专利名称：新型吡啶并噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的治疗学上有用的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。这些化合物是有效的和选择性的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，因此可用于治疗、预防或抑制已知的易于通过PDE4的抑制而改善的病理状况、疾病和障碍。
磷酸二酯酶(PDEs)包括响应第二信使环化一磷酸腺苷(cAMP)和环化一磷酸鸟苷(cGMP)的水解和失活的酶的超家族。迄今已经确认了11种不同的PDE家族(PDE 1至PDE 11)，它们在底物优选性、催化活性、内源性激活剂和抑制剂的敏感度以及编码基因方面不同。
PDE4同工酶家族对环化AMP具有高亲和力，而对环化GMP的亲和力弱。由PDE4抑制作用造成的提高的环化AMP水平与广泛的炎性和免疫细胞的细胞激活的抑制有关，所述的炎性和免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞和嗜曙红细胞。而且，PDE4抑制作用降低了细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。PDE4的生物学描述于数篇最近的评论中，例如M.D.Houslay，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness等，Immunopharmacol.2000 47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38。
考虑到这些生理效应，最近已经公开了各种化学结构的PDE4抑制剂用于治疗或预防慢性和急性炎性疾病和其它已知易于通过PDE4的抑制而改善的病理状况、疾病和障碍。参见，例如，US 5449686，US 5710170，WO98/45268，WO 99/06404，WO 01/57025，WO 01/57036，WO 01/46184，WO97/05105，WO 96/40636，US 5786354，US 5773467，US 5753666，US5728712，US 5693659，US 5679696，US 5596013，US 5541219，US 5508300，US 5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs 1999，8，1301-1325。
一些能够选择性抑制磷酸二酯酶4的化合物正处于积极的研发中。这些化合物的实例为西潘茶碱、阿罗茶碱、西洛司特、洛氟司特、mesopram和普马芬群。
我们发现一系列吡啶并噻吩并嘧啶衍生物是有效和选择性PDE4抑制剂，因此可用于治疗或预防这些病理状况、疾病和障碍，特别是哮喘，慢性阻塞性肺病，类风湿性关节炎，特应性皮炎，牛皮癣或过敏性肠病。这些化合物中的许多可从由Specs(NL)，Interbioscreen Ltd.(RU)&Pharmeks(RU)提供的化合物库中商购。
本发明的化合物还可以与已知对治疗这些疾病有效的其它药物组合使用。例如，它们可以与类固醇或免疫抑制剂如环孢菌素A、雷帕霉素或T-细胞受体阻断剂组合使用。在这种情况下，所述化合物的给药可以降低其它药物的剂量，从而防止出现不希望有的与类固醇和免疫抑制剂有关的副作用。
类似于其它PDE4抑制剂(参见上述参考文献)，本发明的化合物还可以用于阻断各种病原性药剂诱导的溃疡作用，所述病原性药剂如抗炎药(类固醇或非类固醇抗炎药)，应激反应，氨水，乙醇和浓酸。它们可以单独用于或与抗酸药和/或抗分泌药组合用于胃肠病的预防性和/或医疗性治疗，所述胃肠病如药物诱导的溃疡，胃溃疡，H.Pylori-相关的溃疡，食道炎和胃-食道回流疾病。
它们还可以用于治疗通过如缺氧或过量自由基的产生的状况引起的细胞或组织损伤的病理状况。这样的有益效果的实例为冠状动脉阻塞后心脏组织的保护或当将本发明的化合物加入到用以储存移植器官或流体如血液和精液的保存溶液中时延长细胞和组织的生存力。它们还有益于组织修复和伤口愈合。
因此，本发明提供式(I)化合物在制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物中的应用；以及易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的方法，该方法包括向需要治疗的受试者给药式(I)化合物
其中n是选自0或1的整数；R1和R2独立地选自氢原子和C1-4烷基；R3表示选自烷基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳基和通过氮原子结合到吡啶(piridine)环的饱和含N杂环基的基团，它们全部任选被选自卤素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R6OCO-，烷氧基，R6R7N-CO-，-CN，-CF3，-NR6R7，-SR6和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代，其中R6和R7独立地选自氢原子和C1-4烷基；R4和R5独立地选自氢原子，烷基和式(II)的基团 其中p和q是选自1、2和3的整数；A或者是直接键或者是选自-CONR12-，-NR12CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR12COO-，-OCONR12-，-NR12CONR13-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基团；并且G2是选自芳基，杂芳基或杂环基的基团；其中烷基和G2基团任选被选自卤素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R14OCO-，羟基，烷氧基，氧代，R14R15N-CO-，-CN，-CF3，-NR14R15，-SR14和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代；其中基团R8至R15独立地选自氢原子和C1-4烷基，及其药用盐和N-氧化物。
本发明的更多目的是提供制备所述化合物和包含有效量的所述化合物的药物组合物的方法。
如本说明书所使用的，术语烷基包括含1至20个碳原子或优选1至12个碳原子的任选取代的直链或支链基团。更优选烷基是含1至8、优选1至6并且更优选1至4个碳原子的″低级烷基″基团。
其实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，异戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，正己基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基和异己基基团。
当提及烷基可以是任选取代的时，是指包括如上定义的直链或支链烷基、链烯基或炔基，其可以是未取代的或者在任意位置被一个或多个取代基取代，例如被1、2或3个取代基取代。当存在两个或更多取代基时，每个取代基可以相同或不同。
所述的任选取代的烷基典型地是未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的。优选取代基选自卤素原子(优选氟原子)，羟基和含1至4个碳原子的烷氧基。典型地，烷基上的取代基本身是未取代的。优选的任选取代的烷基是未取代的或被1、2或3个氟原子取代的。
如本说明书所使用的，术语烷氧基(或烷基氧基)包括任选取代的直链或支链含氧基团，其各自含有1至10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基团是含有1至8、优选1至6更优选1至4个碳原子的″低级烷氧″基团。
烷氧基典型地是未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的。优选取代基选自卤素原子(优选氟原子)，羟基和含1至4个碳原子的烷氧基。典型地，烷氧基上的取代基本身是未取代的。
优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羟基甲氧基，2-羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。
如本说明书所使用的，术语一烷基氨基包括含有连接于二价-NH-基的1至10个碳原子的任选取代的直链或支链烷基的基团。更优选的一烷基氨基是含有1至8、优选1至6、更优选1至4个碳原子的″低级一烷基氨基″。
一烷基氨基典型地包含未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的烷基。优选取代基选自卤素原子(优选氟原子)，羟基和含1至4个碳原子的烷氧基。典型地，一烷基氨基上的取代基本身是未取代的。
优选的任选取代的一烷基氨基包括甲氨基，乙氨基，正丙氨基，异丙氨基，正丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，三氟甲氨基，二氟甲氨基，羟基甲氨基，2-羟基乙氨基和2-羟基丙氨基。
如本说明书所使用的，术语二烷基氨基包括含有其上连接有两个1至10个碳原子的任选取代的直链或支链烷基的三价氮原子的基团。更优选的二烷基氨基是每个烷基中含有1至8、优选1至6、更优选1至4个碳原子的″低级二烷基氨基″。
二烷基氨基典型地包含两个烷基，每个烷基是未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的。优选取代基选自卤素原子(优选氟原子)，羟基和含1至4个碳原子的烷氧基。典型地，二烷基氨基上的取代基本身是未取代的。
优选的任选取代的二烷基氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，甲基(乙基)氨基，二(正丙基)氨基，正丙基(甲基)氨基，正丙基(乙基)氨基，二(异丙基)氨基，异丙基(甲基)氨基，异丙基(乙基)氨基，二(正丁基)氨基，正丁基(甲基)氨基，正丁基(乙基)氨基，正丁基(异丙基)氨基，二(仲丁基)氨基，仲丁基(甲基)氨基，仲丁基(乙基)氨基，仲丁基(正丙基)氨基，仲丁基(异丙基)氨基，二(叔丁基)氨基，叔丁基(甲基)氨基，叔丁基(乙基)氨基，叔丁基(正丙基)氨基，叔丁基(异丙基)氨基，三氟甲基(甲基)氨基，三氟甲基(乙基)氨基，三氟甲基(正丙基)氨基，三氟甲基(异丙基)氨基，三氟甲基(正丁基)氨基，三氟甲基(仲丁基)氨基，二氟甲基(甲基)氨基，二氟甲基(乙基)氨基，二氟甲基(正丙基)氨基，二氟甲基(异丙基)氨基，二氟甲基(正丁基))氨基，二氟甲基(仲丁基)氨基，二氟甲基(叔丁基)氨基，二氟甲基(三氟甲基)氨基，羟甲基(甲基)氨基，乙基(羟甲基)氨基，羟甲基(正丙基)氨基，羟甲基(异丙基)氨基，正丁基(羟甲基)氨基，仲丁基(羟甲基)氨基，叔丁基(羟甲基)氨基，二氟甲基(羟甲基)氨基，羟甲基(三氟甲基)氨基，羟乙基(甲基)氨基，乙基(羟乙基)氨基，羟乙基(正丙基)氨基，羟乙基(异丙基)氨基，正丁基(羟乙基)氨基，仲丁基(羟乙基)氨基，叔丁基(羟乙基)氨基，二氟甲基(羟乙基)氨基，羟乙基(三氟甲基)氨基，羟丙基(甲基)氨基，乙基(羟丙基)氨基，羟丙基(正丙基)氨基，羟丙基(异丙基)氨基，正丁基(羟丙基)氨基，仲丁基(羟丙基)氨基，叔丁基(羟丙基)氨基，二氟甲基(羟丙基)氨基，羟丙基(三氟甲基)氨基。
如本说明书所使用的，术语芳基典型地包含C5-C14单环或多环芳基，如苯基，萘基，蒽基和菲基。优选苯基。
所述的任选取代的芳基典型地是未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的。优选取代基选自卤素原子(优选氟原子)，羟基，其中烷基部分含1至4个碳原子的烷氧羰基，羟基羰基，氨基甲酰基，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4羟基烷基。当芳基带有2个或更多取代基时，取代基可以相同或不同。除非另外规定，芳基上的取代基典型地本身是未取代的。
如本说明书所使用的，术语杂芳基典型地包括5-至14-元环体系，优选5-至10-元环体系，其至少包含一个杂芳环并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。杂芳基可以是单环或两个或两个以上的稠环，其中至少一个环包含杂原子。
所述的任选取代的杂芳基典型地是未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的。优选取代基选自卤素原子，优选氟、氯或溴原子，其中烷基部分含1至4个碳原子的烷氧羰基，硝基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。当杂芳基带有2个或更多取代基时，取代基可以相同或不同。除非另外规定，杂芳基上的取代基典型地本身是未取代的。
其实例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，噌啉基，三唑基，中氮茚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，异吲哚基，咪唑烷基，蝶啶基，噻蒽基，吡唑基，2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基，1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基，噻吩并[2，3-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基。优选噁二唑基，噁唑基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并噁唑基，萘啶基，苯并呋喃基，吡嗪基，嘧啶基和各种吡咯并吡啶基。
如本说明书所使用的，术语杂环基典型地包括非芳族的饱和或不饱和的C3-C10碳环，如5、6或7元基团，其中一个或多个，例如1、2、3或4个碳原子优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替。优选饱和杂环基。杂环基可以是单环或两个或两个以上的稠环，其中至少一个环包含杂原子。当杂环基带有2个或更多取代基时，取代基可以相同或不同。含N杂环基是其中碳环的至少一个碳原子被氮原子取代的杂环基。
所述的任选取代的杂环基典型地是未取代的或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代的。优选取代基选自卤素原子(优选氟原子)，羟基和含1至4个碳原子的烷氧基。典型地，杂环基上的取代基本身是未取代的。
杂环基的实例包括哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯基，吡唑啉基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，奎宁环基，三唑基，吡唑基，四唑基，cromanyl，异cromanyl，咪唑烷基，咪唑基，环氧乙烷基，azaridinyl，4，5-二氢-噁唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。优选的杂环基选自哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基。
杂环基带有2个或更多取代基时，取代基可以相同或不同。
如本说明书所使用的，本发明通用结构中存在的一些原子、基团、部分、链和环是″任选取代的″。这意味着这些原子、基团、部分、链和环可以是未取代的或者在任何位置被一个或多个，例如1、2、3或4个取代基取代，从而结合到未取代的原子、基团、部分、链和环上的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环代替。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以相同或不同。典型地，取代基本身是未取代的。
如本说明书所使用的，术语卤素原子包括氟、氯、溴和碘原子。卤素原子典型地是氟、氯或溴，最优选氯或氟原子。当用作前缀时，术语卤代具有相同的含义。
含有一个或多个手性中心的化合物可以以对映体或非对映异构体纯形式，或者以异构体的混合物形式使用。
如本说明书所使用的，术语药用盐包括与药用酸或碱的盐。药用酸包括无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，以及有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环基胺。
如本说明书所使用的，N-氧化物是使用常规的氧化剂由分子中存在的碱性叔胺或亚胺形成的。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物在制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物中的应用；和治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的方法，该方法包括向需要治疗的受试者给药式(I)化合物 其中n是选自0或1的整数；R1和R2独立地选自氢原子和C1-4烷基；R3表示选自烷基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳基和通过氮原子结合到吡啶(piridine)环的饱和含N杂环基的基团，它们全部任选被选自卤素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R6OCO-，烷氧基，R6R7N-CO-，-CN，-CF3，-NR6R7，-SR6和-SO2NH2基团中的一个或多个取代基取代，其中R6和R7独立地选自氢原子和C1-4烷基；R4和R5独立地选自氢原子，烷基和式(II)的基团 其中p和q是选自1、2和3的整数；A或者是直接键或者是选自-CONR12-，-NR12CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR12COO-，-OCONR12-，-NR12CONR13-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基团；并且G2是选自芳基、杂芳基或杂环基的基团；其中烷基和G2基团任选被选自卤素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R14OCO-，烷氧基，R14R15N-CO-，-CN，-CF3，-NR14R15，-SR14和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代；其中基团R8至R15独立地选自氢原子和C1-4烷基，及其药用盐和N-氧化物。
本发明的一个实施方案是其中R1和R2都是甲基的式(I)化合物在制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物中的应用，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明的再一实施方案是其中n值为1的式(I)化合物的应用，其用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明的另一实施方案是这样的式(I)化合物的应用，其中R3选自一烷基氨基，二烷基氨基和通过氮原子结合到吡啶(piridine)环的饱和含N杂环基，它们全部任选被选自卤素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R6OCO-，烷氧基，R6R7N-CO-，-CN，-CF3，-NR6R7，-SR6和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代，其中R6和R7独立地选自氢原子和C1-4烷基，其用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明的另一实施方案是这样的式(I)化合物的应用，其中R3选自一烷基氨基，二烷基氨基和通过氮原子结合到吡啶(piridine)环的饱和含N杂环基，它们全部是未取代的，所述式(I)化合物用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明的另一实施方案是其中R4是氢原子的的式(I)化合物的应用，其用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明的另一实施方案是这样的式(I)化合物的应用，其中R5是式(III)的基团
其中q是选自1或2的整数，A表示直接键或者基团-CONH-并且G2是选自芳基，杂芳基或杂环基的基团；其中基团G2任选被选自卤素原子和烷基，烷氧烷基，芳基烷基，R14OCO-，烷氧基，R14R15N-CO-，-CN，-CF3，-NR14R15，-SR14和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代；其中R14和R15如上定义，其用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明的还一实施方案是这样的式(I)化合物的应用，其中R5是式(III)的基团 其中q是选自1或2的整数，A表示直接键或基团-CONH-，并且G2任选被选自卤素原子和烷氧基及R14OCO-基团的一个或多个取代基取代；其中R14如上定义，所述的式(I)化合物用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
本发明特别优选的实施方案是式(I)化合物的应用，其中R1和R2都是氢原子，n的值为1，R3选自一烷基氨基，二烷基氨基和通过氮原子结合到吡啶(piridine)环的饱和含N杂环基，它们全部是未取代的，R4是氢原子并且R5是式(III)的基团 其中q是选自1或2的整数，A表示直接键或基团-CONH-，并且G2是选自芳基，杂芳基或杂环基的基团；其中基团G2任选被选自卤素原子和烷氧基及R14OCO-基团的一个或多个取代基取代；其中R14如上定义，所述的式(I)化合物用于制造用于治疗易于通过PDE4的抑制而改善的疾病的药物，特别是用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
用作磷酸二酯酶4抑制剂的本发明具体的各个化合物包括2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-乙氧苯基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(4-甲基哌啶-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-二乙基氨基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-丁基-N-甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-四氢呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-四氢呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-丁基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(3-二乙基氨基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5，8-二吗啉4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-环己基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N，N-二乙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-8-(2-苯基肼基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺
2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-烯丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-丙基-N-(3-羟丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(3-羟丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-丁基-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-苯基-4-基-N-(2-二甲基氨基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丁基-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-呋喃-2-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-苄基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-苄基-N-甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-8-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺
2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-呋喃-2-基甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-乙氧苯基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(3-二甲基氨基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-异戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-羟乙基)-N-苄基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-四氢呋喃-2-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺
5-(2-呋喃基)-N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丁基-N-(2-呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丙基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-5-异丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺1-[(5-异丙基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙-2-醇2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺
N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-哌啶-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-哌啶-1-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺
5-丁基-N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-异丁基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-吗啉-4-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-戊基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-苄基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺2，2-二甲基-5-二甲基氨基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N8-(2，3-二甲氧基苄基)-N5，N5，2，2-四甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺1-(3-{[5-二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基]氨基}丙基)吡咯烷(pyrrolilydin)-2-酮
N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-[2-(甲硫基)苄基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺4-{[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]甲基}苯磺酰胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺4-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(喹啉-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮2-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙醇2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺
N2-(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)甘氨酰胺2，2′-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)亚氨基]二乙醇N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺1-[3-({5-甲氨基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺及其药用盐。
根据本发明的再一特征，可以通过下述方法中的一种制备式(I)化合物。
化合物Ia，其中R3是一取代的、二取代的或未取代的氨基，可以如方案1所示获得。
方案1
将式VI的酮，其中n、R1和R2如上定义，根据E.G.Paronikyan和A.S.Noravyan在Chem.Heterocycl.Compd(NY)，1999，35(7)，799-803中描述的方法，在二硫化碳的存在下与丙二腈缩合，得到式II的杂环。酮VI可商购或者根据在C.Ainsworth Org.Synth.，1959，39，536，J.Cologne，A.VaragnatBull.Soc.Chim.France，1964，10，2499-504和E.M.Kosower，T.S.Sorensen，1963，28，687描述的方法制备。
如K.Gewald等在J.Prakt.Chem.，1973，315(4)，679-689中所述，化合物II与式XIV的胺HNR6R7的反应，其中R6和R7如上定义，得到吡啶衍生物III。
根据C.Peinador等，J.Het.Chem.，1992，29，1693或C.Peinador等，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1911，化合物III与2-氯乙酰胺在碱如碳酸钾的存在下的随后环化缩合，得到噻吩并吡啶化合物IV。
吡啶并噻吩并嘧啶衍生物V是通过中间体IV与原甲酸酯衍生物HC(OR6)3，其中R6是C1-4烷基(如在C.Peinador等，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1911中所述)，或甲酸或其反应性衍生物的环化而合成的。甲酸的反应性衍生物优选是酰卤、原酸酯或酸酐。反应可以在溶剂中，优选在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮或四氢呋喃中，在有机碱存在下，优选在胺碱如三乙胺存在下，在15℃至40℃的温度进行。还可以在没有溶剂的情况下进行反应，在该情况下，使用过量的甲酸或甲酸的反应性衍生物，并且将混合物在从40℃至其沸点的温度加热。
V的相应的氯亚胺衍生物是用以下方法合成的，使用三氯氧化磷作为溶剂，并且将得到的中间体与式XV的胺反应，其中R4和R5如上定义，得到所需的最终化合物Ia。
当所定义的基团R1至R7在上述方法的条件下易于进行化学反应，或者与所述方法不相容时，可以按照标准操作使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，′Protective Groups in Organic Chemistry′，第三版，John Wiley & Sons(1999)。可以在合成式I化合物的最后步骤进行去保护。
根据本发明的另一特征，通式XIV的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物是采用下述方法制备的。
方案2中显示了用于获得化合物Ib的另一途经。
方案2
根据L.A.Paquette在J.Org.Chem.，1991，56，6199中描述的方法，酮VI，其中n、R1和R2如上定义，在强碱如在四氢呋喃中的氢化钠的存在下，与碳酸二甲酯反应，得到二酮VII。酮VI是可商购的或者可以按照C.Ainsworth Org.Synth.，1959，39，536，J.Cologne，A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France，1964，10，2499-504和E.M.Kosower，T.S.Sorensen，1963，28，687中所述的方法制备。
如E.Wenkert等在J.Am.Chem.Soc，1965，87，5461中所述，在氢氧化钾存在下，在甲醇中回流条件下的化合物VII与氰基乙酰胺的反应，产生吡啶衍生物VIII。相同的参考文献还适用于VIII向1，6-二氯吡啶衍生物IX的转化，该转化是通过在没有溶剂的情况下，于密封管中在150-170℃与三氯氧化磷的反应进行的。
在典型的Suzuki偶联反应条件下，通过在二噁烷的回流下，在碳酸钾和四(三苯膦)钯(0)存在下与式XVI的低级烷基硼酸酯的硼酸反应，将IX转化成X，其中硼酸R3B(OH)2或它们的相应的硼酸酯是可商购的或者可以通过普通方法合成，R3如上定义。
随后，根据Santilli，A.A.；Kim，D.H.；Wanser，S.V.；J Heterocycl Chem，1971，8，445或Schneller，S.W.；Clough，F.W.；J Heterocycl Chem，1975，12，513，在碱如碳酸钾存在下，化合物X与2-巯基乙酰胺的环化缩合，得到噻吩并吡啶化合物XI。
吡啶并噻吩并嘧啶衍生物XII是通过中间体XI与原甲酸酯衍生物HC(OEt)3的环化，如C.Peinador等，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1911中所述，或者与甲酸或其反应性衍生物的环化而合成的。甲酸的反应性衍生物优选是酰卤、原酸酯或酸酐。反应可以在溶剂中，优选在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮或四氢呋喃中，在有机碱的存在下，优选在胺碱如三乙胺的存在下，在15℃至40℃的温度进行。还可以在没有溶剂的情况下进行反应，在该情况下使用过量的甲酸或甲酸的反应性衍生物，并且将混合物在从40℃至其沸点的温度加热。
相应的氯亚胺衍生物XIII是用以下方法合成的使用三氯氧化磷作为溶剂，并且将得到的中间体与式XV的胺反应，其中R4和R5如上定义，得到所需的最终化合物Ib。
由式Ia和Ib表示的本发明化合物的药用盐可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的加成盐，或者与有机酸例如乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的加成盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠、钾、钙和铵盐，和有机盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
由上述式(Ia和Ib)表示的本发明的化合物可以包括对映体，这取决于它们的不对称性或非对映异构体。单独的异构体及异构体的混合物均落入本发明的范围内。
式VI、XIV、XV和XVI的化合物是已知的化合物或者可以通过与已知方法类似的方法制备。
药理学活性PDE4试验方法将要测试的化合物以1mM的储液浓度再悬浮在DMSO中。在从10μM至10pM的不同浓度下测试所述化合物以计算IC50。在96孔板上进行这些稀释。在某些情况下，在试验前将含有稀释的化合物的板冷冻。在这些情况下，将板在室温解冻并且搅拌15分钟。
将十微升稀释的化合物注入″低结合″试验板中。向每个孔加入80微升含有50mM Tris pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA和15nM[3H]-cAMP的反应混合物。加入十微升含PDE4的溶液开始反应，然后将板在搅拌下室温温育1小时。温育后，用50微升SPA珠粒终止反应，并且让反应物在室温再温育20分钟，之后使用标准仪器测量放射活性。
反应混合物是通过将90ml H2O加入到10ml的10X试验缓冲液(500mM Tris pH 7.5，83mM MgCl2，17mM EGTA)和40微升1μCi/μL[3H]-cAMP中而制备的。SPA珠粒溶液是通过以下方法制备的将500mg加入到28ml H2O中以达到20mg/ml珠粒的终浓度和18mM硫酸锌。
结果示于表1中。
从表1可见，式(I)化合物是有效的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。本发明优选的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物对PDE4的抑制作用的IC50值(如上所述测定)小于100nM，优选小于50nM，最优选小于30nM。
所述化合物还能够阻断一些促炎细胞因子例如TNFα的产生。因此，它们可用于变应性、炎性和免疫疾病的治疗，以及其中促炎细胞因子的阻断或PDE4的选择性抑制可能是有益的那些疾病和状况的治疗。
这些病理状态包括哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性鼻炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松，骨形成障碍，肾小球肾炎，多发性硬化，关节强硬性脊椎炎，格雷夫斯眼病，重症肌无力，尿崩症，移植排斥，肠胃疾病如溃疡性结肠炎或局限性回肠炎，脓毒性休克，成人呼吸窘迫综合征，和皮肤疾病如特应性皮炎，接触性皮炎，急性皮肌炎和牛皮癣。它们还可以用作脑血管功能改良剂，以及用于其它CNS相关的疾病如痴呆、早老性痴呆、抑郁症的治疗，和作为益智剂。
本发明的化合物在与其它药物如类固醇和免疫抑制剂如环孢菌素A、雷帕霉素或T-细胞受体阻断剂组合给药时也是有益的。在这种情况下，所述化合物的给药可以降低其它药物的剂量，从而防止出现不希望有的与类固醇和免疫抑制剂有关的副作用。本发明的化合物还在以下方面表现出它们的功效在预防性和/或医疗性治疗之后，阻断由各种病原性药剂诱导的腐蚀和溃疡作用，所述病原性药剂如抗炎药(类固醇或非类固醇抗炎药)，应激反应，氨水，乙醇和浓酸。
它们还可以单独用于或与抗酸药和/或抗分泌药组合用于胃肠病的预防性和/或医疗性治疗，所述胃肠病如药物诱导的溃疡，胃溃疡，H.Pylori-相关的溃疡，食道炎和胃-食道回流疾病。它们还可以用于治疗通过如缺氧或过量自由基的产生的状况引起的细胞或组织损伤的病理状况。这样的有益效果的实例为冠状动脉阻塞后心脏组织的保护，或当将本发明的化合物加入到用以储存移植器官或流体如血液和精液的保存溶液中时延长细胞和组织的生存力。它们还有益于组织修复和伤口愈合。
因此，本发明的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物及其药用盐和包含这种化合物和/或其盐的药物组合物可用于人体疾病的治疗方法中，该方法包括向需要这种治疗的患者给药有效量的本发明的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其药用盐。
本发明还提供药物组合物，其包含，作为活性成分的至少一种式(I)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其药用盐，以及药用赋形剂如载体或稀释剂。根据制剂的特性和在使用前是否进一步稀释，活性成分可以包含0.001至99重量％、优选0.01至90重量％的组合物。优选将组合物制成适合于经口、局部、鼻、直肠、经皮或注射给药的形式。
可与活性化合物或这种化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药用赋形剂本身是熟知的，并且所用的实际赋形剂特别取决于预计的给药组合物的方法。
口服给药组合物的形式可以是片剂、延缓片剂、舌下片剂、胶囊、吸入气雾剂、吸入溶液、干粉吸入剂，或液体制剂如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液，所有均含有本发明的化合物；这样的制剂可以用本领域熟知的方法制备。
可用于制备组合物的稀释剂包括与活性成分，以及在需要时与着色剂或增香剂相容的那些液体和固体稀释剂。片剂或胶囊可以常规地包含2至500mg的活性成分或者其等量的盐。
适合于口服的液体组合物可以以溶液或悬浮液形式使用。溶液可以是活性化合物的可溶的盐或其它衍生物的水溶液，其与例如蔗糖结合形成糖浆。悬浮液可以包含本发明的不溶的活性化合物或其药用盐和水，以及悬浮剂或增香剂。
用于肠道外注射的组合物可由可溶的盐制备，该可溶的盐可以是也可以不是冻干的，并且可以溶解在不含热源的水性介质或其它合适的肠道外注射流体中。
用于局部给药的组合物的形式可以是软膏剂、乳膏剂或洗剂，它们全都包含本发明的化合物；这样的制剂可以用本领域熟知的方法制备。
有效剂量通常在10-600mg活性成分/天的范围内。每日剂量可以在一次或多次治疗/天、优选1至4次治疗/天中给药。
以下实施例(包括制备实施例(制备方法1至63))举例说明了本发明的化合物和用于本发明中的中间体的合成，但是这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
1H核磁共振谱是在Varian Gemini 300光谱计上记录的。
低分辨率质谱(m/z)是在使用ESI电离的Micromass ZMD质谱仪上记录的。
使用Perkin Elmer DSC-7仪记录熔点。
使用装备有对称C18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters 2690系统进行色谱分离。流动相为甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)以及甲酸(0.46mL)、氨水(0.115mL)和水(1000mL)(A)在20分钟内将B的比例由初始的0％提高到95％，然后用95％的B冲洗4分钟。两次注射之间的再平衡时间为5分钟。流速为0.4mL/min。注射体积为5微升。在210nm收集二极管阵列色谱分离产物。
制备实施例制备11-羟基-5-甲基-己-1，4-二烯-3-酮向氢化钠(2.04g，50.9mmol)在乙醚(100ml)中的悬浮液中一次性加入乙醇(0.25ml)。一旦将该悬浮液在冰浴中冷却，立即滴加异亚丙基丙酮(5.0g，50.9mmol)和甲酸乙酯(6.17ml，76.4mmol)在乙醚(20ml)中的混合物。将该最终的混合物在0℃搅拌6h，然后让其达到室温过夜。然后加入乙醇(1ml)，并且在室温搅拌反应混合物一小时。将水(10ml)一次加入，分离两相。有机相用水洗涤两次。将这些水相合并并且用乙醚洗涤，然后用6N盐酸(8.25ml)酸化，最后用乙醚重复萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空下蒸发溶剂。获得5.10g所需的化合物，为橙色油状物，其纯度足以进行下一合成步骤。产率＝79％。1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.9(s，3H)，2.2(s，3H)，3.5(m.1H)，5.4(d，1H)，5.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
制备22，2-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-酮将1-羟基-5-甲基-己-1，4-二烯-3-酮(0.5g，3.96mmol，参见制备1)、硫酸汞(0.05g，0.17mmol)和10％硫酸(5ml)的悬浮液在100℃加热3h。将得到的混合物倒在冰浴上并且用2N NaOH碱化至pH＝11。在用乙醚萃取后，将有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空下蒸发溶剂，得到0.2g所需的终产物。用乙醚进一步萃取酸化的水相，得到0.3g更多的终产物。产率＝60％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，6H)，2.5(s，2H)，5.4(d，2H)，7.2(d，2H)。
制备32，2-二甲基四氢吡喃-4-酮在Parr装置中，使用10％的炭载Pd(0.05g)作为催化剂并且使用乙酸乙酯(10ml)和乙酸(0.5ml)混合物作为溶剂，将制备2中得到的化合物(0.5g，3.96mmol)在30psi氢化直至反应完全。然后过滤催化剂，将液相用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空下蒸发溶剂，得到0.35g所需的终化合物，为微黄色油状物。产率＝69％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.3(s，6H)，2.4(s，2H)，2.45(t，2H)，4.05(t，2H)。
制备46-氨基-3，3-二甲基-8-硫代-4，8-二氢-1H，3H-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈将2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮(5.0g，32.0mmol，参见制备3)溶解在甲醇(4.7ml)中，并且将二硫化碳(4.7ml，48.8mmol)一次加入。分批加入丙二腈(2.6g，39.0mmol)，最后加入三乙胺(1.95ml)。反应混合物在室温搅拌48h。形成橙色沉淀物，将其过滤(3.90g)，该沉淀物与所需的化合物一致。通过快速色谱，先用CH2Cl2洗脱，然后用溶剂CH2Cl2∶MeOH 98∶2的混合物洗脱，从液相中分离出0.89g更多的6-氨基-3，3-二甲基-8-硫代-4，8-二氢-1H，3H-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈。产率＝48％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.30(s，6H)，2.62(s，2H)，4.66(s，2H)，7.91(s，2H)制备56-巯基-3，3-二甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将从制备4中得到的产物(3.9g，15.45mmol)悬浮在乙醇(17ml)中，并且加入吗啉(6.7ml，77.3mmol)。反应混合物在氮气下回流过夜。然后让系统达到室温，并将反应混合物置于冰浴中两小时。过滤形成的固体，并且用乙醇洗涤两次。干燥后，获得3.12g终化合物，为暗色固体，其纯度足以进行下一步骤。产率＝66％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.30(s，6H)，2.75(s，2H)，3.3(m，4H)，3.75(m，4H)，4.5(s，2H)。
制备61-氨基-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2.3-d]嘧啶-2-甲酰胺向6-巯基-3，3-二甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3.12g，10.22mmol，参见制备5)在乙醇(150ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(3.3g，24.5mmol)和2-氯乙酰胺(1.05g，11.24mmol)，然后将反应混合物回流4h。真空下蒸发溶剂，并且向残余物中加入水过滤沉淀的固体并且干燥。固体重3.0g，其1H-RMN与所需的产物一致。产率＝81％。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 1.29(s，6H)3.08(m，4H)3.20(s，2H)3.73(m，4H)4.64(s，2H)6.81(s，2H)7.07(s，2H)制备72，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-8，8-二甲基-5-吗啉-4-基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(3.0g，8.3mmol，参见制备6)悬浮在原甲酸乙酯(50ml)中，加入水合对甲苯磺酸(0.16g，0.83mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。然后让反应混合物达到室温并且置于冰浴中2小时。过滤形成的沉淀物并且用乙醚洗涤。干燥后重量为2.8g，其1H-RMN与所需的化合物一致。产率＝92％.
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，6H)3.20(m，4H)3.44(s，2H)3.76(m，4H)4.70(s，2H)8.33(s，1H)。
制备88-氯-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将制备7的终产物(2.84g，7.63mmol)悬浮在三氯氧化磷(30ml)中并且加热至回流90min。真空蒸发除去过量的三氯氧化磷，将残余物再溶解在氯仿和冷却的2N NaOH溶液之中。水相用氯仿萃取两次，有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。获得2.98g浅棕色固体，其1H-RMN与所需的化合物一致。产率＝100％。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.44(s，6H)3.35(m，4H)3.57(s，2H)3.88(m，4H)4.78(s，2H)9.02(s，1H)制备96-巯基-8-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈。
将从制备4得到的产物(2.19g，8.68mmol)悬浮在乙醇(15ml)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中，加入(2-甲氧基乙基)(甲基)胺(4.41g，49.5mmol)。在氮气下将反应混合物在100℃加热4h，并且在室温静置过夜。真空蒸发溶剂，将得到的残余物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1的混合物洗脱。获得2.02g终产物，为油状物。产率＝76％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.35(s，6H)1.6(s，1H)2.85(m，2H)2.90(s，3H)2.95(s，3H)，3.36(m，2H)3.64(d，J＝9.07Hz，2H)4.67(m，2H)制备105-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，8，8-三甲基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-c]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向6-巯基-8-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(2.00g，6.51mmol，参见制备15)在乙醇(100ml)中的悬浮液中，加入碳酸钾(2.16g，15.6mmol)和2-氯乙酰胺(0.67g，7.16mmol)，然后将反应混合物在氮气下回流过夜。真空蒸发溶剂并且向残余物中加入水。在用氯仿连续萃取后，有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过快速色谱，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，分离出终产物(0.34g)。产率＝15％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.39(s，6H)1.60(s，2H)2.95(s，2H)3.13(s，2H)3.34(s，3H)3.41(t，J＝5.91Hz，2H)3.59(t，J＝6.04Hz，2H)4.74(s，2H)5.26(m，1H)6.34(s，2H)。
制备115-[2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3″，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，8，8-三甲基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.34g，0.94mmol，参见制备16)悬浮在原甲酸乙酯(7ml)中，加入水合对甲苯磺酸(0.02g，0.09mmol)。将该混合物在回流下加热过夜。然后让反应混合物达到室温并且置于冰浴中2小时。过滤形成的沉淀物并且用乙醚洗涤。干燥后重量为0.13g，其1H-RMN与所需的化合物一致。通过柱色谱，先用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脱，从未沉淀的残余物中分离出另外的0.14g所需的终产物。产率＝76％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)1.60(s，2H)3.05(s，3H)3.35(s，3H)3.50(m，4H)3.70(m，2H)4.80(s，2H)8.15(s，1H)12.4(s，1H)。
制备128-氯-N-(2-甲氧基甲基)-N，2，2-三甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-胺将制备17的终产物(0.27g，0.72mmol)悬浮在三氯氧化磷(7ml)中并且加热至回流90min。真空蒸发过量的三氯氧化磷并且将残余物再溶解在氯仿和冷却的2N NaOH溶液之中。水相用氯仿萃取两次并且将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。获得0.29g浅棕色固体，其1H-RMN与所需的化合物一致。产率＝100％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.41(s，6H)3.05(s，3H)3.35(s，3H)3.45(s，2H)3.60-3.79(m，4H)4.80(s，2H)9.0(s，1H)。
制备136-巯基-3，3-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将从制备4得到的产物(1.50g，5.94mmol)悬浮在乙醇(10ml)中，加入N-甲基哌嗪(3.76ml，33.9mmol)。在氮气下将反应混合物在100℃加热过夜。真空蒸发溶剂，得到的残余物的纯度足以进行下一合成步骤。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.35(s，6H)2.30(s，3H)2.40(s，1H)2.50(m，4H)，2.70(s，2H)3.00(m，4H)4.67(m，2H)制备14
1-氨基-8，8-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向6-巯基-3，3-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(1.89g，5.94mmol，参见制备19)在乙醇(100ml)中的悬浮液中，加入碳酸钾(1.72g，12.5mmol)和2-氯乙酰胺(0.61g，6.53mmol)，然后将反应混合物在氮气下回流6h，然后在室温静置过夜。真空蒸发溶剂并且向残余物中加入水。将固体沉淀物过滤并且用水洗涤。一旦干燥后，称重为1.08g。其NMR与终产物一致。产率＝48％。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.38(s，6H)2.36(s，3H)2.58(s，4H)3.18(s，6H)4.71(s，2H)5.90(s，2H)6.42(s，2H)制备152，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-8，8-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.08g，2.87mmol，参见制备20)悬浮在原甲酸乙酯(20ml)中，并且加入水合对甲苯磺酸(0.06g，0.29mmol)。将该混合物在回流下加热2h，然后让反应混合物达到室温并且置于冰浴中2小时。过滤形成的沉淀物并且用乙醚洗涤。干燥后重量为1.02g，其1H-NMR与所需的化合物一致。产率＝93％1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.41(s，6H)2.43(s，3H)2.67(m，4H)3.34(m，4H)3.50(s，2H)4.76(s，2H)8.08(s，1H)制备168-氯-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将制备21的终产物(1.02g，2.65mmol)悬浮在三氯氧化磷(20ml)中并且加热至回流90min。真空蒸发过量的三氯氧化磷并且将残余物再溶解在氯仿和冷却的2N NaOH溶液之中。水相用氯仿萃取两次，并且将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。获得0.86g浅棕色固体，其1H-RMN与所需的化合物一致。产率＝80％。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.44(s，6H)2.39(s，3H)2.61(m，4H)3.40(m，4H)3.57(s，2H)4.77(s，2H)9.00(s，1H)制备176-巯基-3，3-二甲基-8-(哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将从制备4得到的产物(3.0g，11.9mmol)悬浮在乙醇(13.5ml)中，并且加入哌啶(6.71ml，67.8mmol)。氮气下将反应混合物在100℃加热4h。真空蒸发溶剂，得到的残余物的纯度足以进行下一合成步骤。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)1.70(m，7H)2.70(s，2H)3.70(m，4H)4.80(s，2H)制备181-氨基-8，8-二甲基-5-(哌啶-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向6-巯基-3，3-二甲基-8-(哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3.61g，11.9mmol，参见制备23)在乙醇(180ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(3.94g，28.6mmol)和2-氯乙酰胺(1.22g，13.1mmol)，然后将反应混合物在氮气下回流4h，然后在室温静置过夜。真空蒸发溶剂并且向残余物中加入水。过滤并且用水洗涤固体沉淀物。一旦干燥后，称重为2.76g，其MS与终产物一致。产率＝64％。LRMSm/z 361(M+1)+制备192，2-二甲基-5-(哌啶-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮.
将1-氨基-8，8-二甲基-5-(哌啶-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.70g，1.94mmol，参见制备24)悬浮在原甲酸乙酯(15ml)中，加入水合对甲苯磺酸(0.04g，0.19mmol)。将该混合物在回流下加热3h。然后让反应混合物达到室温并且置于冰浴中2小时。过滤形成的沉淀物并且用乙醚洗涤。干燥后重量为0.48g，其1H-NMR与所需的化合物一致。产率＝66％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)1.70(m，6H)3.25(m，4H)3.50(s，2H)4.80(s，2H)8.25(s，1H)12.5(s，1H)制备208-氯-2，2-二甲基-5-(哌啶-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将制备19的终产物(0.48g，1.28mmol)悬浮在三氯氧化磷(10ml)中并且加热至回流90min。真空蒸发过量的三氯氧化磷，并且将残余物再溶解在氯仿和冷却的2N NaOH溶液之中。水相用氯仿萃取两次，并且将有机相用NaOH 2N、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。获得0.49g紫色固体，其1H-RMN与所需的化合物一致。产率＝98％。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)1.70(m，6H)3.35(m，4H)3.57(s，2H)4.77(s，2H)9.00(s，1H)制备216-巯基-3，3-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将从制备4得到的产物(1.97g，7.81mmol)悬浮在乙醇(14ml)中，并且加入吡咯烷(3.71ml，44.5mmol)。在氮气下将反应混合物在100℃加热3h。真空蒸发溶剂，并且通过柱色谱，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脱，纯化得到的残余物，获得1.27g终化合物，为橙色固体，产率＝56％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)1.70(m，1H)2.10(m，4H)2.70(s，2H)3.70(m，4H)4.80(s，2H)制备221-氨基-8，8-二甲基-5-(吡咯烷-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向6-巯基-3，3-二甲基-8-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(1.27g，4.39mmol，参见制备27)在乙醇(65ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(1.27g，9.21mmol)和2-氯乙酰胺(0.45g，4.83mmol)，然后将反应混合物在氮气下回流6h，然后在室温静置过夜。真空蒸发溶剂并且向残余物中加入水。过滤并且用水洗涤固体沉淀物。一旦干燥后，称重为1.25g，其NMR与终产物一致。产率＝82％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.60(s，6H)1.95(m，4H)3.10(s，2H)3.55(m，4H)4.80(s，2H)5.20(s，2H)6.35(s，2H)制备232，2-二甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-8，8-二甲基-5-(吡咯烷-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.25g，3.61mmol，参见制备28)悬浮在原甲酸乙酯(25ml)中，并且加入水合对甲苯磺酸(0.07g，0.36mmol)。将该混合物在回流下加热15h。然后让反应混合物达到室温并且置于冰浴中2小时。过滤形成的沉淀物并且用乙醚洗涤。干燥后重量为0.23g，其1H-NMR与所需的化合物一致。溶剂蒸发后获得的残余物通过快速色谱(用CH2Cl2∶MeOH98∶2洗脱)，获得另一批终产物(0.85g)。总产率＝83％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)1.95(m，4H)3.45(s，2H)3.65(m，4H)4.95(s，2H)8.25(s，1H)12.3(s，1H)制备248-氯-2，2-二甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将制备29的终产物(1.08g，3.02mmol)悬浮在三氯氧化磷(20ml)中并且加热至回流90min。真空蒸发过量的三氯氧化磷，并且将残余物再溶解在氯仿和冷却的2N NaOH溶液之中。水相用氯仿萃取两次，并且将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。获得1.17g固体，其1H-RMN与所需的化合物一致。定量的产率。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)2.00(m，4H)3.45(s，2H)3.70(m，4H)4.95(s，2H)8.95(s，1H)
制备258-氯-2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3’，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(0.50g，1.28mmol，购自PharmeksLtd.，ref.nr.PHAR024687)悬浮在三氯氧化磷(10ml)中，将混合物回流90分钟。真空蒸发过量的POCl3，将残余物再溶解在NaOH 2N和氯仿之中。水相用氯仿萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.52g浅绿色油状物，其纯度足以进行以下的合成步骤。定量的产率。
1H NMR(200MHz，氯仿-D)δppm 1.00(t，3H)1.35(s，3H)1.70(m，2H)3.35(m，4H)3.55(s，2H)3.90(m，4H)4.75(s，2H)9.05(s，1H)制备266-氨基-8-硫代-4，8-二氢-1H，3H-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈将四氢吡喃-4-酮(5.00g，50.0mmol)溶解在甲醇(6ml)中，并且将二硫化碳(6.00ml，10.0mmol)、丙二腈(3.30g，50.0mmol，分批)，最后是三乙胺(2.50ml，136.0mmol，滴加)按此顺序小心加入(小心！在加入碱的过程中发生剧烈的放热反应，并且伴随着白色固体的沉淀)。将该混合物搅拌24h。将沉淀的固体过滤，用冷甲醇洗涤并且用2-丙醇重结晶。获得6.27g终产物，为红色固体。产率＝56％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.75(t，2H)3.90(t，2H)4.65(s，2H)7.80(bs，2H)制备276-巯基-8-(吗啉-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将6-氨基-8-硫代-4，8-二氢-1H，3H-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈(1.00g，4.46mmol，参见制备55)溶解在乙醇(4.5ml)中，并且加入吗啉(2.25ml，25.82mmol)。在氮气下回流4h后，让混合物达到室温。通过过滤获得0.76g终化合物。通过用乙酸酸化用水稀释的浓有机相，分离出另外的0.30g该产物。合并两次的固体，并且用甲醇重结晶。获得1.02g所需的产物。产率＝82％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.90(m，2H)3.25(m，4H)3.65(m，1H)3.80(m，4H)4.00(m，2H)4.45(s，2H)制备281-氨基-5-(吗啉-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺将6-巯基-8-(吗啉-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(0.30g，1.08mmol，参见制备56)悬浮在乙醇(15ml)中，并且加入碳酸钾(0.34g，2.42mmol)和2-氯乙酰胺(0.11g，1.19mmol)。将该混合物回流3h。蒸发溶剂，并且将残余物再溶解在乙酸乙酯和用碳酸钾饱和的水中。在用乙酸乙酯萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.16g所需的终化合物，其纯度足以进行下一合成步骤。产率＝44％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 3.20(m，4H)3.35(t，2H)3.85(m，4H)4.10(t，2H)4.70(s，2H)5.70(s，2H)6.40(s，2H)制备295-(吗啉-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-5-(吗啉-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.16g，0.47mmol，参见制备57)悬浮在原甲酸乙酯(5ml)中，并且加入一水合对甲苯磺酸(0.01g，0.05mmol)。将该混合物回流过夜。一旦达到室温，固体沉淀。在将混合物置于冰浴上后，通过过滤及随后的干燥，分离出0.07g的终产物。产率＝42％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 3.25(m，4H)3.65(t，2H)3.85(m，4H)4.10(t，2H)4.75(s，2H)8.10(s，1H)12.45(bs，1H)制备30
8-氯-5-(吗啉-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将5-(吗啉-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(0.07g，1.98mmol，参见制备58)悬浮在三氯氧化磷(3ml)中，并且将该混合物回流90分钟。真空蒸发溶剂。向残余物中加入冰，然后滴加NaOH 2N直至pH变为碱性。用氯仿重复萃取该水相。将有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.05g的浅棕色固体，其1H NMR与预期的最终结构一致。产率＝70％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 3.30(m，4H)3.65(t，2H)3.85(m，4H)4.15(t，2H)4.75(s，2H)9.0(s，1H)制备316-巯基-8-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将6-氨基-8-硫代-4，8-二氢-1H，3H-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈(2.50g，11.15mmol，参见制备55)溶解在乙醇(11.25ml)中，并且加入吡咯烷(5.30ml，63.5mmol)。在氮气下回流16h后，让混合物达到室温。真空蒸发溶剂，通过快速色谱纯化残余物，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5洗脱，分离出1.10g的终化合物。产率＝38％。
LRMSm/z 262(M+1)+制备321-氨基-5-(吡咯烷-1-基)-8.9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-甲酰胺将6-巯基-8-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(1.10g，4.21mmol，参见制备60)悬浮在乙醇(60ml)中，并且加入碳酸钾(1.40g，10.10mmol)和2-氯乙酰胺(0.43g，4.63mmol)。将该混合物回流3h。蒸发溶剂，残余物用水处理。过滤不溶的固体并且干燥。获得0.88g的棕色固体，其1H NMR与终产物一致。产率＝66％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.95(m，4H)2.30(t，2H)3.50(m，4H)4.05(t，2H)4.75(s，2H)5.70(s，2H)6.45(s，2H)
制备335-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-5-(吡咯烷-1-基)-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(0.88g，2.78mmol，参见制备61)悬浮在原甲酸乙酯(16ml)中，并且加入一水合对甲苯磺酸(0.03g，0.15mmol)。将该混合物回流4h。一旦达到室温，固体沉淀。在将混合物置于冰浴后，通过过滤和随后的干燥，分离出0.63g的终产物。产率＝69％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.95(m，4H)2.45(s，2H)3.50(m，4H)3.95(t，2H)4.80(s，2H)8.15(s，1H)12.65(bs，1H)制备348-氯-5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(0.63g，1.92mmol，参见制备62)悬浮在三氯氧化磷(8ml)中，并且将该混合物回流90分钟。真空蒸发溶剂。向残余物中加入冰，然后滴加NaOH 2N直至pH变为碱性。用氯仿重复萃取该水相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.67g的浅棕色固体，其1H NMR与预计的最终结构一致。定量的产率。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.00(m，4H)2.65(m，6H)4.10(t，2H)4.90(s，2H)8.95(s，1H)制备358-氯-5-丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将5-丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5’]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(0.10g，0.30mmol，购自Chemical Diversity，ref.nr.CDI-4576-0157)悬浮在三氯氧化磷(1ml)中，并且将该混合物回流90分钟。真空蒸发溶剂，向残余物中加入冰，然后滴加NaOH 2N直至pH变为碱性。用氯仿重复萃取该水相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.088g的浅黄色固体，其1H NMR与预计的最终结构一致。产率＝83％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.05(t，3H)1.40(s，6H)1.85(m，2H)2.80(t，2H)3.60(s，2H)4.95(s，2H)9.10(s，1H)制备365-丁基-8-氯-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将5-丁基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(0.10g，0.29mmol，购自Chemical Diversity，ref.nr.CDI-4576-0163)悬浮在三氯氧化磷(1ml)中，并且将该混合物回流90分钟。真空蒸发溶剂，向残余物中加入冰，然后滴加NaOH 2N直至pH变为碱性。用氯仿重复萃取该水相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.11g的浅黄色固体，其1H NMR与预计的最终结构一致。产率＝100％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.95(t，3H)1.40(s，6H)1.80(m，2H)2.80(t，2H)3.60(s，2H)4.10(m，2H)4.95(s，2H)9.05(s，1H)制备378-氯-5-异丁基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将5-异丁基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(0.10g，0.29mmol，购自Chemical Diversity，ref.nr.CDI-4576-0167)悬浮在三氯氧化磷(2ml)中，并且将该混合物回流90分钟。真空蒸发溶剂，向残余物中加入冰，然后滴加NaOH 2N直至pH变为碱性。用氯仿重复萃取该水相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。获得0.10g固体，其1H NMR与预计的最终结构一致。产率＝97％。
制备388-二甲基氨基-6-巯基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将从制备4得到的产物(1.50g，5.90mmol)悬浮在乙醇(1.6ml)中，并且加入二甲胺(6.0ml，5.6M的乙醇溶液，33.6mmol)。在压力管、氮气下，将反应混合物在85℃加热16h。真空蒸发溶剂，得到的残余物用快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱。获得0.45g的终化合物。产率＝29％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)1.60(m，1H)2.70(s，2H)3.05(s，6H)4.60(s，2H)制备391-氨基-5-二甲基氨基-8，8-二甲基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-d]吡啶-2-甲酰胺向8-二甲基氨基-6-巯基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(0.45g，1.71mmol，参见制备38)在乙醇(25ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(0.57g，4.10mmol)和2-氯乙酰胺(0.18g，1.88mmol)，然后将反应混合物在氮气下回流5h，然后在室温静置过夜。真空蒸发溶剂并且向残余物中加入水。水相用氯仿萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且干燥至干。获得0.55g的所需的终化合物，其纯度足以进行下一合成步骤。1H NMR与终产物一致。定量的产率。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)2.90(s，6H)3.10(s，2H)4.70(s，2H)5.25(s，2H)6.35(s，2H)制备405-二甲基氨基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-5-二甲基氨基-8，8-二甲基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-d]吡啶-2-甲酰胺(0.55g，1.71mmol，参见制备39)悬浮在原甲酸乙酯(15ml)中，并且加入水合对甲苯磺酸(0.03g，0.17mmol)。将该混合物在回流下加热4h。然后让反应混合物达到室温并且置于冰浴中2小时。过滤形成的沉淀物并且用乙醚洗涤。干燥后重量为0.44g，其1H-NMR与所需的化合物一致。产率＝78％1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)3.0(s，6H)3.45(s，2H)4.80(s，2H)8.20(s，1H)11.9(s，1H)制备418-氯-5-二甲基氨基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶将制备40的终产物(0.44g，1.34mmol)悬浮在三氯氧化磷(7ml)并且加热至回流3h。真空蒸发过量的三氯氧化磷，并且将残余物再溶解在氯仿和冷却的2N NaOH溶液之中。水相用氯仿萃取两次，并且将有机相用NaOH2N、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发溶剂。获得0.45g油状物，其1H-RMN与所需的化合物一致。产率＝97％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(s，6H)3.05(s，6H)3.50(s，2H)4.80(s，2H)9.0(s，1H)制备428-(苄基甲基氨基)-6-巯基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈将从制备4得到的产物(5.38g，21.32mmol)悬浮在乙醇(20ml)中，并且加入苄基甲胺(16.5ml，127.92mmol)。在压力管、在氮气下，将反应混合物在90℃加热48h。蒸发溶剂，将残余物通过快速色谱柱，先用二氯甲烷洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2混合物洗脱。获得3.18g的终化合物。产率＝44％。LRMSm/z 340(M+1)+制备431-氨基-5-苄基甲基氨基-8，8-二甲基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向8-(苄基甲基氨基)-6-巯基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(3.18g，9.37mmol，参见制备42)在乙醇(95ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(2.59g，18.74mmol)和2-氯乙酰胺(0.96g，10.31mmol)，然后将反应混合物在氮气下回流过夜。真空蒸发溶剂并且向残余物中加入水。滤出固体沉淀物并且用Et2O洗涤。重量为1.55g并且经1H RMN确认为终化合物。在用乙醚萃取水相后，将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空蒸发。分离出1.37g更多的终化合物。其1H-RMN与预计的结构一致。产率＝78％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，6H)2.80(s，3H)3.20(s，2H)4.40(s，2H)4.80(s，2H)5.40(bs，2H)6.4(bs，2H)7.40(m，5H)制备442，2-二甲基-5-苄基甲基氨基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮将1-氨基-5-苄基甲基氨基-8，8-二甲基-8，9-二氢-6H-吡喃并[4，3-d]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(2.93g，7.39mmol，参见制备43)悬浮在原甲酸乙酯(65ml)中，并且加入水合对甲苯磺酸(0.15g，0.79mmol)。将该混合物在回流下加热4h。一旦达到室温，沉淀出1.24g的终化合物，将其过滤。真空蒸发液相，残余物通过快速色谱纯化，先用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱。分离出0.57g更多的所需的终化合物。总产率＝60％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.4(s，6H)2.90(s，3H)3.50(s，2H)4.50(s，2H)4.85(s，2H)7.40(m，5H)8.15(s，1H)12.5(bs，1H)制备45N-苄基-8-氯-N，2，2-三甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-胺将制备44的终产物(1.81g，4.45mmol)悬浮在三氯氧化磷(23.3ml)中，并且在100℃加热3h。一旦达到室温，将其倒在NaOH 8N/冰上。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过用Et2O研磨残余物，获得1.01g的终化合物，为浅棕色固体。1H NMR与所需的终产物一致。产率＝53％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.4(S，6H)3.0(s，3H)3.55(s，2H)4.60(s，2H)4.85(s，2H)7.40(m，5H)9.0(s，1H)制备46N5-苄基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺将N-苄基-8-氯-N，2，2-三甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-胺(0.25g，0.59mmol，参见制备45)悬浮在乙醇(15ml)中，并且加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(0.38g，2.95mmol)。将混合物回流48h，然后冷却到室温。减压蒸发溶剂，残余物用快速色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇99∶1，最后用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，分离出200mg的终产物。其1H NMR与所需的终化合物一致。产率＝65％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.55(m，4H)2.7(t，J＝6.6Hz，2H)2.9(s，3H)3.6(s，2H)3.75(m，6H)4.45(s，2H)4.85(s，2H)5.6(t，1H)7.4(m，5H)8.7(S，1H)制备47N5-苄基-N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照制备46中所述的实验程序由制备45的标题化合物和(吡啶-3-基甲基)胺，获得所需产物(72％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.90(s，3H)3.60(s，2H)4.45(s，2H)4.85(S1 2H)4.90(d，2H)5.50(t，1H)7.35(m，6H)7.75(d，1H)8.55(m，1H)8.65(m，1H)8.75(s，1H)制备481-[3-({5-[苄基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮按照制备46中所述的实验程序，由制备45的标题化合物和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮获得所需产物(55％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)1.90(m，2H)2.1(m，2H)2.50(t，2H)2.90(s，3H)3.45(m，4H)3.60(s，2H)3.65(m，2H)4.45(s，2H)4.85(s，2H)6.45(t，1H)7.40(m，5H)8.70(S，1H)制备49N5-苄基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照制备46中所述的实验程序，由制备45的标题混合物和(2-吗啉-4-基乙基)-吡啶-3-基甲胺获得所需产物(42％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.55(m，4H)2.75(t，2H)2.90(s，3H)3.70(m，4H)3.90(t，2H)4.45(s，2H)4.75(s，2H)4.85(s，2H)5.20(s，2H)7.30(m，5H)7.65(d，1H)7.75(d，1H)8.50(m，1H)8.60(bs，1H)8.75(s，1H)。
实施例实施例1-54具有磷酸二酯酶4抑制剂活性的实施例1至54的化合物是从化合物库中获得的，可从以下公司商购SpecsDelftechpark 302628 XH DelftThe NetherlandsWeb site:www.specs.netInterBioScreen Ltd.，121019 MoscowP.O.Box 218RUSSIAWeb site:www.ibscreen.com
Pharmeks Ltd.
105318Mironovskava str.10AMoscow，RUSSIA下表显示了每种混合物，获得该化合物的库，化合物在库中的参考号和化合物的IUPAC名称
实施例552，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.10g，0.26mmol，参见制备8)悬浮在乙醇，并且加入吡啶-4-基甲胺(0.13ml，1.28mmol)。将混合物回流过夜，然后在室温冷却。在+5℃形成沉淀物，将其过滤并且用乙醇和乙醚洗涤。一旦干燥，其重量为0.015g，并且1H NMR与初始的氯亚胺一致(回收15％)。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脱。获得0.04g所需的化合物。产率＝34％。m.p.238.0-239.7℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，6H)3.20(m，4H)3.50(s，2H)3.77(m，4H)4.71(s，2H)4.77(d，J＝5.80Hz，2H)7.33(d，J＝6.10Hz，2H)8.44(t，J＝6.10Hz，1H)8.49(m，2H)8.56(s，1H)
实施例562，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备8的标题化合物和2-哌啶-1-基乙胺，按照实施例55中所述的实验程序获得所需产物(81％)。m.p.163.8-164.4℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.26(m，8H)1.39(m，2H)1.47(m，4H)2.41(m，4H)3.19(m，4H)3.50(s，2H)3.63(m，2H)3.76(m，4H)4.70(s，2H)7.68(t，J＝5.95Hz，1H)8.58(s，1H)实施例57N-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备8的标题化合物和3-甲氧基丙胺，按照实施例55中所述的实验程序获得所需的产物(44％)。m.p.178.1-178.7℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.33(m，6H)1.86(m，2H)3.18(m，4H)3.25(s，3H)3.41(t，J＝6.10Hz，2H)3.50(s，2H)3.56(m，2H)3.76(m，4H)4.70(s，2H)7.78(t，J＝5.19Hz，1H)8.58(s，1H)实施例58N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺将8-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-胺(0.01g，0.24mmol，参见制备12)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(0.16ml，1.21mmol)。将混合物回流过夜，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物通过色谱法纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，获得40mg所需的终产物。产率＝34％。m.p.70.6-72.1℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)1.65(s，2H)2.55(m，4H)2.71(t，J＝6.04Hz，2H)3.03(s，3H)3.36(s，3H)3.49(t，J＝6.18Hz，2H)3.62(m，2H)3.74(m，6H)4.81(s，2H)5.56(m，1H)8.70(s，1H)
实施例59N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺由制备12的标题化合物和吡啶-3-基甲胺，按照实施例58中所述的实验程序获得所需的产物(31％)。m.p.164.3-166.0℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，3H)1.61(s，3H)3.03(s，3H)3.35(s，3H)3.50(t，J＝6.04Hz，2H)3.62(m，4H)4.81(s，2H)4.93(d，J＝6.04Hz，2H)5.04(d，J＝5.49Hz，1H)7.30(m，1H)7.75(m，1H)8.56(dd，J＝4.81，1.51Hz，1H)8.69(d，J＝1.65Hz，1H)8.73(s，1H)实施例602，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.08g，0.20mmol，参见制备16)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-啉-4-基乙基)胺(0.13ml，0.99mmol)。将混合物回流48h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱，获得40mg所需的终产物。产率＝40％。m.p.171-171.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.42(s，6H)2.40(s，3H)2.59(m，9H)2.72(t，J＝5.95Hz，2H)3.32(m，4H)3.60(s，2H)3.74(m，5H)4.78(s，2H)5.59(m，J＝4.88Hz，1H)8.71(s，1H)实施例612，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和(3-吗啉-4-基丙基)胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(92％)。m.p.90.6-92.4℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.40(d，J＝13.74Hz，6H)1.89(d，J＝4.67Hz，3H)2.40(s，3H)2.64(m，7H)3.32(m，4H)3.60(s，2H)3.76(d，J＝5.22Hz，2H)3.96(t，J＝4.67Hz，4H)4.78(s，2H)8.69(s，1H)实施例62N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和(2-呋喃基甲基)胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(57％)。m.p.166.3-167.5℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(m，6H)2.39(s，3H)2.62(d，J＝4.40Hz，4H)3.31(m，4H)3.60(s，2H)4.78(s，2H)4.89(d，J＝5.49Hz，2H)5.02(t，J＝5.49Hz，1H)6.36(m，2H)7.41(s，1H)8.76(s，1H)实施例632，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和(吡啶-4-基甲基)胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(80％)。m.p.197.1-198.3℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)2.40(s，3H)2.63(s，4H)3.33(m，4H)3.61(s，2H)4.78(s，2H)4.94(d，J＝6.10Hz，2H)5.31(d，J＝6.10Hz，1H)7.29(m，2H)8.57(d，J＝4.58Hz，2H)8.71(s，1H)实施例642，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和(吡啶-3-基甲基)胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(47％)。m.p.250.9-251.7℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)2.39(s，3H)2.62(d，J＝4.27Hz，4H)3.32(m，4H)3.60(s，2H)4.78(s，2H)4.93(d，J＝5.80Hz，2H)5.13(d，J＝5.80Hz，1H)7.29(m，1H)7.76(d，J＝8.24Hz，1H)8.56(d，J＝3.97Hz，1H)8.69(d，J＝1.53Hz，1H)8.74(s，1H)
实施例652，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和(吡啶-2-基甲基)胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(74％)。m.p.218.1-219.4℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)2.41(s，3H)2.64(s，4H)3.34(d，J＝3.97Hz，4H)3.61(s，2H)4.79(s，2H)4.97(d，J＝4.27Hz，2H)6.34(s，1H)7.26(m，1H)7.37(d，J＝7.93Hz，1H)7.71(t，J＝7.63Hz，1H)8.63(d，J＝4.88Hz，1H)8.75(s，1H)实施例662，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和(2-吡啶-2-基乙基)胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(60％)。m.p.226.7-229.0℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.37(m，6H)2.41(s，3H)2.64(m，4H)3.19(m，2H)3.33(m，4H)3.60(s，2H)4.06(m，2H)4.78(s，2H)6.41(t，J＝5.22Hz，1H)7.20(m，2H)7.64(m，1H)8.63(m，1H)8.71(s，1H)实施例67N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和[(1H-咪唑-1-基)丙基]胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(35％)。m.p.226.6-227.4℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)2.26(m，2H)2.40(s，3H)2.62(m，4H)3.32(m，4H)3.60(s，2H)3.72(q，J＝6.59Hz，2H)4.12(t，J＝6.87Hz，2H)4.78(s，2H)4.86(s，1H)6.99(s，1H)7.11(s，1H)7.56(s，1H)8.71(s，1H)
实施例682，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备16的标题化合物和[1-(四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]胺，按照实施例60中所述的实验程序获得所需的产物(47％)。m.p.170-170.9℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(m，6H)2.07(m，8H)2.48(d，J＝26.37Hz，8H)2.80(s，4H)3.10(s，2H)3.46(m，4H)3.56(m，3H)3.76(m，1H)3.88(m，2H)4.77(s，2H)8.68(s，1H)实施例692，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-哌啶-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-2，2-二甲基-5-(哌啶-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.07g，0.18mmol，参见制备20)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(0.12ml，0.90mmol)。将混合物回流24h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化，先用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，获得69mg所需的终产物。产率＝79％。m.p.157.9-158.5℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.41(d，J＝6.04Hz，6 H)1.65(m，7H)2.55(m，4H)2.72(t，J＝6.04Hz，2H)3.19(m，4H)3.59(s，1H)3.74(m，6H)4.79(s，2H)5.58(s，1H)8.70(s，1H)实施例702，2-二甲基-5-哌啶-1-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺由制备20的标题化合物和(吡啶-3-基甲基)胺，按照实施例69中所述的实验程序获得所需的产物(56％)。LRMSm/z 461(M+1)+实施例712，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-2，2-二甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.08g，0.21mmol，参见制备24)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(吡啶-4-基甲基)胺(0.11ml，1.07mmol)。将混合物回流24h，然后在室温冷却。真空蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化，先用CH2Cl2洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脱，获得0.05g所需的产物。产率＝52％。m.p.228.3-229.4℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)1.98(m，4H)3.50(m，2H)3.64(m，4H)4.92(m，4H)5.10(d，J＝6.10Hz，1H)7.29(m，2H)8.57(m，2H)8.67(s，1H)实施例722，2-二甲基-5-丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-5-丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.04g，0.13mmol，参见制备35)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入吡啶-3基甲胺(0.07ml，0.63mmol)。将混合物在85℃加热24h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脱，获得33mg所需的终产物。产率＝62％。m.p.258.9-259.7℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)d ppm 1.1(t，3H)1.4(s，6H)1.8(m，2H)2.7(m，2H)3.7(s，2H)4.9(d，J＝3.0Hz；4H)5.2(t，J＝5.6Hz，1H)7.3(m，1H)7.8(m，1H)8.6(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)8.7(d，J＝2.5Hz，1H)8.8(m，1H)实施例735-丁基-N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将5-丁基-8-氯-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.053g，0.15mmol，参见制备36)悬浮在乙醇(6ml)中，并且加入呋喃基-2-基甲胺(0.065ml，0.73mmol)。将混合物在85℃加热24h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH99∶1洗脱，获得49mg所需的产物。产率＝79％。m.p.66.1-68.5℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)d ppm 1.0(t，J＝7.3Hz，3H)1.4(m，6H)1.6(s，2H)1.7(dd，J＝15.5，7.8Hz，2H)2.8(m，2H)3.6(d，J＝9.9Hz，2H)4.9(m，4H)5.1(t，J＝4.0Hz，1H)6.4(s，2H)7.4(s，1H)8.8(s，1H)实施例745-异丁基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将5-异丁基-8-氯-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.05g，0.14mmol，参见制备37)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入吡啶-3-基甲胺(0.072ml，0.70mmol)。将混合物在85℃加热24h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH99∶1洗脱，获得35mg所需的终产物。产率＝57％。m.p.244.3-245.2℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)d ppm 1.0(d，J＝6.6Hz，6H)1.4(d，J＝17.9Hz，6H)2.3(m，1H)2.6(d，J＝7.1Hz，2H)3.7(s，2H)4.9(d，J＝3.3Hz，4H)5.2(t，J＝5.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.8(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)8.6(m，1H)8.7(s，1H)8.8(s，1H)实施例755-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-5-(吗啉-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.05g，0.14mmol，参见制备30)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(0.09ml，0.69mmol)。将混合物回流过夜然后冷却到室温。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，分离出0.03g的终化合物。产率＝43％。m.p.184.5-185.3℃1H NMR(300MHz，甲醇-D4)d ppm 2.69(t，J＝6.87Hz，2H)3.22(m，4H)3.76(m，16H)4.10(t，J＝6.10Hz，2H)4.79(m，2H)8.52(s，1H)实施例76
5-吗啉-4-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例75中所述的实验程序，使用正戊胺代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，获得所需的产物(20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，3H)1.29(m，4H)1.61(m，2H)3.16(m，4H)3.51(m，3H)3.75(m，5H)4.03(t，J＝5.95Hz，2H)4.65(m，2H)7.82(s，1H)8.55(s，1H)实施例77N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.15g，0.43mmol，参见制备34)悬浮在乙醇(10ml)中，并且加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(0.28ml，2.16mmol)。将混合物回流过夜，然后冷却到室温。蒸发溶剂，用二氯甲烷再溶解残余物。将该有机相用NaOH1N和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将得到的物质通过快速色谱纯化，用二氯甲烷、CH2Cl2∶MeOH 99.5∶0.5，最后CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，分离出0.12g的终化合物。产率＝63％。m.p.188.6-191.0℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.88(m，4H)2.44(m，4H)2.55(m，2H)3.56(m，12H)3.97(t，J＝5.80Hz，2H)4.79(s，2H)7.48(t，J＝5.49Hz，1H)8.50(s，1H)实施例78N-戊基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例77中所述的实验程序，使用正戊胺代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，获得所需的产物(87％)。m.p.151.4-153.6℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，3H)1.31(m，4H)1.60(m，2H)1.87(m，4H)3.49(m，8H)3.96(t，J＝5.80Hz，2H)4.77(s，2H)7.53(t，J＝5.80Hz，1H)8.47(s，1H)
实施例79N-苄基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例77中所述的实验程序，使用苄胺代替(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，获得所需的产物(55％)。m.p.254.2-254.9℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.89(m，4H)3.49(m，2H)3.55(m，4H)3.97(t，J＝5.95Hz，2H)4.74(d，J＝5.80Hz，2H)4.79(s，2H)7.31(m，5H)8.15(t，J＝5.80Hz，1H)8.49(s，1H)实施例802-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.10g，0.25mmol，参见制备25)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入吡啶-3-基甲胺(0.13g，1.23mmol)。将混合物回流24h，然后冷却到室温。在+5℃形成沉淀物，将其过滤并且用乙醇和乙醚洗涤。一旦干燥，其重量为0.090g，并且1H NMR与终产物一致。产率＝76％。m.p.240.2-241.6℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.92(t，J＝7.32Hz，3H)1.25(s，3H)1.61(m，2H)3.17(m，4H)3.34(s，2H)3.47(m，2H)3.75(m，2H)4.65(m，2H)4.77(d，J＝5.80Hz，2H)7.35(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)7.77(d，J＝7.63Hz，1H)8.39(m，1H)8.46(d，J＝3.66Hz，1H)8.60(m，2H)以下实施例举例说明了根据本发明的药物组合物。
实施例81N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺将8-氯-5-二甲基氨基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.07g，0.20mmol，参见制备41)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2-吗啉-4-基乙基)胺(0.13ml，1.00mmol)。将混合物回流48h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 98∶2洗脱，获得74mg所需的终产物。产率＝83％。m.p.195.1-195.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，6H)2.55(s，4H)2.72(t，J＝6.04Hz，2H)2.98(s，6H)3.58(s，2H)3.74(m，6H)4.80(s，2H)5.56(m，1H)8.70(s，1H)实施例822，2-二甲基-5-二甲基氨基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例81中所述的实验程序，由制备41的标题化合物和3-吗啉-4-基丙胺获得所需的产物(35％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)1.80(m，2H)2.40(m，6H)2.90(s，6H)3.60(m，8H)4.70(s，2H)7.70(t，1H)8.55(s，1H)实施例83N8-(2，3-二甲氧基苄基)-N5，N5，2，2-四甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照实施例81中所述的实验程序，由制备41的标题化合物和(2，3-二甲氧基苄基)胺获得所需的产物(96％)。m.p.89.9-90.7℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)3.00(m，6H)3.58(s，2H)3.89(s，3H)3.94(s，3H)4.79(s，2H)4.90(d，J＝5.77Hz，2H)5.17(m，1H)6.90(dd，J＝7.14，2.75Hz，1H)7.05(m，2H)8.73(s，1H)实施例84N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照实施例81中所述的实验程序，由制备41的标题化合物和(吡啶-4-基甲基)胺获得所需的产物(50％)。m.p.202.0-203.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，6H)3.00(s，6H)3.59(s，2H)4.80(s，2H)4.94(d，J＝6.32Hz，2H)5.12(s，1H)7.30(m，2H)8.58(m，2H)8.70(s，1H)实施例85N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照实施例81中所述的实验程序，由制备41的标题化合物和(吡啶-3-基甲基)胺获得所需的产物(92％)。m.p.250.4-252.2℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，6H)3.00(m，6H)3.59(s，2H)4.80(s，2H)4.92(d，J＝6.04Hz，2H)5.03(m，1H)7.29(dd，J＝7.55，5.08Hz，1H)7.77(m，1H)8.56(dd，J＝4.81，1.79Hz，1H)8.69(d，J＝1.92Hz，1H)8.73(s，1H)实施例86N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照实施例81中所述的实验程序，由制备41的标题化合物和(吡啶-2-基甲基)胺获得所需的产物(83％)。m.p.216.9-217.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，6H)2.99(s，6H)3.59(s，2H)4.80(s，2H)4.96(d，J＝4.67Hz，2H)6.26(t，J＝4.67Hz，1H)7.25(m，1H)7.37(d，J＝7.97Hz，1H)7.70(m，1H)8.63(d，J＝4.94Hz，1H)8.74(s，1H)实施例871-(3-{[5-二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基]氨基}丙基)吡咯烷(pyrrolilydin)-2-酮按照实施例81中所述的实验程序，由制备41的标题化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮获得所需的产物(92％)。m.p.198.4-199.5℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)1.80(m，2H)1.90(m，2H)2.2(t，2H)2.90(s，6H)3.25(t，2H)3.30(s，2H)3.35(t，2H)3.45(m，2H)4.70(s，2H)7.60(t，1H)8.55(s，1H)实施例88N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺将8-氯-2，2-二甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.08g，0.21mmol，参见制备24)悬浮在乙醇(5ml)中，并且加入(2，3-二甲氧基苄基)胺(0.16ml，1.07mmol)。将混合物回流24h，然后冷却到室温。真空蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化，先用CH2Cl2洗脱，然后用CH2Cl2∶MeOH 99∶1洗脱，获得85mg所需的终产物。产率＝79％。m.p.166.0-167.5℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，6H)1.88(m，4H)3.33(d，J＝7.02Hz，3H)3.60(m，4H)3.78(m，6H)4.74(d，J＝5.80Hz，2H)4.83(s，2H)6.83(dd，J＝7.17，1.98Hz，1H)6.96(m，1H)8.01(t，J＝5.80Hz，1H)8.48(s，1H)实施例892，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和(吡啶-3-基甲基)-胺获得所需的产物(65％)。m.p.289.0-289.6℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)1.64(s，4H)1.97(t，J＝6.41Hz，3H)3.55(s，2H)3.63(t，J＝6.41Hz，3H)4.91(s，2H)4.99(d，J＝6.10Hz，1H)7.29(m，1H)7.76(d，J＝7.94Hz，1H)8.55(d，J＝3.66Hz，1H)8.69(m，2H)实施例902，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和(吡啶-2-基甲基)-胺获得所需的产物(59％)。m.p.249.1-250.9℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，6H)1.62(s，4H)1.98(m，2H)3.56(s，2H)3.66(m，2H)4.90(s，2H)4.95(m，2H)6.18(t，J＝4.58Hz，1H)7.24(m，1H)7.37(d，J＝7.63Hz，1H)7.70(m，1H)8.62(d，J＝4.88Hz，1H)8.71(s，1H)实施例912，2-二甲基-N-[2-(甲硫基)苄基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和[2-(甲硫基)苄基]胺获得所需的产物(62％)。m.p.175.8-176.8℃1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.41(s，6H)1.96(m，4H)2.51(d，J＝5.19Hz，3H)3.55(s，2H)3.62(m，4H)4.89(s，2H)4.94(d，J＝5.80Hz，2H)7.16(m，2H)7.29(m，1H)7.43(d，J＝7.32Hz，1H)8.70(s，1H)实施例922，2-二甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和[4-(甲基磺酰基)苄基]胺获得所需的产物(54％)。m.p.323.9-325.6℃1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，6H)1.90(s，4H)3.18(s，2H)3.33(d，J＝7.02Hz，3H)3.41(m，2H)3.61(s，4H)4.83(m，3H)7.60(d，J＝8.55Hz，2H)7.88(d，J＝8.55Hz，2H)8.50(s，1H)实施例934-{[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]甲基}苯磺酰胺按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和4-(氨基甲基)苯磺酰胺获得所需的产物(27％)。m.p.294.9-295.3℃
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31(s，6H)1.86(d，J＝16.79Hz，4H)3.36(m，4H)3.60(s，4H)4.83(s，3H)7.31(s，1H)7.53(s，2H)7.76(s，2H)8.21(d，J＝5.49Hz，1H)8.49(s，1H)实施例941-{3-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮获得所需的产物(89％)。m.p.216.6-217.0℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)1.9(m，2H)2.0(m，4H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.2Hz，2H)3.4(m，4H)3.5(s，2H)3.6(m，6H)4.9(s，2H)6.2(t，J＝6.3Hz，1H)8.6(s，1H)实施例95N-[2-(1H-咪唑4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例中88所述的实验程序，由制备24的标题化合物和[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-胺获得所需的产物(33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，6H)2.8(s，2H)3.3(m，6H)3.4(s，2H)3.6(m，4H)3.7(m，2H)4.8(s，2H)7.5(s，1H)7.6(t，J＝5.9Hz，1H)8.5(s，1H)实施例964-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和4-(2-氨基乙基)-哌嗪-1-羧酸乙酯获得所需的产物(63％)。m.p.97.8-99.1℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.4(s，6H)2.0(m，4H)2.5(m，4H)2.7(t，J＝5.9Hz，2H)3.5(m，4H)3.6(s，2H)3.6(m，4H)3.7(q，J＝5.3Hz，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)4.9(s，2H)5.4(t，J＝4.5Hz，1H)8.7(s，1H)实施例972，2-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例88中所述的实验程序，由制备24的标题化合物和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙胺获得所需的产物(67％)。m.p.97.5-98.8℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.0(m，4H)2.3(s，5H)2.7(t，J＝5.9Hz，4H)3.6(s，4H)3.6(m，4H)3.7(m，4H)4.9(s，2H)5.6(m，1H)8.7(s，1H)实施例982，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(喹啉-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例55中所述的实验程序，由制备8的标题化合物和喹啉-3-基-甲胺获得所需的产物(56％)。m.p.271.9-272.6℃1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)3.20(m，4H)3.5(s，2H)3.75(m，4H)4.70(s，2H)4.95(d，2H)7.60(t，1H)7.7(t，1H)7.95(d，1H)8.05(d，1H)8.25(s，1H)8.45(t，1H)8.60(s，1H)9.0(s，1H)实施例991-{3-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮按照实施例55中所述的实验程序。由制备8的标题化合物和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮获得所需的产物(80％)。m.p.215.9-216.7℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，6H)1.8(m，2H)1.9(m，2H)2.2(t，J＝8.2Hz，2H)3.2(m，4H)3.3(m，2H)3.4(m，2H)3.5(m，4H)3.8(m，4H)4.7(s，2H)7.7(t，J＝5.5Hz，1H)8.6(s，1H)实施例100
2-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙醇按照实施例55中所述的实验程序，由制备8的标题化合物和2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-乙醇获得所需的产物(41％)。m.p.111.9-112.6℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，6H)2.5(m，4H)2.6(t，J＝6.8Hz，2H)3.2(m，4H)3.5(s，2H)3.6(m，4H)3.7(m，6H)3.9(t，J＝6.1Hz，2H)3.9(t，J＝6.8Hz，2H)4.7(s，2H)5.0(t，J＝5.7Hz，1H)8.6(s，1H)实施例1012，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例55中所述的实验程序。由制备8的标题化合物和(2-吗啉-4-基乙基)-吡啶-2-基甲胺获得所需的产物(14％)。m.p.149.8-150.3℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，6H)2.4(s，6H)2.7(t，J＝6.8Hz，2H)3.2(m，4H)3.5(d，J＝8.7Hz，4H)3.8(m，4H)3.9(t，J＝6.6Hz，2H)4.7(s，2H)5.2(s，2H)7.3(dd，J＝7.5，4.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)8.5(m，1H)8.6(d，J＝1.7Hz，1H)8.6(s，1H)实施例1022，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺按照实施例55中所述的实验程序，由制备8的标题化合物和2-氨基-1-吗啉-4-基-乙酮获得所需的产物(78％)。m.p.209.0-209.8℃1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，6H)3.2(s，4H)3.5(s，2H)3.5(s，2H)3.6(s，3H)3.6(s，2H)3.8(m，4H)3.9(m，1H)4.4(m，2H)4.7(s，2H)7.9(m，1H)8.6(s，1H)实施例103N2-(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)甘氨酰胺按照实施例55中所述的实验程序，由制备8的标题化合物和2-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺获得所需的产物(24％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.4(m，4H)2.5(t，J＝6.0Hz，2H)3.3(m，4H)3.4(q，J＝5.8Hz，2H)3.6(s，6H)3.9(m，4H)4.3(d，J＝5.2Hz，2H)4.8(s，2H)5.6(m，1H)6.7(s，1H)8.7(s，1H)实施例1042，2′-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)亚氨基]二乙醇按照实施例55中所述的实验程序，由制备8的标题化合物和2-(2-羟乙基氨基)-乙醇获得所需的产物(48％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)3.3(m，4H)3.6(s，2H)3.7(br.s.，2H)3.9(m，4H)4.0(t，J＝3.2Hz，8H)4.8(s，2H)8.6(s，1H)实施例105N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺将N5-苄基-N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5’]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺(0.20g，0.39mmol，参见制备46)溶解在甲苯中，并且分批加入氯化铝。将该反应混合物回流2h。一旦反应结束，立即将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤两次。然后用NaOH 2N碱化水相，并且用二氯甲烷萃取。将该有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。残余物通过快速色谱纯化，先用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇99∶1、最后用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱，分离出20mg的终化合物。其1H NMR与所需的终化合物一致。产率＝12％。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.6(s，4H)2.7(t，J＝5.9Hz，2H)3.2(d，J＝4.9Hz，3H)3.5(s，2H)3.8(dd，J＝9.6，4.9Hz，6H)4.2(d，J＝4.9Hz，1H)4.6(s，2H)5.5(s，1H)8.7(s，1H)实施例106
N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照实施例105中所述的实验程序，由制备47的标题化合物获得所需的产物(47％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)3.1(d，J＝4.9Hz，3H)4.4(d，J＝4.9Hz，1H)4.6(s，2H)4.9(d，J＝5.8Hz，2H)4.9(d，J＝5.8Hz，2H)5.5(t，J＝5.9Hz，1H)7.3(m，1H)7.7(d，J＝7.7Hz，1H)8.5(d，J＝4.1Hz，1H)8.6(s，1H)8.7(s，1H)实施例1071-[3-({5-甲氨基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮按照实施例105中所述的实验程序，由制备48的标题化合物获得所需的产物(23％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.5(t，J＝8.2Hz，2H)3.1(d，J＝4.7Hz，3H)3.5(m，6H)3.7(q，J＝6.2Hz，2H)4.2(d，J＝4.4Hz，1H)4.6(s，2H)6.3(s，1H)8.6(s，1H)实施例108N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″:4′，5′]吡啶并[3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺按照实施例105中所述的实验程序，由制备49的标题化合物获得所需的产物(16％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.4(s，6H)2.5(s，4H)2.8(s，2H)3.1(d，J＝4.7Hz，3H)3.5(s，2H)3.7(s，4H)3.9(s，2H)4.3(q，J＝4.6Hz，1H)4.6(s，2H)5.2(s，2H)7.2(m，1H)7.7(d，J＝8.0Hz，1H)8.5(d，J＝4.4Hz，1H)8.6(s，1H)8.6(s，1H)组合物实施例组合物实施例1
片剂的制备配方本发明的化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纤维素 28.4mg轻质硅酸酐 1.5mg硬脂酸镁 1.5mg使用混和机，将15g本发明的化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混和。使用辊压机对混合物进行压模，得到薄片状压缩材料。使用锤磨机粉碎薄片状压缩材料，通过20目的筛子筛选粉碎的材料。向筛选的材料中加入4.5g份的轻质硅酸酐和4.5g硬脂酸镁并且混合。将混合的产物用装备有直径7.5mm的模头/穿孔系统的制片机处理，从而获得3,000个片剂，每个重150mg。
组合物实施例2包衣片剂的制备配方本发明的化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸镁 1.5mg羟丙基纤维素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化钛 1.1mg纯化的滑石 0.7mg使用流化床造粒机，将15g本发明的化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。分别地，将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5g水中，制备粘合溶液。使用流化床造粒机，将粘合溶液喷淋在上述混合物上，得到颗粒。将4.5g份的硬脂酸镁加入到获得的颗粒中并且混合。将获得的混合物用装备有直径6.5mm的模头/穿孔双凹面系统的制片机处理，从而获得3,000个片剂，每个重150mg。
分别地，通过将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯化的滑石悬浮在72.6g水中，制备涂布溶液。使用High Coated，用涂布溶液涂布如上制备的3,000个片剂，得到薄膜包衣的片剂，每个重154.5mg。
组合物实施例3胶囊的制备配方本发明的化合物 5.0mg一水合乳糖 200mg胶体二氧化硅 2mg玉米淀粉 20mg硬脂酸镁 4mg将25g活性化合物、1Kg一水合乳糖、10g胶体二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸镁混合。通过60目筛筛分混合物，然后装填到5,000个明胶胶囊中。
组合物实施例4乳膏剂的制备配方本发明的化合物 1％十六烷醇3％十八烷醇4％甘油(Gliceryl)一硬脂酸酯4％脱水山梨糖醇一硬脂酸酯 0.8％
脱水山梨糖醇一硬脂酸酯POE 0.8％液态凡士林 5％对羟基苯甲酸甲酯0.18％对羟基苯甲酸丙酯0.02％甘油15％纯化水csp. 100％采用常规方法，用上述成分制备水包油乳剂乳膏剂。
权利要求
1.式(I)的吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物及其药用盐和N-氧化物的应用 其中n是选自0或1的整数，R1和R2独立地选自氢原子和C1-4烷基，R3表示选自烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基和通过氮原子结合到吡啶环的饱和含N杂环基的基团，它们全部任选被选自卤素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R6OCO-、烷氧基、R6R7N-CO-、-CN、-CF3、-NR6R7、-SR6和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代，其中R6和R7独立地选自氢原子和C1-4烷基，R4和R5独立地选自氢原子，烷基和式(II)的基团 其中p和q是选自1、2和3的整数；A或者是直接键或者是选自-CONR12-，-NR12CO-，-O-，-COO-，-OCO-，-NR12COO-，-OCONR12-，-NR12CONR13-，-S-，-SO-，-SO2-，-COS-和-SCO-的基团；并且G2是选自芳基，杂芳基或杂环基的基团；其中烷基和G2基团任选被选自卤素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R14OCO-、羟基、烷氧基、氧代、R14R15N-CO-、-CN、-CF3、-NR14R15、-SR14和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代；其中基团R8至R15独立地选自氢原子和C1-4烷基；其用于制造治疗或预防易于通过磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理状况或疾病的药物。
2.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病的病症。
3.根据任一前述权利要求的应用，其中R1和R2都是甲基。
4.根据任一前述权利要求的应用，其中n的值为1。
5.根据任一前述权利要求的应用，其中R3选自一烷基氨基、二烷基氨基和通过氮原子结合到吡啶环上的饱和含N杂环基，它们全部任选被选自卤素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R6OCO-、烷氧基、R6R7N-CO-、-CN、-CF3、-NR6R7、-SR6和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代，其中R6和R7独立地选自氢原子和C1-4烷基。
6.根据权利要求5的应用，其中R3选自一烷基氨基、二烷基氨基和通过氮原子结合到吡啶环上的饱和含N杂环基，它们全部是未取代的。
7.根据任一前述权利要求的应用，其中R4是氢原子。
8.根据任一前述权利要求的应用，其中R5是式(III)的基团 其中q是选自1或2的整数，A表示直接键或者基团-CONH-并且G2是选自芳基、杂芳基或杂环基的基团；其中基团G2任选被选自卤素原子和烷基、烷氧烷基、芳基烷基、R14OCO-、烷氧基、R14R15N-CO-、-CN、-CF3、-NR14R15、-SR14和-SO2NH2基团的一个或多个取代基取代；其中R14和R15独立地选自氢原子和C1-4烷基。
9.根据权利要求8的应用，其中基团G2任选被选自卤素原子和烷氧基及R14OCO-基团的一个或多个取代基取代；其中R14如上定义。
10.根据任一前述权利要求的应用，其中R1和R2都是甲基，n的值为1，R3选自一烷基氨基、二烷基氨基和通过氮原子结合到吡啶环上的饱和含N杂环基，它们全部是未取代的，R4是氢原子并且R5是式(III)的基团 其中q是选自1或2的整数，A表示直接键或基团-CONH-，并且G2是选自芳基、杂芳基或杂环基的基团；其中基团G2任选被选自卤素原子和烷氧基及R14OCO-基团的一个或多个取代基取代；其中R14如上定义。
11.根据任一前述权利要求的应用，其中所述化合物是以下化合物中的一个2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-乙氧苯基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(4-甲基哌啶-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-二乙基氨基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-丁基-N-甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-四氢呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-四氢呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-丁基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(3-二乙基氨基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5，8-二吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-环己基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N，N-二乙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-8-(2-苯基肼基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-烯丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-丙基-N-(3-羟丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(3-羟丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-丁基-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-苯基-4-基-N-(2-二甲基氨基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丁基-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-呋喃-2-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-苄基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-苄基-N-甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-8-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-呋喃-2-基甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-乙氧苯基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-(3-二甲基氨基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-异戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-羟乙基)-N-苄基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-四氢呋喃-2-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-(2-呋喃基)-N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丁基-N-(2-呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丙基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-异丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-5-异丙基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺1-[(5-异丙基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙-2-醇2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N-(2-甲氧基乙基)-N，2，2-三甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-哌啶-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-哌啶-1-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-丁基-N-(2-呋喃基甲基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-异丁基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺5-吗啉-4-基-N-戊基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-戊基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-苄基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2-乙基-2-甲基-5-吗啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺2，2-二甲基-5-二甲基氨基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N8-(2，3-二甲氧基苄基)-N5，N5，2，2-四甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，N5，2，2-四甲基-N8-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺1-(3-{[5-二甲基氨基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-[2-(甲硫基)苄基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺4-{[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]甲基}苯磺酰胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺4-{2-[(2，2-二甲基-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸乙酯2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-吡咯烷-1-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(喹啉-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮2-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙醇2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-胺N2-(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)-N1-(2-吗啉-4-基乙基)甘氨酰胺2，2′-[(2，2-二甲基-5-吗啉-4-基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基)亚氨基]二乙醇N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5，2，2-三甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺1-[3-({5-甲氨基-2，2-二甲基-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮N5，2，2-三甲基-N8-(2-吗啉-4-基乙基)-N8-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氢-2H-吡喃并[4″，3″4′，5′]吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺及其药用盐，其用于制造治疗或预防易于通过磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理状况或疾病的药物。
12.一种药物组合物，其包含与药用稀释剂或载体混合的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
13.一种用于治疗遭受易于通过磷酸二酯酶4的抑制而改善的病理状况或疾病的受试者的方法，该方法包括向所述受试者给药有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述病理状况或疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或过敏性肠病。
15.一种组合产品，其包含在人或动物体的治疗中同时、分别或先后使用的如下组分(i)如权利要求1至11中任一项所定义的化合物；和(ii)另一化合物，选自(a)类固醇，(b)免疫抑制剂，(c)T-细胞受体阻断剂和(d)抗炎药。
全文摘要
式(I)的吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2－d]嘧啶衍生物及其药用盐和N－氧化物的应用，其中n是选自0或1的整数，R
文档编号A61P11/06GK101068817SQ200580040970
公开日2007年11月7日 申请日期2005年11月30日 优先权日2004年11月30日
发明者路易斯米克尔·帕赫斯圣卡娜, 霍安·塔尔塔武利莫尔, 若尔迪·格拉西亚费雷尔 申请人:奥米罗实验室有限公司