专利名称：华蟾素包衣微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包衣微丸，具体讲涉及一种用于治疗肿瘤、乙型肝炎的华蟾素包衣微丸及其制备方法。
背景技术：
蟾蜍系我国传统中药材，《本草纲目》记载，蟾蜍气味辛凉，微毒，具有退热、祛湿、杀虫之功效，是治疗疳病、痈疽、诸疮之要药。华蟾素系中华大蟾蜍阴干全皮之提取物，主要含有吲哚类生物碱，具有清热解毒、止痛、利水消肿、化瘀溃坚等作用。现代药理研究证实，华蟾素具有抗肿瘤、免疫促进以及抗病毒作用等多种药理作用。
恶性肿瘤和乙型肝炎是当今社会的高发病，严重地威胁着人类的健康。治疗上述疾病目前尚无特效药物，临床用药多为化学合成药物，存在较严重的毒副作用。国内已上市的华蟾素制剂品种有片剂、口服液及注射液，但上述制剂均存在不同程度的缺点和不足。华蟾素肠溶片易受食物、胃肠转运速度的影响，崩解时间长，吸收起效慢，生物利用度低。华蟾素注射液属于侵入式给药，病人使用不便，对血管刺激性大且易产生过敏反应；又不易储存、运输。华蟾素口服液味苦，口感差，病人难以服用，且生产成本高，稳定性差，贮存期短，运输储藏不便。
发明内容
本发明的目的是提供一种克服现有华蟾素片、口服液及注射液的缺点和不足的华蟾素包衣微丸。
为实现上述发明目的，本发明提供一种用于治疗肿瘤、乙型肝炎的包衣微丸，其特征在于由下述重量份的组分制备而成华蟾素浸膏粉40-50，稀释剂30-40，粘合剂0.5-5，包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂总量1-10。
所述的包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm，微丸的粒径依次为05.-1mm，0.5-0.7mm，0.5-0.6mm为佳。
所述的稀释剂为乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素MCC中的至少一种。
所述的粘合剂为水、乙醇的水溶液、淀粉浆、甲基纤维素MC、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠CMC-Na、聚乙烯吡咯烷酮PVP其中的至少一种。
所述的包衣液组成包括包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂的混合物的乙醇溶液，其中包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂重量份比为包衣材料0.9-8，增塑剂＞0-5，遮光剂或抗粘剂＞0-3，取包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂加60-100％重量百分数的乙醇至80-120ml。
所述的肠溶包衣材料邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素HPMCP、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯HPMCAS、丙烯酸树脂其中的至少一种。
所述的丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L30D-55、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号其中的至少一种。
所述的胃溶包衣材料为乙基纤维素EC、醋酸纤维素CA其中的一种2-5重量份与聚乙二醇PEG、羟丙甲基纤维素HPMC其中的一种0.2-5重量份所形成的包衣材料。
所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇PEG、蓖麻油、枸橼酸三乙酯、三甘油醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯其中的至少一种。
所述的遮光剂为二氧化钛。
所述的抗粘剂为滑石粉或硬脂酸镁。
一种制备包衣微丸的方法，包括下述步骤将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均匀后，加入粘合剂置于挤压机内，挤出物置于滚圆机中，滚圆成微丸后，置于流化床中，在温度40-60℃的条件下干燥时间0.5-4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。
另一种制备包衣微丸的方法，包括下述步骤将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均匀后，加入粘合剂制软材，过15-20目筛制粒，置于包衣锅中，滚圆成微丸后，在温度40-60℃条件下吹热风干燥0.5-4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。
再一种制备包衣微丸的方法，包括下述步骤将华蟾素浸膏粉、稀释剂置于离心-流化床中，以0.5-2.5m3/min鼓入气流，混合均匀，然后喷入粘合剂的溶液，制得粒径范围在0.5-2.5mm的微丸，所得微丸在沸腾床内在40-60℃条件下热风干燥0.5-4小时，再喷入包衣液，制得包衣微丸。
所述的粘合剂为水、乙醇水溶液、淀粉浆、甲基纤维素的水溶液或醇溶液、羧甲基纤维素钠的水溶液或醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液。
所述的醇溶液为重量百分比浓度为60-90％乙醇溶液。
制备华蟾素浸膏粉，是用本领域技术人员均知的方法制备，例如将干蟾皮洗净，加水煎煮二次，第一次45分钟，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2，相对密度测定的温度为80℃，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，在80℃条件下浓缩成相对密度为1.3-1.6的稠膏，再经低温减压干燥，粉碎，过100目筛，即得(中药部颁标准WS3-B-2687-97的第14册)。
本发明的包衣微丸为粒径在0.5-2.5mm之间的圆球状固体剂型，分胃溶包衣微丸和肠溶包衣微丸，具有流动性好，药物稳定性好，并可掩盖华蟾素不良味道，提升制剂外在品质；利用本发明提供的制备方法制备的包衣微丸大小均匀，溶出吸收快，生物利用度高，见效快，外形美观，制备工艺简单，生产成本低，可装于硬胶囊或袋装，便于储存、运输，又便于病人服用、携带。
发明人经过大量的试验从众多的包衣材料中筛选出的肠溶包衣材料只在肠道内崩解，可避免药物对胃黏膜的刺激性，其中优选的丙烯酸树脂L30D-55、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号，能够在肠道内快速崩解，而且出乎意料的是，华蟾素的疗效也得到了很大的提高；胃溶包衣微丸在胃内广泛均匀地分布，与胃粘膜的接触面积广，克服了片剂对胃的局部刺激性。在胃肠道内的转运、吸收等不受食物及胃排空的影响，吸收起效快，吸收速度均匀，个体间生物利用度差异小。
临床研究证实，本发明的包衣微丸，该药对治疗中、晚期肿瘤、慢性乙型肝炎等疾病有显著的疗效。
具体实施例方式
另有说明除外，实施例中华蟾素浸膏粉的制备方法如下将干蟾皮洗净，加水煎煮二次，第一次45分钟，第二次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.1～1.2，相对密度测定的温度为80℃，冷却至40℃，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，在80℃条件下浓缩成相对密度为1.3-1.6的稠膏，再经低温减压干燥，粉碎，过100目筛，即得(中药部颁标准WS3-B-2687-97的第14册)。
实施例1肠溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素浸膏粉 45g糊精 40g水5g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素HPMCP 6g枸橼酸三乙酯0.6g二氧化钛0.49g将上述3种组分混合均匀后，加重量百分数浓度为70％乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂糊精混合均匀；将粘合剂水与华蟾素浸膏粉、糊精的混合物制软材，置于挤压机内，压挤成圆柱形条状挤出物，然后置于滚圆机中，滚圆成微丸后，置于流化床中，在温度50℃的条件下干燥时间0.5小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，干燥后装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
实施例2肠溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素 40g甘露醇∶乳糖(1∶1重量比)混合物 40g羟丙甲基纤维素 0.6g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯HPMCAS 4g枸橼酸三乙酯 0.4g滑石粉 3g将上述3种组分混合均匀后，加重量百分数浓度为65％乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将取华蟾素浸膏粉、甘露醇和乳糖混合均匀后，将粘合剂羟丙甲基纤维素制备成重量百分比为10％的水溶液与华蟾素浸膏粉、甘露醇和乳糖的混合物制软材，过18目筛制粒，置于包衣锅中，滚圆成微丸后，在温度40℃条件下吹热风干燥时间4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-1.0mm。
实施例3肠溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素 42g糖粉∶淀粉(1∶2重量比)混合物32g甲基纤维素 0.8g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液丙烯酸树脂L100 5g三甘油醋酸酯0.5g硬脂酸镁2g将上述3种组分混合均匀后，加重量百分数浓度为85％乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将取华蟾素浸膏粉、糖粉和淀粉混合均匀后，将粘合剂甲基纤维素制备成重量百分比为10％的水溶液与华蟾素浸膏粉、糖粉和淀粉的混合物制软材，过15目筛制粒，置于包衣锅中，滚圆成微丸后，在温度60℃条件下吹热风干燥时间0.5小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-0.7mm。
实施例4肠溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素 48g微晶纤维素∶乳糖(4∶1重量比)混合物 38g淀粉浆淀粉0.5g加水 10g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液丙烯酸树脂L30D-55 2g甘油0.2g滑石粉 2g将上述3种组分混合均匀后，加重量百分数浓度为90％乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将取华蟾素浸膏粉、微晶纤维素和乳糖混合均匀后，与淀粉浆制软材，过20目筛制粒，置于包衣锅中，滚圆成微丸后，在温度50℃条件下吹热风干燥时间2小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-0.6mm；淀粉浆的重量百分比浓度为10％。
实施例5肠溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素50g糖粉40g醇60％重量百分数溶液5ml包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液丙烯酸树脂S1005g邻苯二甲酸二乙酯 0.5g硬脂酸镁 2g
将上述3种组分混合均匀后，加重量百分数浓度为60％乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂糖粉置于离心-流化床中，以2.5m3/min鼓入气流，混合均匀，然后喷入粘合剂乙醇溶液，乙醇溶液的体积百分比为70％，制得粒径范围在0.5-2.5mm的微丸，所得微丸在沸腾床内在温度60℃条件下热风干燥时间0.5小时，再喷入包衣液，制得包衣微丸。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
实施例6肠溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素浸膏粉 40g甘露醇 35g羧甲基纤维素钠 0.5g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP5g聚乙二醇6000 2.7g邻苯二甲酸二乙酯 0.3g滑石粉 2g将上述4种组分混合均匀后，加无水乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂糖粉置于离心-流化床中，以2.5m3/min鼓入气流，混合均匀，然后喷入由粘合剂羧甲基纤维素钠制备成的重量百分比为5％的水溶液，制得粒径范围在0.5-0.6mm的微丸，所得微丸在沸腾床内在温度50℃条件下热风干燥时间2.5小时，再喷入包衣液，制得包衣微丸。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
实施例7胃溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素浸膏粉50g微晶纤维素 30g
聚乙烯吡咯烷酮0.5g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液乙基纤维素EC3g聚乙二醇PEG4000 3g邻苯二甲酸二乙酯0.2g二氧化钛3g将上述4种组分混合均匀后，加重量百分数浓度为80％乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂微晶纤维素混合均匀；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮制备成重量百分比为10％的乙醇溶液与华蟾素浸膏粉、微晶纤维素的混合物制软材，置于挤压机内，压挤成圆柱形条状挤出物，然后置于滚圆机中，滚圆成丸后，置于流化床中，在温度60℃的条件下干燥时间3小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，干燥后装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
实施例8胃溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素 48g糊精 35g70％重量百分数乙醇 7ml包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液醋酸纤维素CA3g聚乙二醇PEG 5g丙二醇 0.5g硬脂酸镁0.4g将上述4种组分混合均匀后，加无水乙醇，制得100ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂糖粉置于离心-流化床中，以0.5m3/min鼓入气流，混合均匀，然后喷入粘合剂，重量百分数70％的乙醇水溶液，制得粒径范围在0.5-2.5mm的微丸，所得微丸在沸腾床内在温度40℃条件下热风干燥时间4小时，再喷入包衣液，制得包衣微丸。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
实施例9
胃溶微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素浸膏粉 40g甘露醇 35g羟丙甲基纤维素HPMC 0.5g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液羟丙甲基纤维素HPMC5g乙基纤维素EC 4g二氧化钛 0.5g将上述3种组分混合均匀后，溶解于重量百分比浓度为70％乙醇中，制得100ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂甘露醇混合均匀；将粘合剂羟丙甲基纤维素制备成重量百分比为5％的乙醇溶液与华蟾素浸膏粉、甘露醇的混合物制软材，置于挤压机内，压挤成圆柱形条状挤出物，然后置于滚圆机中，滚圆成丸后，置于流化床中，在温度60℃的条件下干燥时间4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，干燥后装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
实施例10微丸处方(200粒胶囊的投料量)华蟾素浸膏粉40g甘露醇 35g羧甲基纤维素钠 0.5g包衣液将下述各组分制备成100ml 乙醇溶液羟丙甲基纤维素HPMC5g醋酸纤维素CA 3.7g二氧化钛 1g将上述3种组分混合均匀后，溶解于重量百分比浓度为70％乙醇中，制得20ml包衣液。
制备工艺将华蟾素浸膏粉、稀释剂甘露醇混合均匀；将粘合剂羧甲基纤维素钠制备成重量百分比为10％的乙醇溶液与华蟾素浸膏粉、甘露醇的混合物制软材，置于挤压机内，压挤成圆柱形条状挤出物，然后置于滚圆机中，滚圆成丸后，置于流化床中，在温度50℃的条件下干燥时间4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸，干燥后装于空胶囊中。包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
表1 本发明提供的微丸胶囊与市售华蟾素片体外崩解、溶出测定结果比较见下表
由表1可知，本发明提供的包衣微丸与市售华蟾素片相比，崩解时间平均只有10分钟，而完全溶出时间平均只有18分钟，大大缩短了崩解时间和完全溶出时间，药效得到了提高。
本发明提供的包衣微丸配方合理、生产工艺简单、质量标准全面提高。特别是采用了薄膜包衣技术，使得微丸增重少，辅料用量小，而薄膜衣层又具有防潮、遮光、隔热等作用，提高了微丸的稳定性，延长了药物的贮存期。所制得的华蟾素包衣微丸，既可以分装成胶囊使用，又可以分装成小袋或压制成片剂供临床应用。
本发明中微丸具有吸收起效迅速，生物利用度高，疗效确切，不良反应少，外形美观，贮存使用方便等特点，完全克服了华蟾素现有制剂的诸多缺点和不足，丰富了该药物的临床用药品种，可以更好地满足医疗的需要。
权利要求
1.一种用于治疗肿瘤、乙型肝炎的包衣微丸，其特征在于由下述重量份的组分制备而成华蟾素浸膏粉40-50，稀释剂30-40，粘合剂0.5-5，包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂总量1-10。
2.根据权利要求1的包衣微丸，其特征在于所述的包衣微丸的粒径为0.5-2.5mm。
3.根据权利要求2的包衣微丸，其特征在于所述的包衣微丸的粒径为0.5-1mm。
4.根据权利要求3的包衣微丸，其特征在于所述的包衣微丸的粒径为0.5-0.7mm。
5.根据权利要求4的包衣微丸，其特征在于所述的包衣微丸的粒径为0.5-0.6mm。
6.根据权利要求1的包衣微丸，其特征在于所述的稀释剂为乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素MCC其中的至少一种。
7.根据权利要求1的包衣微丸，其特征在于所述的粘合剂为水、乙醇的水溶液、淀粉浆、甲基纤维素MC、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠CMC-Na、聚乙烯吡咯烷酮PVP其中的至少一种。
8.根据权利要求1的包衣微丸，其特征在于所述的包衣液组成包括包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂的混合物的乙醇溶液，其中包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂重量份比为包衣材料0.9-8，增塑剂＞0-5，遮光剂或抗粘剂＞0-3，取包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂加60-100％重量百分数的乙醇至80-120ml。
9.根据权利要求8的包衣微丸，其特征在于所述的包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素HPMCP、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯HPMCAS、丙烯酸树脂其中的至少一种。
10.根据权利要求9的包衣微丸，其特征在于所述的丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L30D-55、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号中其中的至少一种。
11.根据权利要求8的包衣微丸，其特征在于所述的包衣材料为乙基纤维素EC、醋酸纤维素CA其中的一种的2-5重量份和聚乙二醇PEG、羟丙甲基纤维素HPMC其中的一种的0.2-5重量份所形成的包衣材料。
12.根据权利要求8的包衣微丸，其特征在于所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇PEG、蓖麻油、枸橼酸三乙酯、三甘油醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯中其中的至少一种。
13.根据权利要求8的包衣微丸，其特征在于所述的遮光剂为二氧化钛。
14.根据权利要求8的包衣微丸，其特征在于所述的抗粘剂为滑石粉或硬脂酸镁。
15.一种制备包衣微丸的方法，包括下述步骤将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均匀后，加入粘合剂置于挤压机内，挤出物置于滚圆机中，滚圆成微丸后，置于流化床中，在温度40-60℃的条件下干燥时间0.5-4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。
16.一种制备包衣微丸的方法，包括下述步骤将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均匀后，加入粘合剂制软材，过15-20目筛制粒，置于包衣锅中，滚圆成微丸后，在温度40-60℃条件下吹热风干燥时间0.5-4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。
17.一种制备包衣微丸的方法，包括下述步骤将华蟾素浸膏粉、稀释剂置于离心-流化床中，以0.5-2.5m3/min鼓入气流，混合均匀，然后喷入粘合剂的溶液，制得粒径范围在0.5-2.5mm的微丸，所得微丸在沸腾床内在温度40-60℃条件下热风干燥时间0.5-4小时，再喷入包衣液，制得包衣微丸。
18.根据权利要求15-17任一权利要求的方法，其特征在于所述的粘合剂为水、乙醇水溶液、淀粉浆、甲基纤维素的水溶液或醇溶液、羧甲基纤维素钠的水溶液或醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于所述的醇溶液为重量百分数浓度为60-90％乙醇水溶液。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗肿瘤、乙型肝炎的华蟾素包衣微丸，包括华蟾素浸膏粉、稀释剂、粘合剂和包衣液，其中包衣液为包衣材料、增塑剂、遮光剂或抗粘剂的混合物的乙醇溶液；其制备方法为将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均匀后，加入粘合剂置于挤压机内，挤出物置于滚圆机中，滚圆成丸后，置于流化床中，在温度40－60℃的条件下干燥时间0.5－4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。本发明提供的包衣微丸具有外形美观，制备工艺简单，生产成本低，个体间生物利用度差异小的优点。
文档编号A61P1/00GK1839885SQ20061000182
公开日2006年10月4日 申请日期2006年1月23日 优先权日2006年1月23日
发明者谷福根, 夏敏 申请人:北京国药龙立生物医药新技术有限公司