使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物的制作方法

专利名称：：使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制癌症和其它疾病的方法和组合物的制作方法1.发明领域本发明涉及通过单独给予或与其它治疗联合给予一种或多种选择性细胞因子抑制药来治疗、预防和/或控制特定癌症和其它疾病的方法，所述疾病包括但不限于那些与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病。特别地，本发明包括使用药物与其它疗法，如放疗的特定组合或“鸡尾酒疗法”来治疗这些特定癌症，包括常规治疗难以治愈的癌症。本发明还涉及药物组合物及剂量方案。2.发明背景2.1癌症和其它疾病的病理学癌症的主要特征是衍生自某正常组织的异常细胞数目增加、这些异常细胞侵入邻近组织、或恶性细胞通过淋巴液或血液扩散到局部淋巴结及远处部位(转移)。临床数据和分子生物学研究证实，癌症是一种开始于微小的肿瘤前变化的多步骤过程，这种变化在某些情况下可以发展成肿瘤。肿瘤性损伤可在同种细胞内发展并提高侵入、生长、转移和异质性能力，尤其是在瘤性细胞逃脱了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。在医学文献中已详细描述了大量癌症。其例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着人口老龄化、新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度照射阳光的人)的增加，癌症的发病率持续升高。因此迫切需要新的治疗癌症患者的方法和组合物。许多癌症类型与称为血管发生的新生血管形成过程有关。与肿瘤诱导的血管发生有关的一些机制已经被阐明。这些机制最关键的指导是肿瘤细胞分泌具有血管发生特性的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶继而破坏储存有某些细胞因子(例如b-FGF)的胞外基质而释放血管生成肽。通过补充炎性细胞(具体是巨噬细胞)也可间接诱导血管发生，它们随后释放出血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)。许多其它疾病和病症也与不希望有的血管发生有关或以此为特征。例如，增强的或未受调节的血管发生已经导致了许多疾病和临床症状，包括但不限于眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(眼角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传病、炎性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。这种疾病和症状的例子包括但不限于糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维组织增生症和增生性玻璃体视网膜病变。因此，控制血管发生或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病症。2.2治疗癌症的方法目前的癌症治疗方法包括手术、化疗、激素疗法和/或放疗来根除患者体内的瘤性细胞(参见例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV节)。最近，癌症治疗方法还包括生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有显著缺点。例如，由于患者的健康问题，手术可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手术无法完全除去肿瘤组织。放疗只有当肿瘤组织对辐射的灵敏性高于正常组织时才有效。放疗通常还具有严重的副作用。激素疗法极少单独采用。尽管激素疗法可以是有效的，但它通常在其它治疗方法已经除去大部分癌细胞后用于防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法在数量上是受限的并可能造成副作用，如皮疹或肿胀、感冒样症状，包括发热、寒冷和疲劳，消化道问题或过敏反应。就化疗而言，有许多治疗癌症的化学治疗剂。癌症化学治疗作用主要是通过直接抑制DNA合成，或通过抑制脱氧核苷三磷酸前体生物合成而间接抑制DNA合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等，GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，Tenth编(McGrawHill，纽约)。尽管可以使用各种化学治疗剂，但是化疗有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10节，1998。几乎所有化学治疗剂都有毒，且化疗会造成显著的且通常是危险的副作用，其中包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便联合使用化学治疗剂，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有抗性或者产生抗性。实际上，那些对于用于治疗方案的特定化学治疗剂具有抗性的细胞经常被证实对于其它药物也具有抗性，即便那些药剂通过与用于特定治疗的药物不同的机制发挥作用。这种现象被称为多种药物耐受性或多药抗药性。由于这种耐药性，许多癌症经证实用标准化疗方法难以治愈。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的其它疾病或症状也难以治疗。然而，一些化合物如鱼精蛋白、肝素(hepain)和类固醇曾被提议用于治疗某些特定疾病。Taylor等，Nature297307(1982)；Folkman等，Science221719(1983)；和美国专利No.5,001,116和4,994,443。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾被提议用于治疗此类疾病和病症。授予D′Amato的美国专利No.5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。仍迫切需要有安全且有效的方法以治疗、预防和控制癌症以及其它疾病和症状，尤其是用标准治疗方法如手术、放疗、化疗和激素疗法难以治疗的疾病，同时减轻或避免与传统疗法有关的毒性和/或副作用。2.3选择性细胞因子抑制药已经合成并检测了称为SelCIDsTM(Celgene公司)或选择性细胞因子抑制药的化合物。这些化合物强烈抑制TNF-α产生，但对LPS诱导的IL1β和IL12表现出中度抑制作用，而对IL6没有抑制作用，即使是在高药物浓度下。此外，SelCIDsTM能够适度刺激IL-10。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。选择性细胞因子抑制药的其它特征显示，它们是强PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴谱系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其维持在低胞内水平而在调节细胞活性中发挥决定性作用(出处同上)。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，从而对LPS诱导的细胞因子进行调节，包括抑制单核细胞和淋巴细胞中的TNF-α产生。3.发明概述本发明包括治疗和预防某些类型的癌症的方法，所述癌症包括原发性癌症和转移性癌症，以及常规化疗难于治愈或对常规化疗有抗性的癌症。该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制某些癌症的方法(如防止或推迟它们的复发，或延长处于缓解状态的时间)，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在本发明具体方法中，将选择性细胞因子抑制药和常规用来治疗、预防或控制癌症的治疗联合施用。这种常规治疗的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。本发明还包括治疗、控制或预防与不希望有的血管发生有关或以此为特征的非癌症疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在本发明的其它方法中，将选择性细胞因子抑制药与常规用来治疗、预防或控制与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病或病症的治疗联合施用。这种常规治疗的实例包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗。本发明包括包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和第二或其它活性试剂的药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒。第二活性剂包括药物的特定组合或“鸡尾酒”。4.发明详述本发明的第一个实施方案包括治疗、控制或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。在这个实施方案所包括的具体方法中，将选择性细胞因子抑制药和另一药物(“第二活性试剂”)或治疗、控制和预防癌症的方法联合施用。第二活性试剂包括小分子和大分子(如蛋白和抗体)，本文中提供了它们的实例，以及干细胞。可以与选择性细胞因子抑制药联合施用的方法或治疗包括但不限于手术、输血法、免疫治疗、生物治疗、放疗、以及其它目前用于治疗、预防或控制癌症的基于非药物的治疗。本发明的另一个实施方案包括治疗、控制或预防以不希望有的血管发生为特征的非癌症疾病和病症的方法，所述方法包括给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的实例包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、以及潮红(眼角新生血管形成)。与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的具体实例包括但不限于子宫内膜异位，克罗恩病(Crohn’sdisease)，心力衰竭，进行性心力衰竭，肾损伤，内毒素血症、中毒性休克综合症、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医学疾病、恶性肿瘤相关高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、牙龈炎、大细胞性贫血、顽固性贫血和5q-综合症。在这个实施方案所包括的具体方法中，将选择性细胞因子抑制药与第二活性试剂或治疗、控制或预防所述疾病或病症的方法联合施用。第二活性试剂包括小分子和大分子(如蛋白和抗体)，本文提供了它们的实例，以及干细胞。可与选择性细胞因子抑制药联合施用的方法或治疗包括但不限于手术、输血、免疫治疗、生物治疗、放疗、以及其它目前用于治疗、预防或控制与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的基于非药物的治疗。本发明还包括可在本文所公开的方法中使用的药物组合物(如单一单位剂型)。具体的药物组合物包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，以及第二活性试剂。4.1选择性细胞因子抑制药用于本发明的化合物包括外消旋的、立体异构纯的和富含某种立体异构体的选择性细胞因子抑制药，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯的和对映异构体纯的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。用于本发明的优选化合物是新泽西州Celgene公司的已知选择性细胞因子抑制药(SeICIDsTM)。除非另有说明，在本发明中所使用的术语″选择性细胞因子抑制药″和″SelCIDsTM″包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、氨基酸、寡糖或其它大分子的小分子。优选的化合物抑制TNF-α产生。化合物也可对LPS诱导的IL1β和IL12有中度的抑制作用。更优选的，本发明的化合物是强PDE4抑制剂。选择性细胞因子抑制药的具体例子包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公开的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利6,214,857和WO99/06041中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；2003年12月29日申请的美国专利申请10/748,085中公开的氟代烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮；WO01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它选择性细胞因子抑制药包括2003年3月5日提交的美国临时申请60/452,460中公开的二苯基乙烯化合物，其内容全文纳入本文作为参考。在此提到的各个专利和专利申请的内容被纳入本文作为参考。其它的选择性细胞因子抑制药属于合成的化学化合物家族，其典型的例子包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。其它具体的选择性细胞因子抑制药属于美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO95/01348中公开的非多肽环亚胺类，这些专利分别被纳入本文作为参考。代表性的环亚胺包括具有下式的化合物式中，n的值为1、2或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。这一类的具体化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物式中，Z是或R4-，其中R1是以下基团的二价残基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6个碳原子的直链或支链烷烃，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中，所述残基的二价键在碳原子的邻位环上；R2是-CO-或-SO2-；R3是(i)被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和n的值为1、2或3。其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物式中，R5是(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在碳原子的邻位环上；R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；R7是(i)氢，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。其它代表性的亚胺包括具有下式的化合物式中，R7是(i)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基，或式中，n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括WO99/06041和美国专利6,214,857中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸，各专利被纳入本文作为参考。这种化合物的例子包括但不限于式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值为0、1或2；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。用于本发明的其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；3-(3-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。用于本发明的其它选择性细胞因子抑制药包括在苯基上用氧代异吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于美国专利6,020,358中公开的那些，该专利被纳入本文作为参考，其中包括式中，用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。应理解，为方便起见，将上述化合物定义为苯乙基砜，当R7是NR8’R9’时其中包括磺胺。这种化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。这种化合物的另一种具体组是，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为是氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COCH3的化合物。具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的化合物。具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的化合物。具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的化合物。这种化合物的再一个具体组是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的化合物。具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的化合物。具体的化合物是，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。具体的化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。具体的化合物是，其中R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。具体的化合物是，其中R7是甲基的化合物。具体的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。其它选择性细胞因子抑制药包括于2003年12月29日提交的美国专利申请10/748，085中所公开的氟代烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请全文引入本文以供参考。代表性的化合物是下式的化合物其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2分别独立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，并且R1和R2中至少有一个是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；R4和R5分别独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；X1、X2、X3和X4分别独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基环(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，其可以是芳香族的，由此形成具有异吲哚基环的双环系统)；和R7和R8彼此独立地为H、C1-9-烷基、C3-6环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。其它选择性细胞因子抑制药包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460；和2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有文献被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。用于本发明的优选的选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它们可从Celgene公司(Warren，NJ.)购得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构如下其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281以及WO97/08143和WO97/23457中公开的环烷基酰胺和环烷基腈，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；X是碳碳键、-CH2-或-O-；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被1-3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；R8是氢或低级烷基；R9是低级烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基；X是-CH2-或-O-；R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原予的烷氧基或卤素二取代的亚乙烯基；(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和，n的值为0、1、2或3。其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；X是碳碳键、-CH2-、-O-或-N＝；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和，n的值为0、1、2或3。其它代表性的化合物具有下式式中Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，m是0、1、2或3；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有1-12个碳原子的直链或支链烷基，；(ii)含有1-12个碳原子的环或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(v)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和n的值为0、1、2或3。其它实施方案中，具体的选择性细胞因子抑制药具有下式式中R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有4-12个碳原子的环或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中Ar是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯环或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或ii)萘基。这种化合物的具体的例子具有下式式中Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和Y是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，或(ii)萘基。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中R1是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基、和卤素；R2是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原予的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；X是O是S；和n是0、1、2或3。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；R2和R3一起构成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、降冰片烯基、苯基或卤素；R4是(i)4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和，R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，其中，R是低级烷基；和其中，R6是烷基或苄基。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中R1是(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；R2是-H、1-10个碳原子的支链或直链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基；iii)3-10个碳原子的支链亚烷基；iv)3-10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和，R4是-CX或-CH2-；X是O或S。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1-4个碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；其中，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；和其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。该化合物的具体的例子具有下式式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1-4个碳原子的烷基；(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；(i)R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者(ii)R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或者(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素；R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原予的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。该化合物的具体的例子具有下式式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。特别优选的腈是具有下式的化合物式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基，低级烷氧基或卤素；和R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10个碳原子的环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基。特别优选的腈具有下式其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于WO01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，式中X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；n是1、2或3；R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；R7是H或(C1-C4)烷基；R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或R4和R5中的一个是H，R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构，式中Z是0或1；R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或R4和R5都是具有式(A)的结构。在一实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氢时，Z不是0。在其它实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它实施方案中，R4和R5都是式(A)的结构。具体的化合物具有下式及其对映异构体。其它具体的化合物具有下式和进一步的例子包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于WO01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中用*表示的碳原子构成手性中心，R4是氢或-(C＝O)-R12，R1和R12各自独立地为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或CHR*(CH2)nNR*R0，式中，R*和R0各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷氧基，卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧、2-茚满基氧、C4-C8-环亚烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；R8、R9、R10和R11各自独立地为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氢，或者(iii)氢，如果R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(iv)氢，如果R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氢，如果R9和R10一起为苯并。具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中公开的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；或下式式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以和它们连接的碳原子一起形成3-7元杂环烷基环或杂芳环；R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。其它实施方案中，W是或其它实施方案中，代表性的化合物具有下式式中R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一个不是H；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2003年3月12日提交的美国临时申请60/454,149及其于2004年3月12日由Man等提交的题为“N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途(N-alkyl-hydroxamicacid-isoindolylcompoundsandtheirpharmaceuticaluses)”的美国专利序列号待定的美国非临时申请中公开的N烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基；和或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基亚乙基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；R4是-H、-NO2、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。在其它实施方案中，代表性的化合物具有下式及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1和R2独立地为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的环烷基；R10每次出现时独立地为或取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10与它连接的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者当合适时R10是-H；和R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸，邻苯二甲酸，栓塞酸(embolicacid)，庚酸等。天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，172-178，949-982(ManfredE.Wolff编，第5版.1995)和DesignofProdrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，NewYork1985)中描述的方法。除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。本发明的各种选择性细胞因子抑制药含有一个或多个手性中心，并且可以存在对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括使用这种化合物的立体化学纯的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定选择性细胞因子抑制药的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以基本上不含其它对映异构体。除非另外指明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。除非另有说明，本发明所使用的术语″富含某种立体异构体的″表示一种组合物含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量、更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。除非另有说明，本发明所使用的术语″对映异构体纯的″表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语″对映异构体富集的″表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。4.2第二活性试剂在本发明的方法和组合物中，细胞因子抑制药可与其它药理活性化合物(″第二活性试剂″)组合。我们认为，某些组合在治疗特定癌症类型以及某些与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症时将发挥协同作用。细胞因子抑制药也可减轻与某些第二活性试剂有关的不良作用，而某些第二活性试剂可用来减轻与细胞因子抑制药有关的不良作用。一种或多种第二种活性成分或试剂可与细胞因子抑制药一起用于本发明的方法和组合物。第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。大分子活性试剂的例子包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体。活性试剂的具体例子是抗-CD40单克隆抗体(例如SGN-40)；组蛋白脱乙酰酶(deacetlyase)抑制剂(例如SAHA和LAQ824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)和盐酸埃罗替尼(erlotinibHCL))；HER-2抗体(例如曲妥珠单抗(Herceptin)和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(例如贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(例如flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如PHA-665752)；单克隆抗体(例如利妥昔单抗(Rituxan)、托西莫单抗(Bexxar)、依决洛单抗(Panorex)和G250)；和抗-TNF-α抗体。典型的大分子活性试剂是生物分子，如自然产生的蛋白质或人造蛋白质。对本发明特别有用的蛋白质包括刺激造血前体细胞和免疫活性细胞(poieticcell)体外或体内存活和/或增殖的蛋白质。其它的蛋白质刺激定向红系祖细胞体外或体内分裂和分化。具体的蛋白质包括但不限于白细胞介素，如IL-2(包括重组IL-II(″rIL2″)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。可用于本发明的方法和组合物的具体的蛋白质包括但不限于非格司亭，其在美国以商品名Neupogen出售(Amgen，ThousandOaks，CA)；沙莫司亭，其在美国以商品名Leukine出售(Immunex，Seattle，WA)；和重组EPO，其在美国以商品名Epogen出售(Amgen，ThousandOaks，CA)。GM-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.5,391,485、5,393,870和5,229,496的描述制备，所有这些专利在此纳入本文作为参考。G-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755的描述制备。所有这些专利在此纳入本文作为参考。本发明包括使用天然蛋白质、自然产生的蛋白质和重组蛋白质。本发明还包括自然产生的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰的形式)，它们在体内至少具有它们所基于的蛋白质的部分药理活性。突变体的例子包括但不限于含有一个或多个不同于该蛋白质天然产生的形式中相应的残基的氨基酸残基的蛋白质。术语″突变体″还包括缺少其自然产生的形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于PEG化的衍生物和融合蛋白，如将IgG1或IgG3与蛋白质或感兴趣蛋白质的活性部分融合形成的蛋白质。参见例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。大分子活性试剂可以以抗癌疫苗的形式给予。例如，分泌细胞因子(如IL-2、G-CSF和GM-CSF)或使细胞因子分泌的疫苗可用于本发明的方法、药物组合物和试剂盒。参见例如，Emens，L.A.等，Curr.OpinionMol.Ther3(1)77-84(2001)。在本发明的一个实施方案中，所述大分子活性试剂减少、消除或防止与施用细胞因子抑制药有关的不良作用。根据具体的细胞因子抑制药和被治疗的疾病或病症，不良作用可包括但不限于嗜睡困倦和嗜睡、头晕，以及直立性低血压、嗜中性白细胞减少、嗜中性白细胞减少导致的感染、HIV病毒负荷增加、心动过缓、史-约综合征和中毒性表皮坏死溶解症和癫痫发作(例如癫痫大发作痉挛)。具体的不良作用是嗜中性白细胞减少。小分子的第二活性试剂可用于缓解与施用细胞因子抑制药有关的不良作用。然而，和某些大分子一样，相信许多小分子当与细胞因子抑制药一起(例如之前、之后或同时)施用时能够提供协同作用。小分子的第二活性试剂的例子包括但不限于抗癌药、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。抗癌药的例子包括但不限于semaxanib；环孢菌素；依那西普；脱氧土霉素；波替单抗(bortezomib)；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸双氢胺蒽醌；安沙可林；阿纳托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；氮杂胞苷；氮替派；固氮霉素；巴马司他；苄替派；比卡鲁胺；盐酸比山群；甲碘酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔；苯丁酸氮芥；西罗里霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；盐酸髓细胞性白血病；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；紫杉萜；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；苯环丙炔酯；双环氧哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；磷雌氮芥；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊甙；磷酸依托泊甙；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟脲；盐酸伊达比星；异磷酰胺；依莫佛新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；环己亚硝脲；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米特卡辛；丝裂红素；丝裂吉菌素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；噻氨酯哒唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；加帕酶；佩利霉素；溴新斯的明；硫酸匹来霉素；过磷酰胺；溴丙哌嗪；嗪消安；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；异戊烯腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司丁；辛曲秦；斯帕磷酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；顺螺铂；链黑菌素；链唑霉；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；泰素帝；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；和盐酸佐柔比星。其它抗癌药包括但不限于20-表-1，25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗药；六甲蜜胺；氨莫司汀；磺胺异唑(amidox)；阿米斯丁；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿纳托唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗药D；拮抗药G；安雷利克斯；抗-背侧形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌物质；雌激素对抗剂；抗癌肽类；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调质；凋亡调节物；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗药；benzochlorins；苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；betaalethine；betaclamycinB；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistrateneA；比折来新；breflate；溴匹立明；布多替钛；buthioninesulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜树碱衍生物；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧氨基三唑(carboxyamidotriazole)；CaRestM3；CARN700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；chloroquinoxalinesulfonamide；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycinA衍生物；curacinA；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基降甾烷；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉酚，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他奇；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycinSA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依洛尼塞；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；磷雌氮芥类似物；雌激素激动药；雌激素拮抗药；依他硝唑；磷酸依托泊甙；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那司提；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克；福美坦；福司曲星；福替目丁；gadoliniumtexaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷光苷肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃蒽酮；伊班膦酸；去甲氧正定霉素；碘昔芬；伊决孟酮；依莫佛新；伊洛马司他；imatinib(例如Gleevec)，咪喹莫特；免疫促进肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动药；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；三醋酸层状素；兰乐肽；leinamycin；来诺拉提；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白细胞抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；lutetiumtexaphyrin；lysofylline；细胞溶解肽；美坦新；mannostatinA；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；艾比特思(Erbitux)，人绒促性素；单磷酸类脂A+分支杆菌(myobacterium)细胞壁sk；莫哌达醇；芥子抗癌药；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；氧化亚氮调质；氧化亚氮抗氧剂；nitrullyn；奥利默森(Genasense)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；软酯酰根胆酸；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素(Parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；过磷酰胺；紫苏乙醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调质；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗药；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186(rheniumRe186etidronate)；根霉素；核酶；RII维胺酯；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytolA；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycinD；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin1；角鲨胺；stipiamide；基质分解素抑制剂；sulfinosine；舒血管肠肽强效拮抗药；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛碘莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊甙；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动药；thynotrinan；促甲状腺激素；茜草紫(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗药；伐普肽；variolinB；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。具体的第二活性试剂包括但不限于2-甲氧基雌二醇、端粒素(telomestatin)、多发性骨髓瘤细胞凋亡诱导剂(例如TRAIL)、斯达汀(statins)、semaxanib、环孢菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森(Genasense)、利昔单抗(remicade)、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松(Decadron)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊甙、环磷酰胺、Temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa、紫杉酚、泰素帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、PEG化干扰素α(例如、PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、多柔比星脂质体、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯咪胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素制剂、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化砷、长春新碱、阿霉素(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌氮芥磷酸钠(Emcyt)、舒林酸和依托泊甙。4.3治疗和预防方法本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种类型的癌症和与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法。除非另有说明，术语″治疗″在这里指在特定疾病或病症的症状发生之后施用本发明的化合物或其它活性试剂。除非另有说明，术语″预防″在这里指在症状发生之前给药，尤其是给予有患癌症以及其它与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症风险的患者。术语″预防″包括抑制特定疾病或病症的症状。有癌症和与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症家族史的患者是预防性治疗的优选候选人。除非另有说明，术语″控制″在这里包括预防特定疾病或病症在曾经患病的患者中复发，和/或延长已经患有这种疾病或病症的患者处于症状减缓的时间。术语″癌症″在这里包括但不限于实体瘤和血液出现的肿瘤。术语″癌症″指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱、骨骼或血液、脑、乳腺、宫颈、胸、结肠、子宫内膜(endrometrium)、食道、眼、头、肾、肝、淋巴结、肺、口腔、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、咽和子宫的癌症。特定的癌症包括但不限于进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤(局部黑色素瘤、包括但不限于眼黑色素瘤)、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳突浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病(scelroderma)、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素顽固性前列腺癌、切除后的高危软组织肉瘤、不可切除的(unrescectable)肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、隐匿性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓质癌和平滑肌瘤。在一具体实施方案中，所述癌症是转移性的。在另一个实施方案中，所述癌症是化疗或放疗难以治疗或对其有抗性的；尤其是沙利度胺难以治疗的。当提及癌症之外的疾病和症状时，术语″与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症″、″与不希望有的血管发生有关的疾病和病症″和″以不希望有的血管发生为特征的疾病和病症″在这里是指由不希望有的、不需要的或不受控制的血管发生造成、介导或参与的疾病、病症和症状，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、遗传病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病和视网膜新生血管性疾病。这种与不希望有的血管发生有关的疾病和病症的例子包括但不限于子宫内膜异位、克罗恩病、心力衰竭、进行性心力衰竭、肾损伤、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维组织增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥症、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物性感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂边缘性变性、边缘性角质层分离、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳结节病、巩膜炎、斯-琼二氏病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、类肉瘤、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉滞塞症、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、白塞病、视网膜炎、脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特病、斯塔加特病(Stargartsdisease)、睫状体平坦部炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、潮红、结节病、硬化、soriatis、银屑病、原发性硬化性胆管炎、直肠炎、原发性胆汁srosis、特发性肺纤维变性、酒精性肝炎、内毒素血症、中毒性休克综合症、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、恶性肿瘤相关高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、牙龈炎、大细胞性贫血、顽固性贫血、5q综合征，以及由猫免疫缺陷病毒、马传染性贫血病病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、梅迪病毒或慢病毒引起的兽医学疾病。在本发明的具体实施方案中，与不希望有的血管发生有关的疾病和病症不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水肿、内毒素介导的感染性休克、急性病毒学心肌炎、心脏同种异体移植物排斥、心肌梗塞、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性炎性肺疾病、皮炎、囊性纤维化病、感染性休克、败血病、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、类风湿性脊椎炎、骨质疏松、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythrematosus)、麻风中发生的麻风结节性红斑、辐射损伤、哮喘、高氧肺泡损伤(hyperoxicalveolarinjury)、疟疾、分枝杆菌感染和HIV造成的机会性感染。本发明包括治疗之前对癌症或与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症进行过治疗但对标准疗法无反应的患者以及那些之前未经治疗的患者的方法。本发明还包括治疗任何年龄患者的方法，但一些疾病或病症在某些年龄组中是更加常见的。本发明还包括治疗已接受组织层面的治疗疾病或症状的手术的患者以及那些未接受手术的患者的方法。由于患有癌症和以不希望有的血管发生为特征的疾病和病症的患者有不同的临床表现和多种临床结果，所以给予患者的治疗可以根据他/她的预后而变化。熟练的临床医师无需过多实验即可容易确定具体的第二种试剂、手术类型以及可有效用于治疗个体癌症和其它疾病或病症患者的基于非药物的标准疗法的类型。本发明所包含的方法包括给予患有或可能患有癌症或由不希望有的血管发生介导的疾病或病症的患者(例如，人)一种或多种本发明的细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在本发明的一个实施方案中，对本文中描述的病症所推荐的选择性细胞因子抑制药的日剂量范围为每天约1mg至约10,000mg，一天一次以单剂量给药，或优选每天以分剂量给药。更具体地说，日剂量以相等分剂量每天两次给予。具体地说，日剂量范围应为每天约1mg至约5,000mg，更具体地说，每天约10mg至约2,500mg，每天约100mg至约800mg，每天约100mg至约1,200mg，或每天约25mg至约2,500mg。在控制患者时，治疗应以较低剂量开始，可以以每天约1mg至约2,500mg开始，并且如果必要增加到每天最多约200mg至约5,000mg，作为单剂量或分剂量，这取决于患者的整体反应。在特定实施方案中，优选以约400mg/天、800mg/天、1,200mg/天、2,500mg/天、5,000mg/天或10,000mg/天的量分两次给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。在特定实施方案中，对患有复发性多发性骨髓瘤的患者给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺约400mg/天、800mg/天或1,200mg/天。在特定实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺最初以100mg/天的剂量给药，然后每周可以增加至200mg/天、400mg/天、800mg/天、1,200mg/天和2,500mg/天。在具体实施方案中，对患有实体瘤的患者给予所述化合物约5,000mg/天。在特定实施方案中，对患有神经胶质瘤的患者给予所述化合物约10,000mg/天。在具体实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺可以以最初剂量400mg/天给予克罗恩病患者，然后可以增加到800mg/天和1,200mg/天。在具体实施方案中，对患有与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病或病症的患者以约100mg/天～约5,000mg/天的量或每隔一天约1.5～2.5倍的日剂量给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺，所述的疾病或病症包括但不限于内毒素血症、中毒性休克综合症、骨关节炎、逆转录病复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、恶性肿瘤相关高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、牙龈炎、大细胞性贫血、顽固性贫血、以及5q-综合症。在另一个具体实施方案中，对患有与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病或病症的患者以约1mg/天～约200mg/天、优选约10mg/天～约50mg/天或更大剂量、通常每隔一天约1.5～2.5倍的日剂量给予(+)-2-[1-(3-乙氧基-4甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4乙酰基氨基异吲哚啉1，3-二酮，所述的疾病或病包括但不限于内毒素血症、中毒性体克综合症、骨关节炎、逆转录病复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医学病症、恶性肿瘤相关高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、牙龈炎、大细胞性贫血、顽固性贫血、以及5q-综合症。4.3.1与第二活性试剂联合治疗本发明的具体方法包括与一种或多种第二活性试剂联合，和/或与放疗、输血或手术联合给予本发明的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明的选择性细胞因子抑制药的例子在本文中有公开(参见例如4.1节)。第二活性试剂的例子也在本文中有公开(参见例如4.2节)。给患者施用选择性细胞因子抑制药和第二活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血管之前不会分解)和被治疗的疾病。本发明选择性细胞因子抑制药的优选给药途径是口服或通过眼。给予第二活性试剂或本发明成分的优选途径是本领域的一般技术人员已知的。参见例如，Playsicians′DeskReference，1755-1760(第56版，2002)。在本发明的一个实施方案中，所述第二活性试剂是以约1-1000mg、约5-500mg、约10-350mg或约50-200mg的量每天一次或每天两次静脉内或皮下给予的。第二活性试剂的具体剂量将取决于所用具体试剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及本发明的选择性细胞因子抑制药和任何同时给予患者的可选其它活性试剂的量。在一具体实施方案中，所述第二活性试剂是奥利默森(Genasense)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰素帝、依立替康、氮烯咪胺、反式维A酸、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、阿霉素、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞滨，或它们的组合。在一具体实施方案中，GM-CSF、G-CSF或EPO在一4或6周的循环中通过皮下给药约5天，其剂量为约1-750mg/m2/天，优选剂量为约25-500mg/m2/天，更优选剂量为约50-250mg/m2/天，最优选剂量为约50-200mg/m2/天。在某些实施方案中，GM-CSF可以约60-500mcg/m2的量用至少2小时静脉内给予，或以约5-12mcg/m2/天的量皮下给予。在一具体实施方案中，G-CSF可以最初约1mcg/kg/天的量皮下给予，并且可根据总粒细胞计数的上升调节剂量。可以约300(对于较小患者)或480mcg的量皮下施用G-CSF的维持量。在某些实施方案中，EPO可以每周三次10,000单位的量皮下给予。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药以约20mg/天～约1,200mg/天的量单独或与第二活性试剂联合给予至患有转移性恶性黑色素瘤的患者(局部恶性黑色素瘤，包括但不限于眼睛恶性黑色素瘤)。在一个实施方案中，将约800mg/天～约1,200mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和约200mg/m2/天～约1000mg/m2/天的达卡巴嗪(DTIC)给予患有转移性恶性黑色素瘤的患者(局部恶性黑色素瘤，包括但不限于眼睛恶性黑色素瘤)。在另一个实施方案中，将约800mg/天～1,200mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和替莫唑胺给予至患有转移性恶性黑色素瘤的患者(局部恶性黑色素瘤，包括但不限于眼睛恶性黑色素瘤)。在另一个实施方案中，将约200mg/天～约800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺给予患有转移性黑色素瘤或局部恶性黑色素瘤的患者，所述患者的疾病在用替莫唑胺、达卡巴嗪(DTIC)、IL-2和/或IFN进行过治疗之后恶化。在具体实施方案中，将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺以约400mg/天一日两次或约800mg/天一日四次的量与地塞米松联合给予至患有复发性或顽固性多发性骨髓瘤的患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与美法仑和地塞米松联合给予淀粉样变性病患者的。在一具体实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药可以与类固醇一起给予淀粉样变性病患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与吉西他滨和顺铂联合给予局部进行性或转移性移行细胞膀胱癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与以下第二活性成分联合给予的替莫唑胺，给予复发性或进行性脑瘤或复发性成神经细胞瘤患者；塞来昔布、依托泊甙和环磷酰胺，给予复发性或进行性CNS癌患者；temodar，给予复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤患者；依立替康，给予复发性成胶质细胞瘤患者；卡铂，给予脑干神经胶质瘤患者；丙卡巴肼，给予进行性恶性神经胶质瘤患者；环磷酰胺，给予预后不良性恶性脑瘤、新诊断的或复发性多形性成胶质细胞瘤患者；Gliadel，给予高度复发性恶性神经胶质瘤患者；替莫唑胺和他莫昔芬，给予退行性星形细胞瘤患者；或托泊替康，给予胶质瘤、成胶质细胞瘤、退行性星形细胞瘤或退行性少突神经胶质瘤患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与氨甲喋呤和环磷酰胺联合给予转移性乳腺癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与替莫唑胺联合给予神经内分泌瘤患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与吉西他滨联合给予复发性或转移性头或颈癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与吉西他滨联合给予胰腺癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与Arisa、紫杉酚和/或泰素帝联合给予结肠癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与卡培他滨联合给予顽固性结肠直肠癌患者或在首次治疗中失败或在结肠癌或结肠直肠癌治疗中表现差的患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与氟尿嘧啶、亚叶酸和依立替康联合给予杜克斯丙型和丁型结肠直肠癌患者或给予曾经就转移性结肠直肠癌进行治疗的患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11联合给予顽固性结肠直肠癌患者的。在另一个实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药是与卡培他滨和依立替康联合给予顽固性结肠直肠癌患者或给予不可切除的或转移性结肠直肠癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是单独给予或与干扰素α或卡培他滨联合给予不可切除的或转移性肝细胞癌患者；或与顺铂和噻替派联合给予原发性或转移性肝癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与PEG化的干扰素α联合给予卡波西肉瘤患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与氟达拉滨、卡铂和/或托泊替康联合给予顽固性或或复发性或高危急性髓细胞性白血病患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与柔红霉素脂质体、托泊替康和/或阿糖胞苷联合给予恶化的核型急性成髓细胞性白血病患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与吉西他滨和依立替康联合给予非小细胞肺癌患者的。一实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与卡铂和依立替康联合给予非小细胞肺癌患者的。一实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与多西他赛一起给予以用碳/VP16和放射疗法治疗过的非小细胞肺癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与卡铂和/或泰素帝联合或与卡铂、紫杉醇和/或胸部放疗联合给予非小细胞肺癌患者的。在一具体实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与泰素帝联合给予IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者的。在另一个实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药是与奥利默森(Genasense)联合给予小细胞肺癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是单独或与第二种活性成分(如长春碱或氟达拉滨)联合给予各种类型的淋巴瘤患者的，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤性T淋巴细胞瘤、皮肤性B淋巴细胞瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤或复发性或顽固性低级滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与泰素帝、IL-2、IFN、GM-CSF和/或氮烯咪胺联合给予各种类型和阶段的黑色素瘤患者的，包括单不限于局部黑色素瘤或转移性黑色素瘤，如眼黑色素瘤。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是单独或与长春瑞滨联合给予恶性间皮瘤患者或具有腹膜植入物的IIIB期非小细胞肺癌患者或恶性胸腔积液间皮瘤综合征患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、克拉霉素制剂、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate、泼尼松、二碳磷酸盐化合物、塞来昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、长春新碱、doxil、decadron或它们的组合联合给予各种类型或阶段的多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与阿霉素(Doxil)、长春新碱和/或地塞米松(Decadron)联合给予复发性或顽固性多发性骨髓瘤患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与紫杉酚、卡铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫衫醇、地塞米松或它们的组合联合给予各种类型或阶段的卵巢癌症(如腹膜癌、乳突浆液性癌、顽固性卵巢癌或复发性卵巢癌)患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、依立替康+吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰素帝、更昔洛韦、紫衫醇、阿霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt或它们的组合联合给予各种类型或阶段的前列腺癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrexe或其组合联合给予患有不同类型或不同阶段肾细胞癌患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与IFN、COX-2抑制剂如Celebrex和/或舒林酸联合给予不同类型或不同阶段妇科、子宫或软组织肉瘤癌症患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与西乐葆(celebrex)、依托泊苷，环磷酰胺、多西他赛(docetaxel)、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合联合给予不同类型或不同阶段固体瘤患者的。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药是与西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合联合给予硬皮病或皮肤脉管炎患者的。本发明还包括增加可安全有效地给予患者的抗癌药或抗癌剂的剂量的方法，所述方法包括给予患者(例如人)本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂合物、包含物、水合物或前药。可从这种方法中受益的患者是可能遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结肠直肠的特定癌症的抗癌药或它们的组合有关的不良作用的患者。给予本发明的选择性细胞因子抑制药将缓解或降低严重到要限制抗癌药用量的不良作用。在一实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药可在与给予患者一种抗癌药有关的不良作用出现之前、过程中或之后以每天约1mg～约5,000mg、约10mg～约2,500mg、约25mg～约2,500mg、约100mg～约1,200mg、或约100mg～约800mg的量口服给予。在一具体实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药是与特定试剂如肝素、阿斯匹林、香豆定或G-CSF联合给予的，以避免与所述抗癌药有关的不良作用，所述不良作用包括但不限于中性白细胞减少或血细胞减少。在一实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药可与包括但不限于抗癌药、抗炎药、抗组胺药、抗生素和类固醇的其它活性成分联合给予患有与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的患者。在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括与常规疗法结合(例如之前、过程中或之后)给予本发明的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放疗或其它基于目前用来治疗、预防或控制癌症的疗法的非药物方法。联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药和常规疗法可提供在某些患者中异常有效的独特的治疗方案。不限于理论，我们认为本发明的选择性细胞因子抑制药当与常规疗法同时给予时可提供累加效应或协同效应。在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括与常规疗法结合(例如之前、过程中或之后)给予本发明的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放疗、或其它基于目前用来治疗、预防或控制与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的疗法的非药物方法。联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药和常规疗法可提供在某些患者中异常有效的独特的治疗方案。不限于理论，我们认为本发明的选择性细胞因子抑制药当与常规疗法同时给予时可提供累加效应或协同效应。如本文其它地方的论述，本发明包括减轻、治疗和/或预防与包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法的常规疗法有关的不良作用或不希望有的作用的方法。一种或多种本发明的选择性细胞因子抑制药和其它活性成分可在与常规疗法有关的不良作用发生之前、过程中或之后给予患者。在一实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药可在使用常规疗法之前、过程中或之后以每天约1mg～约5,000mg、约10mg～约2,500mg、约25mg～约2,500mg、约100mg～约1,200mg、或约100mg～约800mg的量口服单独给予，或与本文所公开的第二活性试剂(参见例如4.2节)联合给予。在该方法的一具体实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药和多西他赛被给予已经用碳/VP16和放疗治疗过的非小细胞肺癌患者。4.3.2和移植疗法一起使用本发明的化合物可用来降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括与移植疗法联合给予本发明的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。如本领域的普通技术人员所公知，癌症的治疗通常是以该疾病的阶段和机制为基础。例如，随着癌症某些阶段出现的不可避免的白血病转化，可能必须进行外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植。联合使用本发明的选择性细胞因子抑制药和移植疗法可提供独特且意想不到的协同作用。具体地说，当与移植疗法一起用于癌症患者时，本发明的选择性细胞因子抑制药显示的活性可提供累加效应或协同效应。本发明的选择性细胞因子抑制药可与移植疗法联用以减轻与侵入性移植过程和GVHD风险有关的并发症。本发明包括治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如，人)本发明的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。适合用于本发明方法的干细胞的例子揭示在2003年4月11日由R.Hariri等提交的美国专利申请10/411,655中，该专利在此全文纳入本文作为参考。在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者(例如，人)本发明的选择性细胞因子抑制药，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。该方法的一实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药在自体外周血祖细胞移植之前、过程中或之后给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药在干细胞移植之后和强的松一起给予复发性多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药在自体干细胞移植之后和强的松一起作为维持治疗给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药和地塞米松一起作为补救治疗给予多发性骨髓瘤患者以降低移植后危险。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药在自体骨髓移植之后和地塞米松一起作为维持治疗给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，在给予高剂量美法仑和自体干细胞移植后，将选择性细胞因子抑制药给予化疗反应性的多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，在进行自体CD34选择性外周干细胞移植之后，将选择性细胞因子抑制药和PEGINTRO-A一起作为维持治疗给予多发性骨髓瘤患者。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药与移植后加强化疗一起给予新诊断的多发性骨髓瘤患者以评价抗-血管发生。在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药和地塞米松被作为维持疗法在DCEP强化之后随高剂量美法仑和外周血干细胞移植治疗给予65岁或更年长的多发性骨髓瘤患者。4.3.3循环治疗某些实施方案中，将本发明的预防性或治疗性试剂循环地给予患者。循环疗法包括给予一段时间活性试剂，然后停止一段时间，并重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。因此，在本发明的一个特定实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药在4-6周的循环中以单剂量或分开剂量每天给予，循环中停药约1周或2周。本发明还允许增加给药循环的频率、数量和长度。因此，本发明的另一特定实施方案包括给予更多循环本发明的选择性细胞因子抑制药，所述循环数高于单独给药的典型循环数。在本发明的另一特定实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药以更高的循环数给药，该循环在未给予第二活性成分的患者中通常引起剂量限制性毒性。在一个实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制性药物以约1mg/天～约5,000mg/天的量每天连续给药3或4周，然后停止用药1周或2周。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选以初始剂量1mg/天～5mg/天每天连续给药，该剂量按10mg/天～100mg/天的增量(每周)上升至最大剂量5,000mg/天，只要该治疗能被耐受。在一个特定的实施方案中，所述化合物在4或6周的循环中，以约400mg/天、800mg/天、1,200mg/天、优选约800mg/天的剂量给药3-4周，然后停止给药1周或2周。在本发明的一个实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药和第二活性成分是通过口服给予的，并在一4-6周的循环中在第二活性成分之前30-60分钟给予本发明的选择性细胞因子抑制药。在本发明的另一个实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药与第二活性成分的组合在每个循环中通过静脉灌输在约90分钟内给予。在一具体实施方案中，一个循环包括每天约400-800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和约50-200mg/m2/天的第二活性成分，施用3-4周，然后停药1或2周。在另一具体实施方案中，每个循环包括约200-400mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和约50-200mg/m2/天的第二活性成分，施用3-4周，然后停药1或2周。给予患者联合治疗的循环数目通常约为1-24个循环，更通常约为2-16个循环，再通常约为4-3个循环。4.4药物组合物药物组合物可以以独立的单一单位剂型制剂使用。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。本发明的药物组合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含在此所述的活性成分(例如，选择性细胞因子抑制药和第二活性剂)。任选的额外的活性成分的例子在本说明书中有公开(参见例如4.2节)。本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病急性治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病慢性治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式互不相同，对于本领域的技术人员来说是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《差国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，JensT.Carstensen，DrugStabiltiyPrinciples&Practice，第二版，MarcelDekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量约为0.10-150mg的本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。典型的剂型含有含量约为0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为5、10、25或50mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型含有含量为1-1000mg、约5-500mg、约10-350mg或约50-200mg的第二活性成分。当然，抗癌药的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的癌症类型以及本发明的选择性细胞因子抑制药和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。本发明的典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、风味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合物的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃著淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素，以及它们的混合物。微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，AmericanViscoseDivision，AvicelSales，MarcusHook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是以AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。适用于本发明所公开的所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯，琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.GraceCo.ofBaltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由DegussaCo.ofPlano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.ofBoston，MA销售的烧结二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。本发明的固体口服剂型优选含有本发明的选择性细胞因子抑制药、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。4.4.2缓释剂型本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员所熟知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别纳入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓慢释放或控制释放一种或多种活性试剂。合适的控制释放制剂是本领域技术人员公知的，包括本发明所公开的那些，易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控制释放并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。所有控制释放药物产品都具有以下共同目标提高药物疗效以超过其非受控释放产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控制释放制剂可用于影响起效时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。大多数受控释放制剂设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的受控释放可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于其施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的，或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或悬浮在药学上可接受的运载体中以用于注射的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。可用于本发明的肠胃外剂型的合适的运载体是本领域的普通技术人员所熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。还可以将能够提高本发明所所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的选择性细胞因子抑制药及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。4.4.4局部和经粘膜给药剂型本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、或其它本领域的普通技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)；以及IntroductiontoPharmaceuticalDoseForms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可制成漱口剂或口腔用凝胶剂。可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药学领域的普通技术人员所熟知的，并取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶的它们的混合物。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保温剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)。还可以调节药物组合物或剂型的pH来促进一种或多种活性试剂的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来促进输送。还可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐之类的化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来促进递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。4.4.5试剂盒本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。本发明的典型试剂盒包含本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包含物的剂型。本发明的试剂盒还可以包括其它的活性成分如奥利默森(Genasense)、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓泊替康、达卡巴嗪、依立替康、泰素帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸、13顺式维生素A酸、或其药学活性突变体或其衍生物、或其组合。其它活性成分的例子包括但不限于本文所公开的那些(参见例如4.2节)。本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。本发明试剂盒还可以包含可用于移植的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该药盒可以包含含有适当运载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该运载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。5.实施例以下非限制性实施例进一步说明了本发明的某些实施方案。5.1细胞因子产生的调节进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持本发明的选择性细胞因子抑制药在人患者中的临床评价。除非另有说明，这些研究是按照国际上认可的研究设计指导方针进行的，并符合药品安全性试验规范(GoodLaboratoryPractice，GLP)的要求。在具体实施方案中，在体外试验中表征3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学性质。研究检测了化合物对各种细胞因子产生的作用。体外研究了所述化合物对人PBMC和人全血中在LPS刺激之后对TNF-α生成的抑制作用。体外研究显示3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性比沙利度胺强5-50倍以上。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学作用源于其对炎性细胞因子的生长的抑制作用。5.2.MM细胞增殖的抑制在体外研究中检测选择性细胞因子抑制性药物对多发性骨髓瘤(MM)细胞系增殖的影响能力。测定不同MM细胞系(MM.1S，HsSultan，U266和RPMI-8226)对[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷的摄取作为细胞增殖的指征。将细胞在化合物存在的情况下培养48小时，在培养期的最后8小时期间引入[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷。在具体实施方案中，向MM.1S和HsSultan细胞中加入3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。测定各种MM细胞系对[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷的摄取。5.3.体内LPS-诱导的TNF-α产生测试将7周前从CharlesRiver实验室中购买的雄性CD大鼠在使用前一周进行驯化。在短暂异氟烷麻醉后，用22-规格(gage)针头上端导管对侧尾静脉进行皮下插管。在注射0.05mg/kgLPS(E.Coli055B5)之前15-180分钟，通过尾静脉插管的静脉注射或口服强饲法向大鼠给予本发明的选择性细胞因子抑制性药物。用2.5mL/kg的常规注射盐水灌注导管。在LPS刺激之后90分钟通过心脏穿刺法收集血液。使用肝素锂分离管制备血浆并在-80℃下冷冻直至进行分析。使用大鼠特效TNF-αELISA试剂盒(Busywork)来确定TNF-α水平。ED50值计算为TNF-α的产生降至对照值的50％时本发明的选择性细胞因子抑制性药物的剂量。5.4.毒理学墅究用麻醉的犬研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对心血管功能及呼吸功能的作用。使用了两组Beagle犬(2/性别/组)。一组仅接受三个剂量的载体而另一组接受三个递增剂量的化合物(200、400和800mg/kg)。在所有的情况中，化合物的剂量或载体的剂量间隔至少30分钟、先后通过颈静脉灌输给药。与载体对照组相比，由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺引起的心血管及呼吸变化在所有剂量下均最小。载体组和治疗组唯一显著的差别是在给予了低剂量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺之后，动脉血压有微弱的上升。该现象持续了约15分钟；并且在较高剂量的给药中没有出现该现象。大腿血流、呼吸参数和Qtc间隔中的偏差对于对照组和治疗组来说都是普遍存在的，且不被认为与治疗相关。5.5.患者中的循环疗法在一具体实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药是循环给予癌症患者的。循环疗法包括给予第一种药剂一段时间，然后停药一段时间，再重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。在一具体实施方案中，在一约4-6周的循环中给予预防或治疗性试剂，约每天一次或两次。一个周期可包括给予一种治疗或预防剂3-4周，并停药至少1周或2周。采用的循环数目通常约为1-24个循环，更通常约为2-16个循环，再通常约为4-8个循环。例如，在一个4周的循环疗法中，第一天，给予800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺作为起始。在第22天停止给予化合物1周作为中断。在第29天，再开始给予800mg/天的化合物。5.6.对复发性多发性骨髓瘤患者的临床研究每4-6个星期对曾接受至少三种疗法但都没有效果、并且身体状况很差、中性粒细胞减少或血小板减少的复发性和顽固性Dune-SalmonIII期多发性骨髓瘤患者用美法仑(50mg静脉给药)、本发明的选择性细胞因子抑制性药物(约1～5,000mg/天口服给药)和地塞米松(40mg/天，在第1-4天口服给药)的联合形式进行给药治疗，进行至多4个循环。接着每天给予本发明选择性细胞因子抑制性药物并每月给予地塞米松进行维持治疗直至疾病被抑制。联合给予本发明的选择性细胞因子抑制性药物与美法仑和地塞米松的疗法活性很高且在预治疗严重的多发性骨髓瘤患者中具有良好耐受，如果用其它疗法，其预后结果将非常糟糕。上文描述的本发明的实施方案仅仅是例举性的。本领域的技术人员不需要过多的常规实验手段，就能够认识到或能够确定特定化合物、材料和方法的众多的等同物。所有这些等同物都认为是在本发明范围内且被所附权利要求所涵盖。权利要求1.治疗、控制或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。2.治疗、控制或预防特定癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二活性成分、放疗、激素治疗、生物治疗或免疫治疗。3.治疗、控制或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。4.治疗、控制或预防与不希望有的血管发生有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二活性成分。5.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克氏丙型和丁型结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型(karotype)急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤性T细胞淋巴瘤、皮肤性B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤、局部黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳突浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素顽固性前列腺癌、切除后的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、冒烟型骨髓瘤、隐匿性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓质癌、以及平滑肌瘤。6.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是进行性恶性肿瘤、淀粉样变性病、局部进行性膀胱癌、转移性移行细胞膀胱癌、复发性脑瘤、进行性脑瘤、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良性恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、转移性乳腺癌、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克氏丙型和丁型结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤性T细胞淋巴瘤、皮肤性B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑色素瘤、局部黑色素瘤、恶性间皮瘤、IIIB期非小细胞肺癌、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、多发性骨髓瘤、腹膜癌、乳突浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素顽固性前列腺癌、切除后的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、隐匿性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓质癌、以及平滑肌瘤。7.如权利要求3或4所述的方法，其中疾病或病症是子宫内膜异位、克罗恩病、心力衰竭、进行性心力衰竭、肾损伤、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶体后纤维组织增生症、增生性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥症(sjogrens)、红斑痤疮、phylectenulosis、梅毒、脂质变性、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物性感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、特里昂(Terrien)边缘性变性、边缘性角质层分离、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格纳(Wegeners)结节病、巩膜炎、斯琼二氏(Steven’sJohnson)病、periphigoid辐射性角膜散光症、镰状细胞性贫血、类肉瘤、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉滞塞症、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、伊尔斯病、白塞(Bechet)病、视网膜炎、脉络膜炎、疑似眼部组织浆菌病、贝斯特(Bests)病、斯塔加特(Stargarts)病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜剥离、高粘度综合症、弓形虫病、硬化性胆管炎、潮红、内毒素血症、中毒性休克综合症、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医学疾病、恶性肿瘤相关高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、牙龈炎、大细胞性贫血、顽固性贫血、或5q综合症。8.如权利要求2或4所述的方法，其中第二活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡诱导剂、斯达汀(statin)、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药学活性突变体或其衍生物，或其组合。9.如权利要求8所述的方法，其中第二活性成分是2-甲氧基雌二醇、端粒素(telomestatin)、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决洛单抗、semaxanib、环胞菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓泊替康、己酮可可碱、泰素帝、依立替康、COX-2抑制剂、环丙沙星、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药学活性突变体或其衍生物，或其组合。10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。11.如权利要求10所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。12.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。13.如权利要求12所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。14.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药具有式(I)式中，n的值为1、2或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。15.如权利要求14所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。16.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药具有式(II)式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值为0、1或2。17.如权利要求16所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。18.治疗、预防或控制特定癌症的方法，该方法包括在为了缓解、减轻或避免患者出现特定的癌症症状而进行手术之前、过程中或之后，向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制性药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。19.在特定癌症患者中减轻或避免与给予第二活性成分有关的不利作用的方法，该方法包括向由此需要的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制性药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。20.在特定癌症患者中减轻或避免与放疗、激素疗法、生物学疗法或免疫疗法有关的不利作用的方法，该方法包括向由此需要的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制性药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。21.治疗、预防或控制用常规疗法难以治疗的特定癌症的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制性药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。22.治疗、预防或控制用常规疗法难以治疗的特定癌症的方法，该方法包括向由有此需要的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制性药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，和治疗或预防有效量的第二活性成分。23.治疗、预防或控制特定癌症的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制性药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，并在患者中进行脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植。24.如权利要求23所述的方法，其中选择性细胞因子抑制性药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体在进行脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植之前、过程中或之后给予患者。25.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制性药物以约1mg/天～约10,000mg/天的量给予。26.如权利要求2所述的方法，其中选择性细胞因子抑制性药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体在给予第二活性成分、放疗、激素疗法、生物学疗法或免疫疗法之前、过程中或之后给予。27.药物组合物，其含有选择性细胞因子抑制性药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，和第二活性成分。28.如权利要求27所述的药物组合物，其中第二活性成分是抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡诱导剂、斯达汀(statin)、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药学活性突变体或其衍生物。29.如权利要求28所述的药物组合物，其中第二种活性成分是2-甲氧基雌二醇、端粒素(telomestatin)、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决洛单抗、semaxanib、环胞菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、COX-2抑制剂、拓泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、泰素帝、依立替康、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药学活性突变体或其衍生物。30.试剂盒，其含有药物组合物，其含有选择性细胞因子抑制性药物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体；以及药物组合物，其包含抗-CD40单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、热休克蛋白-90抑制剂、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡诱导剂、斯达汀(statin)、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抗体、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、P13K抑制剂、C-Met抑制剂、单克隆抗体、抗-TNF-α抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌药、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇，或其药学活性突变体或其衍生物，或其组合。31.试剂盒，其含有药物组合物，其包含选择性细胞因子抑制性药物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体；以及药物组合物，其包含2-甲氧基雌二醇、端粒素(telomestatin)、吉非替尼、盐酸埃罗替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、渥曼青霉素、利妥昔单抗、托西莫单抗、依决洛单抗、semaxanib、环胞菌素、依那西普、脱氧土霉素、波替单抗、奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、COX-2抑制剂、拓泊替康、己酮可可碱、泰素帝、依立替康、环丙沙星、地塞米松、多柔比星、长春新碱、IL2、IFN、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、异维甲酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，或其药学活性突变体或其衍生物，或其组合。32.试剂盒，其含有药物组合物，其包含选择性细胞因子抑制性药物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体；以及脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。全文摘要本发明公开了治疗、预防和/或控制癌症，以及与不希望有的血管发生有关或以此为特征的疾病和病症的方法。具体方法包括单独给与或与第二活性成分联合给予选择性细胞因子抑制药。本发明还涉及减少或避免与化疗、放疗、激素治疗、生物治疗或免疫治疗有关的不良副反应的方法，该方法包括给予选择性细胞因子抑制药。还公开了适合用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型以及试剂盒。文档编号A61K45/06GK1984651SQ200480043534公开日2007年6月20日申请日期2004年5月5日优先权日2004年5月5日发明者杰罗米·B·杰奥迪斯申请人:细胞基因公司