专利名称：饱和脂肪多元醇或醇酸在成膜凝胶组合物中作为交联剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂的应用。
背景技术：
人体皮肤、口腔粘膜由于受割伤、擦伤、切口和烫伤等引起的损伤；受细菌、真菌或病毒感染引起的炎症；各种原因引起的溃疡以及各种原因引起的局部组织的疼痛等是人们日常生活中的常见病。临床上用于治疗皮肤和口腔粘膜疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、酊剂、糊剂、含漱液喷剂等，当以上这些制剂在人体组织或口腔粘膜进行局部治疗时，由于患处及其周围组织的正常活动，如摩擦，汗液、唾液的分泌和冲洗，会使这些药剂溶解和/或溶蚀、移位、脱落，药剂与患处保持时间较短，使得疗效明显降低，并需每日多次用药。
成膜凝胶组合物特别适合于治疗各种皮肤和粘膜组织的疾病和损伤，如嘴唇皲裂、唇疱疹、烫伤、割伤和擦伤；细菌、真菌、病毒感染引起的炎症；未明原因引起的溃疡；以及各种原因引起的局部组织的疼痛等，故又可称这类凝胶剂为生物黏附性成膜凝胶组合物。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。
其中一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成纤维素酯，再通过交联剂交联，将所得的产物作为成膜材料。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP 5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成1)羟丙基纤维素、2)无毒易挥发溶剂，如乙醇或水、3)酯化剂，如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸)、4)交联剂，如硼酸、5)药物，如氢化可的松等。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成酯，其酯化产物与硼酸交联后可产生以下效果①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及我们对该专利实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。
因此，USP 5906814公开了一种局部成膜凝胶组合物，与USP 5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后(其反应方式之一如图1所示)，用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜(其交联方式如图2所示)，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物，其膜的柔韧性虽有所增强，但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短，如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3～4个小时。造成该膜滞留时间较短的原因可能与以下原因有关(1)月桂酸单甘油酯上只有二个可以提供交联的羟基，可交联的位点较少；(2)月桂酸单甘油脂分子中较长的碳链结构(12个碳的烷链)可能屏蔽了部分交联位点，而且较长的月桂酸碳链也不利于凝胶组合物内部的紧密排列。以上这些因素减弱了凝胶组合物内部的结合力，从而造成该膜较易破裂、溶解和/或溶蚀、以致较快消失。
发明内容
本发明要解决的技术问题即是上述现有技术中以硼酸或月桂酸单甘酯为交联剂制备的成膜凝胶组合物，形成的膜呈刚性、脆弱或易脱落、有效滞留时间短的问题，寻找一种物质用作新的交联剂。
因此，本发明的目的是提供一种饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂的应用。
本发明所述的饱和脂肪多元醇或醇酸是指含有总数为4～8个的羟基、或羟基和羧基的C4～C8烷烃，其化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，其中，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。
根据本发明，作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸的上述通式中n+l较佳地是不超过6。
m+l一般也不超过6，即在4～6范围。
可见，本发明饱和脂肪多元醇或醇酸可为C4～C6饱和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二个以上羟基的C4～C6饱和脂肪醇酸。
例如，上述分子式中n＝m＝l＝2，如酒石酸，其结构式如下 酒石酸 C4H6O6分子量为150.09本发明另一较佳实施例的分子式中n＝m为5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其结构式如下
甘露醇 C6H14O6分子量为182.17 山梨醇 C6H14O6分子量为182.17 木糖醇 C5H12O5分子量为152.15本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122～250，更优选150～183之间。
根据本发明，所说的成膜凝胶组合物是指由羟烷基纤维素与酯化剂酯化形成羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联形成的凝胶组合物。当其应用到物体表面，特别是机体组织表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，故生物黏附性是其具有的优越特性之一。其可以含或不含药物活性成分，可用来治疗皮肤或粘膜的损伤和疾病。
其中，不含药物活性成分的成膜凝胶组合物可用作药物载体或直接涂敷于皮肤、粘膜(例如口腔粘膜)的伤口处，从而形成一层保护膜以隔离或屏蔽伤口，有效地防止外界异物再次接触伤口而引起疼痛或感染，并促进了伤口的愈合。所说的伤口是指机体组织联结的中断，伴或不伴物质的缺失，由机械或物理原因造成的细胞损坏，可为机械伤口、热伤口、化学伤口以及辐射伤口等由外在因素造成的损伤，例如割伤、擦伤、刺伤、撕裂伤、咬伤、抓伤、冻伤及烫伤等，以及充血相关的伤口、注射处或手术切口、糖尿病伤口、口腔溃疡等疾病相关的伤口。
而含药物活性成分的成膜凝胶组合物又可称为药物成膜凝胶组合物。本发明所述的药物活性成分可以是各类药物，如局部麻醉剂(如苯佐卡因、利多卡因、达克罗宁等)、消炎镇痛剂(双氯芬酸二乙胺、布洛芬、吲哚美辛等)、抗生素包括抗细菌药(红霉素、克林霉素、氯霉素、新霉素等)、抗真菌药(如硝酸益康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑、干扰素、制霉菌素等)和抗病毒药(病毒唑、碘苷、阿昔洛韦、阿糖胞苷等)、止血剂(云南白药、氨甲苯酸等)、血管收缩剂(如伪麻黄碱等)、激素(氢化可的松、地塞米松、曲安奈德等)、消毒剂(醋酸氯己定、苯扎溴铵等)、其它局部用药(安来占诺、异维A酸、磺胺嘧啶银、聚维酮碘、鬼臼毒素、斑蝥素等)；当然所述各类药物还包括各种中药活性成分，如莪术油、正红花油、积雪苷、大蒜油等。其除了上述药物载体成膜凝胶组合物的作用外，还具有加入的各种药物的作用。
本发明所说的羟烷基纤维素是指在其主干的支链上至少含有1个以上羟丙氧基的纤维素，如羟丙基纤维素等，优选平均摩尔分子量较佳地为80～100万道尔顿的羟丙基纤维素。而酯化剂是指能和上述羟烷基纤维素支链上的羟基起酯化反应的物质，如有机羧酸，包括水杨酸、单宁酸等。该成膜凝胶组合物通常还含有溶解上述各种组分和酯化产物以及交联产物的溶媒。当然，根据需要，还可在凝胶组合物中加入烷基纤维素等增强剂和/或渗透促进剂等其它添加剂。
本发明的成膜凝胶组合物的制备方法是将酯化剂搅拌溶解在适量的溶媒中，搅拌下慢慢加入羟烷基纤维素，使之完全溶解/溶胀，继续搅拌使形成均匀的凝胶状；然后加入交联剂(需要时可加入增强剂)，继续搅拌至完全均匀，补充剩余量的溶媒，搅拌均匀，脱气，即得；如含有药物活性成分，可将药物同酯化剂一起溶解搅拌。
总而言之，除交联剂由本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，其余羟烷基纤维素、酯化剂等其它组分的具体成分或含量均可参照现有技术，本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂，如乙醇、异丙醇任一种或其混合物，或醇溶剂与水。
本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂，具有以下的独特优点(1)本发明所用的交联剂分子量较小，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之间，为含有羟基、或羟基和羧基总数为4～8个的C4～C8碳烷，由于交联剂可交联的羟基基本无空间位阻，其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距(其反应方式之一如图3所示)，使形成的膜具有较好的柔韧性。(2)本发明所用的交联剂为含有至少4个羟基的饱和脂肪多元醇，或含有至少2个羟基、且羟基与羧基总数至少为4的饱和脂肪醇酸，如酒石酸含二个羟基和二个羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6个羟基，由于这些交联剂具有较多的羟基可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起，形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物，使得整个交联后的产物保持稳定，从而有效地避免了用硼酸或月桂酸单甘酯作为交联剂所产生的上述缺陷。(3)本发明选用作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均为药用辅料或食品添加剂，生物相容性好，原料易得。
本发明饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物作为交联剂制备的局部成膜凝胶组合物所形成的膜更具坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性，实验证明该成膜凝胶组合物可在口腔粘膜患处有效保留5个小时以上，在皮肤患处有效保留8个小时以上。
图1为羟丙基纤维素(I)与水杨酸(II)发生酯化反应生成羟丙基纤维素酯(III)和水(IV)的示意图。
图2为羟丙基纤维素酯(III)与交联剂月桂酸单甘酯(V)交联形成膜复合物(VI)的示意图(点线表示氢键)。
图3为本发明羟丙基纤维素酯(III)与交联剂木糖醇(VII)交联形成膜复合物(VIII)的示意图(点线表示氢键)。
具体实施例方式
以下实施例用于描述本发明，但不作为对本发明的限制。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。
实施例1～10及对比实施例表1 分别将表1中实施例1-10及对比实施例中的酯化剂搅拌溶解在处方量的溶媒中，搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素，使完全溶解/溶胀后，继续搅拌使形成均匀的凝胶状；然后加入交联剂(对比实施例不加入交联剂)，继续搅拌使完全均匀；补充可挥发掉的溶媒，使达到处方量，搅拌均匀，脱气，即制得均为100克的各种本发明成膜凝胶组合物。
实施例11～15表2
以苯佐卡因(Benzocaine)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)、硝酸益康唑(Econazole Nitrate)、氨来占诺(Amlexanox)和醋酸氯己定(Chlorhexidine Acetate)作为模型药物，将表2中的组分按实施例1中的制备方法分别制得药物成膜凝胶组合物100克，其中，药物与酯化剂一起加入溶媒中。
表2中制得的药物成膜凝胶组合物均能在皮肤或粘膜上形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜。
上述实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。
效果实施例1将上述实施例1和对比实施例制得的成膜凝胶组合物分别进行体外黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取内径16mm、厚0.6mm的模圈固定在载玻片上，分别将凝胶组合物涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥后取出模圈，载玻片上形成一层膜。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的黏附性能、溶蚀现象、在载玻片上的滞留时间等情况。
试验结果显示实施例1能在载玻片上形成一层黏附膜；在水中浸泡2个小时后，只有极少量细小固体被溶蚀脱落到水中，但整张膜保持完整；10小时后膜仍紧紧地黏附在载玻片，未见破损，整张膜保持完整。对比实施例能在载玻片上形成一层黏附膜；但在水中浸泡20分钟左右后，部分的固体从膜上溶蚀脱落下来，1个小时后膜部分溶蚀并开始破损，2个小时后整张破损的膜从载玻片上剥离并脱落到水中。
效果实施例2将上述实施例2～10的处方制备的成膜凝胶组合物，进行体外口腔粘膜黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取3×4cm大小、新鲜的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分别将样品涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈，将该粘膜固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况，试验结果见表3。
表3
表3的结果表明实施例2-10均能在粘膜上形成一层黏附膜，除实施例3外，其余实施例在水中放置10个小时以上，膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。
效果实施例3取实施例11制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物、实施例12制得的曲安奈德成膜凝胶组合物、实施例14制得的氨来占诺成膜凝胶组合物、市售的Zilactin-B成膜凝胶组合物(USP5081158专利产品)(美国Zila ParmacuticalsInc.，配方苯佐卡因10％、羟丙基纤维素、水杨酸、丹宁酸、硼酸、乙醇等)、按美国专利USP5906814的实施例制备的样品(简称USP Gel，配方苯佐卡因10％、羟丙基纤维素、水杨酸、丹宁酸、月桂酸单甘酯、乙醇等)进行体外口腔粘膜黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取3×4cm大小、新鲜的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分别将以上5个样品涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈，将该粘膜固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况，结果见表4。
表4体外黏附性能、溶蚀时间和滞留时间的比较
以上的结果表明Zilactin-B和USP Gel均能在粘膜上形成一层黏附膜，但在水中会被溶蚀、破损。本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物、曲安奈德成膜凝胶组合物、氨来占诺成膜凝胶组合物形成的膜均具有极强的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10个小时以上，膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。
效果实施例4取上述效果实施例3的样品进行家兔口腔粘膜体内黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较。
将15只实验家兔，随机分成5组，每组3只，用张口器将家兔口腔固定，用干净纱布擦干口腔颊窝粘膜表面的水分，分别将5个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的口腔粘膜上，张口正常呼吸1～2分钟后，5个样品均能形成一层黏附膜，随后取下张口器，考察期间实验动物可自由饮水。观察膜的黏附性能、溶蚀状况和在粘膜上的滞留时间(以膜面积消失1/2计)，结果见表5。
表5.家兔粘膜黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较
试验结果显示，5个样品均能在家兔口腔粘膜上形成一层黏附膜，Zilactin-B所形成的膜略显紧绷，可能与该膜柔软性较差有关，USP Gel的膜易被溶解，3小时后已有1/2左右的膜消失。本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物、曲安奈德成膜凝胶组合物、氨来占诺成膜凝胶组合物形成的膜无论在溶蚀状况和滞留时间上明显优于两个对照样品。
效果实施例5取实施例13的曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝胶组合物、实施例15的醋酸氯己定成膜凝胶组合物、市售的Zilactin-B成膜凝胶组合物、USP Gel进行体外皮肤黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取3×4cm大小、新鲜的大鼠背部皮肤，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分别将以上4个样品涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈，将该皮肤固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况，结果见表6。
表6.体外皮肤黏附性能、溶蚀时间和滞留时间的比较
以上的结果表明Zilactin-B和USP Gel均能在皮肤上形成一层黏附膜，但在水中会被溶蚀、破损。本发明曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝胶组合物和醋酸氯己定成膜凝胶组合物形成的膜具有极强的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10个小时以上，膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在皮肤上。
效果实施例6取上述效果实施例5的样品进行大鼠皮肤黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较。
将16只实验大鼠，随机分成4组，每组4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮尽表面的细毛，用酒精消毒，干燥后，分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上，4个样品均能形成一层黏附膜。观察膜的黏附性能、溶蚀状况和在皮肤上的滞留时间(以膜面积消失1/2计)，结果见表7。
表7.皮肤黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较
试验结果显示，4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜，但在皮肤上的滞留时间，本发明的本曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝胶组合物和醋酸氯己定成膜凝胶组合物明显优于Zilactin-B和USP Gel。
效果实施例7观察实施例11制备的苯佐卡因成膜凝胶组合物对口腔溃疡引起的疼痛的镇痛作用。
将8名其它方面都健康的疱疹性口炎患者分成试验组和空白对照组，每组4人。每位患者口含橙汁15秒，二组的患者在橙汁刺激后溃疡处疼痛都大大增强。随后试验组的患者用水漱口并用干净的纱布吸干溃疡处及周围粘膜的水分，将苯佐卡因成膜凝胶组合物以涂膜的方式涂敷到溃疡部位，张口正常呼吸1分钟后在溃疡表面及周围形成了一层白色的膜。
试验结果表明试验组患者在膜形成后疼痛很快地由轻微地到显著地减弱。3小时后再次用橙汁刺激，空白对照组患者仍发生剧烈疼痛，而试验组患者的未感觉到明显的疼痛。
权利要求
1.一种饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂的应用，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)1，其中，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于上述n+l不超过6。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于上述m+l不超过6。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于上述n＝m＝l＝2。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为酒石酸。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于上述n＝m为5～6。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为木糖醇、甘露醇或山梨醇。
8.根据权利要求1～7任一项所述的应用，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量在122～250之间。
9.根据权利要求8任一项所述的应用，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量在150～183之间。
全文摘要
本发明公开了一种饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂的应用，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C
文档编号A61P17/00GK1887280SQ20051002722
公开日2007年1月3日 申请日期2005年6月29日 优先权日2005年6月29日
发明者马晋隆, 陈志明, 倪旻 申请人:上海医药工业研究院