于，所述的红花提取液的制备过程为取上述配比的红花，加6～10倍量水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮50分钟，第三次加6倍量水煎煮30分钟，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.16-1.26，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.14，再加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置48小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16～1.20，加10倍量水，冷藏，静置16～24小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.04，即得红花提取液备用。
8.根据权利要求1～7任意一种所述的红花药物组合物，其特征在于，所述的组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型，如冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂、大容量注射剂，最优选的剂型为小容量注射剂。
9.根据权利要求1～8任意一种所述的红花药物组合物作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍疾病药物方面的应用。
10.根据权利要求1～8任意一种所述的红花药物组合物作为制备治疗冠心病、脉管炎疾病药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种新颖的红花药物组合物，包括乙酰谷酰胺和中药材红花为原料制成的药剂，其中中药材红花的重量为乙酰谷酰胺重量的1～50倍，还公开了该药物组合物的制备方法及其用途，本发明药物组合物为乙酰谷酰胺和中药材红花组配而成的复方制剂，通过二者相互补充协同作用于机体，充分发挥活血化瘀、改善脑代谢及脑功能作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用；也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。
文档编号A61P9/00GK1636581SQ20041008621
公开日2005年7月13日 申请日期2004年10月27日 优先权日2003年10月28日
发明者王建辉 申请人:菲尔斯·杜克制药(通化)有限公司