专利名称：产品无菌填充的方法和试剂盒的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明与新颖灭菌技术有关，特别是，与多部件医疗装置移植物的灭菌技术有关，其中组分顺应性改变度取决于灭菌技术。
2.相关技术灭菌是提供安全和有效产品的关键步骤，特别是对于可植入的医疗装置。
目前，医疗装置使用多种方法最终灭菌，例如环氧乙烷、γ灭菌。对于液态形式的产品，可以使用亚微粒过滤器灭菌产品。然而，有一些可能需要也许不适合使用同一灭菌方法的组分合并的装置。例如，含支架结构的生长因子混合物。在这种情况下，两种组分可分别灭菌或使用适当的方法进行无菌处理，然后在最终的处理步骤中将其无菌结合。由于无菌处理的开放性，经常可能污染，而导致产品大量废弃。
作为选择，组合产品可最终灭菌，其中最终产品可通过常规的灭菌技术例如通过环氧乙烷或γ照射灭菌。然而，最终灭菌技术可影响组合医疗装置的效能或其他物理特性。
因此，需要一种新颖的方法和装置，其适于对具有不同的灭菌技术顺应性程度的多部件进行灭菌，例如，可能发生在当单一最终灭菌技术用于多种组分的装置组合中时，其对组分之一是足够的，但可能破坏其他组分的效能。通过本发明以下公开的内容，提供在灭菌技术中的该类进展之一。
附图简述
图1描述本发明的一个实施方案，包含壳、壳中的载体和引入生物剂的入口。
图2描述本发明的另一个实施方案，涉及含有多部件的多种医疗装置的灭菌。
图3仍然涉及本发明的另一个实施方案，涉及含有多部件的多种医疗装置的灭菌。
发明概述本发明的一个实施方案的目的涉及多部件医疗装置的灭菌方法，包括a)在壳中提供载体，该壳具有端口；b)将壳中的载体灭菌；和c)通过端口，引入能过滤除菌的生物剂，用于与载体结合。
本发明的主要的优点是，对特定灭菌技术顺应性不同的组分的医疗装置，可以通过调整灭菌技术以适应特殊组分而结合。以这种方式，通过对两种组分的单一灭菌步骤，不会损害原将失去其强度和效能的一种组分的敏感性。
本发明优选实施方案的详细说明图1显示了本发明的一个实施方式。在图1中，第一个组分(例如，载体或支架)200包附在壳100中。端口300允许第二种组分的导入。通常，端口300含有可穿透的薄膜，以允许生物剂的导入，而阻止不期望进入的污染源的进入。优选，端口300还含有微滤器，其能够将生物剂除菌(在之前生物剂未经灭菌的情况下)并且其大小可防止污染物的引入，例如微生物活体。
此处所用的术语载体是指，能够运送生物剂的环绕组分。载体并不限定于任何特定的形式，可以体现为胶体、无孔隙固体，或多孔固体例如泡沫、海绵和支架等。
本发明的另一实施方式描述于附图2中，其显示了一种含有壳100和载体200的试剂盒。通过分配通路320所具有的端口300，将生物剂引介至载体200，装配有自动封口阻塞物310(隔膜)和将生物剂喷雾至载体200的分配喷雾器340。阻塞物310，可任意的含有除菌过滤器(孔径0.22微米)，能够在生物剂进入分配通路320时将其除菌。本领域普通技术人员可以意识到，可以进行生物剂分配喷雾器340的修正，以便在多个位置授予优良的调控，从而沿着载体200的长度提供相等和可控的生物剂的应用，与沿着单一通道320所显示的相反。
附图2进一步描述了袋160，其用于接收增加生物剂后载体200。可密封的袋160通过连接器180连接在壳100上。此外，任选的多孔部件140可交叉的存在于连接器180的交叉组合区域。最后，显示排气管400含有过滤器450。过滤器450优选为0.22微米孔径的除菌过滤器。
在操作中，参考附图2的实施方式，壳100内容物的灭菌(包括存在的载体200)是通过适当量的e-束放射照射或任意其他合适的灭菌技术完成的。生物剂通过端口300导入。如果生物剂不是无菌的，阻塞物310含有除菌过滤器。生物剂经分配通路320分布至载体200上。如果载体200不是冻干状态，将壳100转移至冷冻单元，进行冷冻。壳100的底部120，优选由热导材料制备，以便在冷冻干燥过程中迅速的进行壳100的冷热交换。壳100及其内容物的冷冻完成之后，将真空单元连接至排气管400，以便抽气并完成冷冻干燥。冷冻干燥完成之后，倾斜壳100，使载体或支架200落入袋160中。将袋160密封，然后与壳100分离。之后，袋160适于运输。
本发明的又一个实施方式描述于附图3中，载体200描述为缝合物。在附图3的实施方式中，组分200包含于单独的壳100中。壳100还作为袋子，并任选的含有多孔部件110，以便在组分200确定使用时轻易的打开。附图3含有分配歧管320，其具有端口 300的进口、过滤器310和340。过滤器310和340为0.22微米过滤器，以阻止生物污染物。如下所述，该试剂盒还使用了旋塞阀360。分配歧管320还含有井330，其有助于积聚生物剂和通过管340将生物剂填充至壳100。最后，管420将壳100连接至具有过滤器450和旋塞阀460的歧管400。过滤器450同样是0.22微米过滤器，以阻止生物污染物。
在操作中，使用环氧乙烷灭菌壳100中的内容物200。因此，系统中该点的所有组分必需经得起环氧乙烷灭菌的检验。环氧乙烷灭菌可在以下情况下进行，首先在端口300导入环氧乙烷，在旋塞阀360充分开启的状态，以允许其流经歧管320，同时不会带来过量的流动，以便在旋塞阀460开启状态下，容许环氧乙烷流通过袋100和歧管400。在灭菌所需的充分时间之后，关闭旋塞阀460和360。
当生物剂准备好引入无菌试剂盒时，在旋塞阀360打开的情况下，通过端口300引入含有任意适当粘合剂的试剂，使井330充满试剂组合物。一旦井330中的试剂达到适当水平，打开旋塞阀460，使试剂进入壳100并与组分200接触。达到试剂与组分200充分接触时间，以确保组分200含有有效量的生物剂之后，切换旋塞阀360至干燥氮气源，干燥氮气从A点进入，流经系统直至通过B点排出所有的湿气。在该步骤旋塞阀460是关闭的，用干燥氮气加压系统至适当的压力。之后使用常规技术，例如射频密封，将通向每一壳100的管340和420密封。这样密封单独的袋100，从歧管320和400上移走。可将袋100置于另一包装中并密封或为单独运输做准备。
虽然上述实施方式通过特定的灭菌技术描述载体，本领域普通技术人员可以理解，其他的灭菌技术可用于替代上述示范性技术。
适于作为载体的材料包括生物相容性材料制备的材料，包括非生物吸收材料(即，在体内不能完全降解，由此降解后成分可吸收进入我们的身体或经过并排出我们的身体)和生物可吸收材料。生物相容性材料可以是合成的或天然的。
合成生物相容性材料的实施例包括，但不限于，α-羟基羧酸的聚酯，例如聚(L-丙交酯)(PLLA)，聚乙交酯(PGA)，自增强的PLLA和自增强的PGA；聚对二氧杂环己烷酮(简写为PDO或PDS)；聚羟基酸、聚(原酸酯)；聚(β-羟基丁酸)(PHB)；聚(PHB-羟基戊酸)，假-聚(氨基酸)或聚亚氨基碳酸酯；聚(乙交酯-共-丙二醇碳酸酯)；聚己内酯(PCL)；聚乙烯醇(PVA)；聚环氧乙烷(PEO)；公开于美国专利号Nos.6,333,209和6,355,699中的聚合物；以及其他在修复性植入物结构中使用的生物可吸收或生物相容性聚合物、共聚物或聚合物或共聚物的混合物(例如，85∶15 PLLA∶PGA，90∶10PGA∶PLLA，或与一种不可降解材料结合的上述所列任意聚合物或共聚物，或以任意共聚比率结合的上述物质)。另外，随着新型生物相容性和生物降解性材料的发展，可以预期，至少其中的一部分将适用于本发明。需要理解的是，上述材料仅通过实例确定，并且本发明不限于任何特定的材料。
天然生物相容性材料是指包括天然存在的聚合物，以及合成修饰或其衍生物。天然生物相容性材料包括，但不限于，胶原、重组胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、血小板反应蛋白、明胶、多糖、聚-L-氨基酸、透明质酸、纤维素、藻酸盐、硫酸软骨素、脱乙酰壳多糖、壳多糖、角蛋白、丝、小肠粘膜下层(“SIS”)及其组合。这些材料可进一步通过引入交联剂或改变其侧链疏水性或用附加组分处理，进行处理或修饰以增强其机械性能、或降解、或组织诱导性。
生物相容性、非生物吸收性材料的例子包括但不限于生物相容性金属，包括但不限于不锈钢、钴铬、钛和钛合金；或生物惰性陶瓷，包括但不限于，铝、二氧化锆和硫酸钙；或非生物降解性聚合物，包括但不限于，聚乙烯、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅酮、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)和聚氨酯。
一个优选的基于生物可吸收材料的修饰和处理胶原，是矿化的，由以下胶原形成包括购自DePuy Spine，Inc.的HEALOS矿化骨移植产品。另一优选的生物可吸收材料是SIS。
适宜的生物剂的例子为，那些具有生物活性并能够过滤除菌的物质，包括但不限于趋化性剂；治疗剂(例如，抗生素、抗菌剂、甾体和非甾体镇痛剂和抗炎剂、抗排斥剂例如免疫抑制剂和抗癌药)；各种蛋白质(例如，短链肽、活性或非活性肽、成骨蛋白、糖蛋白和脂蛋白)；细胞连接介体；生物活性配体；整联蛋白结合序列；配体；各种生长和/或分化剂(例如，表皮生长因子，IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长和分化因子、血管内皮生长因子、成纤细胞生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子和转化生长因子)，甲状旁腺激素，甲状旁腺激素相关肽，bFGF；TGF-β超家族因子；骨形成蛋白；BMP-2；BMP-4；BMP-6；BMP-7，BMP-12；sonic hedgehog；GDF5(还涉及BMP-14或MP-52或rhGDF-5或CDMP-1)；GDF-6；GDF-8；CDMP-2；CDMP-3；PDGF；影响特定生长因子向上调节或其他在康复应答期间发生的进程的小分子或蛋白当量(例如，均由OrthoLogic，Tempe，Ariz.购得的TP508和Chrysalin)；结合腕蛋白-C；透明质酸；硫酸软骨素；纤连蛋白；核心蛋白多糖；血栓弹性蛋白；血栓衍生肽；肝素结合域；肝素；硫酸肝素；DNA片段和DNA质粒作为单独组分或当混合至适当的载体，例如病毒构建物。
生物剂优选为液体形式，并在经壳导入与预除菌的载体结合时，通过常规技术过滤除菌。这类除菌过滤器可由Millipore，Corporation，Billerica.，Massachusetts，USA购得，该公司提供大量各种孔径为0.22微米或更小的过滤器，其防止引入生物活体。
适宜的壳材料的例子包括但不限于聚合或金属材料。优选的聚合材料包括但不限于，例如聚碳酸酯、聚烯烃(TYVEK)，聚酯(MYLAR)，和聚乙烯。
实施例以下实施例用于举例说明本发明的发明目的，但不限制本发明。
实施例1将Healos矿化胶原骨移植物衬垫置于聚碳酸酯壳中。用水气可透性膜将壳密封，使用e-束灭菌发最终除菌。过滤除菌，含有0.5mg/cc的rh-GDF-5的缓冲溶液，通过膜导入Healos衬垫。然后，冷冻壳和带有rh-GDF-5的支架，准备好向使用场所出货。
实施例2根据实施例1相同的步骤，除了在最后步骤，将壳和含有GDF-5的支架冻干并置于真空密封包装。
实施例3根据实施例2相同的步骤，除了冻干包装无菌的置于消毒聚酯薄膜外部小袋。
实施例4将PLGA泡沫置于含有聚丙烯管的Tyvek袋中，连接至0.22微米过滤器。使用环氧乙烷灭菌全套部件。含有BMP-2的缓冲溶液通过过滤器引入泡沫，然后允许空气干燥。然后使用RF技术密封聚丙烯管，产生密封的壳单元。
实施例5根据实施例2相同的步骤，除了壳单元含有两个过滤器。一个过滤器用于引入液体，另一单独的过滤器用于冻干。
需要理解的是，本发明的上述公开和描述为说明及其解释，可以在不脱离本发明的精神的情况下，进行的各种在大小、形状和材料、以及在优选实施方式描述方面的改变。
权利要求
1.一种多部件医疗装置的灭菌方法，所述方法包括a)在壳中提供载体，该壳具有端口；b)将壳中的载体灭菌；和c)通过端口，引入能过滤除菌的生物剂，用于与载体结合。
2.权利要求1的方法，其中载体为生物相容性载体。
3.权利要求2的方法，其中载体包括生物可吸收材料。
4.权利要求3的方法，其中生物可吸收材料为合成材料。
5.权利要求4的方法，其中合成材料是选自以下物质的聚合物和共聚物α-羟基羧酸的聚酯、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、自增强的PLLA、自增强的PGA、聚对二氧杂环己烷酮、聚羟基酸、聚(原酸酯)、聚(β-羟基丁酸)(PHB)、聚(PHB-羟基戊酸)、假-聚(氨基酸)、聚亚氨基碳酸酯、聚(乙交酯-共-丙二醇碳酸酯)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)及其混合物。
6.权利要求3的方法，其中生物可吸收材料为天然材料。
7.权利要求6的方法，其中天然材料选择胶原、重组胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、血小板反应蛋白、明胶、多糖、聚-L-氨基酸、透明质酸、纤维素、藻酸盐、硫酸软骨素、脱乙酰壳多糖、壳多糖、角蛋白、丝、小肠粘膜下层(“SIS”)及其组合。
8.权利要求1的方法，其中壳选自聚合和金属材料。
9.权利要求8的方法，其中壳为选自聚碳酸酯、聚烯烃、聚酯、聚乙烯及其组合的聚合材料。
10.权利要求1的方法，其中生物剂选自趋化性剂；治疗剂蛋白质、短链肽、活性或非活性肽、糖蛋白、脂蛋白、细胞连接介体、生物活性配体、整联蛋白结合序列、配体、生长和/或分化剂、表皮生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-β、I-III、血管内皮生长因子、成纤细胞生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关肽、bFGF、TGF-β超家族因子、骨形成蛋白、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12、sonichedgehog、GDF5、BMP-14、MP-52、rhGDF-5、CDMP-1、GDF-6、GDF-8、CDMP-2、CDMP-3、PDGF、结合腕蛋白-C、透明质酸、硫酸软骨素、纤连蛋白、核心蛋白多糖、血栓弹性蛋白、血栓衍生肽、肝素结合域、肝素、硫酸肝素、DNA片段和DNA质粒(作为单独组分或当混合至适当的载体内)及其混合物。
11.权利要求10的方法，其中生物剂来自TGF-β超家族。
12.权利要求11的方法，其中生物剂为成骨蛋白。
13.权利要求12的方法，其中生物剂为rhGDF-5。
14.权利要求12的方法，其中生物剂为BMP-2。
15.权利要求12的方法，其中生物剂为BMP-7。
16.权利要求12的方法，其中生物剂为CDMP-1。
17.权利要求12的方法，其中生物剂为GDF-5。
18.权利要求12-17的方法，其中载体以胶原为基质。
19.权利要求12-17的方法，其中载体为SIS。
20.一种试剂盒，所述试剂盒包括a)无菌载体，其包附在含有入口的无菌壳中；和b)能够滤过除菌的生物剂源，通过端口加至载体。
21.权利要求20的试剂盒，其中壳由选自聚合和金属材料的材料制成。
22.权利要求20的试剂盒，其中入口含有包含不大于0.22微米的孔的微孔过滤器。
23.一种试剂盒，所述试剂盒含有a)可灭菌载体，其包附在含有入口的可灭菌壳中；和b)能够滤过除菌的生物剂源，通过端口加至载体。
24.权利要求23的试剂盒，其中生物剂为无菌的。
25.权利要求23的试剂盒，其中端口含有包含不大于0.22微米的孔的微孔过滤器。
26.权利要求23的试剂盒，其中壳选自聚合和金属材料。
全文摘要
本发明涉及一种新的方法和试剂盒，其能减少与多部件医疗装置(1)灭菌相关的风险和挑战。
文档编号A61L27/44GK101094693SQ200580045573
公开日2007年12月26日 申请日期2005年10月4日 优先权日2004年10月29日
发明者S·卡迪亚拉 申请人:德普伊斯派尔公司