专利名称：一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，尤其是一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，该制剂能够控制华蟾素提取物中多种总蟾毒内酯成分的释放速度。
背景技术：
蟾皮是蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍 (Bufo melanostictus Schneider)的干燥表皮，蟾皮提取物华蟾素是目前我国临床上应用广泛的一种中药抗肿瘤制剂，单独用药或者与一些化疗药物联合应用，对于各种中、晚期恶性肿瘤尤其是原发性肝癌、肺癌、胰腺癌的治疗均有良好的疗效。其有效治疗恶性肿瘤的关键在于整体调节，往往能通过多部位、多环节、多靶点发挥作用，在稳定或部分缩小病灶，减少并发症，提高患者生活质量等方面发挥着独特的优势。随着对蟾蜍皮药理研究的进一步深入，已分离出其主要抗肿瘤活性成分为蟾毒内酯类化合物，包括蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基等总蟾毒内酯类成分，蟾毒内酯类化合物的抗肿瘤作用自上个世纪90年代以来已在国内外被广泛研究和报道，具有杀伤和抑制肿瘤细胞生长的作用，在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、调控细胞周期、抗肿瘤血管生成等方面发挥着重要的作用。 但是，目前现有的剂型为普通片剂、口服液、胶囊剂及注射液等存在服药次数多，服药量大， 口服有腥臭味，注射导致血管刺痛，弓I发静脉炎等弊端。专利CN20061003^77. 4提供一种华蟾素注射乳剂及其制备方法用一种或一种以上的注射用油来溶解华蟾素并用适当乳化剂、助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂、PH调节剂等药用辅料制备成乳剂。将华蟾素、注射用油和助溶剂在水浴中搅拌得油相，将注射用水、等渗调节剂加热搅拌得水相，乳化剂和抗氧剂可同时或分别在油相或水相中加入，将油相和水相混合进行乳化得初乳，再进一步乳化，通过搅拌，高压均化等工艺制备出符合注射要求的华蟾素乳剂。专利CN200610001822. 7提供一种华蟾素包衣微丸及其制备方法，将华蟾素浸膏粉、稀释剂混合均勻后，加入粘合剂置于挤压机内，挤出物置于滚圆机中，滚圆成丸后，置于流化床中，在温度40-60°C的条件下干燥时间0. 5-4小时，再喷以包衣液，制得包衣微丸。专利CN 200510036383. 9提供一种治疗癌症的华蟾素制剂，以干蟾皮浸膏为主要成分，制成滴丸、软胶囊、分散片、口崩片、泡腾片、微丸、栓剂，以及上述制剂有效成分为干蟾皮浸膏与薏苡仁油性提取物的复方成分。专利CN 200910051876. 8提供一种华蟾素注射液有效组份及其在制备抗肿瘤药物中的用途，采用大孔吸附树脂分离华蟾素注射液中的有效组份，分别用水、50%乙醇洗脱 HP-20大孔树脂分离得到不同极性组份，用薄层色谱法和高效液相色谱法分析、鉴别，制得蟾素注射液中含有亲脂性的蟾毒内酯类物质的非极性组份，含有水溶性的生物碱类物质的极性组份。上述制剂均未涉及华蟾素总蟾毒内酯成分控释片的制备，存在服药次数多，体内血药浓度波动大，不能很好发挥多种蟾毒内酯类活性成分通过多部位、多环节、多靶点产生作用的缺点。
发明内容
本发明提供的华蟾素多活性成分控释片的特点是采用压制双层片芯，将总蟾毒内酯均勻分散于药学上可接受的赋形剂中形成第一层并与由药学惰性组合物组成的第二层共同压制成双层片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔，药片在吸收水分后膨胀，总蟾毒内酯中多种活性成分从小孔中协同释出。本发明提供的华蟾素多活性成分控释片具有给药方便、作用持久、每日服药一次的特点。本发明提供的华蟾素多活性成分控释片中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基及总蟾毒内酯具有相似的释放速度，能更好的发挥药效。用于本发明制备的华蟾素多活性成分控释片具有如下基本特征片芯第一层为含药层，包含活性成分、填充剂、促渗剂、水溶性聚合物、黏合剂、着色剂、润滑剂；片芯第二层为助推层，包含高分子聚合物、渗透促进剂、黏合剂、润滑剂、着色剂；片芯包衣为水不溶性纤维素类；在含药层一侧表面打孔的方式为激光打孔。本发明还提供了一种华蟾素多活性成分控释片的工业化制备方法，其中包括1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备将干蟾皮粉碎或切块、用有机溶剂回流提取 1 8次，合并提取液，减压浓缩离心，取上清液上柱色谱，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液回收有机溶剂，得粗制品，经有机溶剂提取、浓缩得总蟾毒内酯有效部位。2、含药层颗粒制备称取处方量的辅料混合均勻，将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于乙醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均勻，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均勻，即得含药层颗粒。3、助推层颗粒制备称取处方量的辅料混合均勻，用乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。4、压片与包衣在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔与包防潮衣采用激光打孔，在含药层一侧打孔，包制防潮衣，防潮衣增重为3 5%，即得。
四
图1 实施图2:实施图3 实施图4:实施图5 实施图6:实施图7 实施图8:实施图9:实施
列1蟾毒灵累积释放曲线。 列1华蟾酥毒基累积释放曲线。 列1脂蟾毒配基累积释放曲线。 列1总蟾毒内酯累积释放曲线。 列2蟾毒灵累积释放曲线。 列2华蟾酥毒基累积释放曲线。 列2脂蟾毒配基累积释放曲线。 列2总蟾毒内酯累积释放曲线。 列3蟾毒灵累积释放曲线。
图10 实施例3华蟾酥毒基累积释放曲线。图11 实施例3脂蟾毒配基累积释放曲线。图12 实施例3总蟾毒内酯累积释放曲线。
五具体实施例方式以下阐述详细说明本发明，但不限定本发明所实施范围。实施例1(1)含药层
总蟾毒内酯聚氧乙烯氯化钠乳糖
黄氧化铁硬脂酸镁(2)助推层聚氧乙烯90g氯化钠IOg聚维酮20g红氧化铁2g(3)包衣液醋酸纤维素40g聚乙二醇6g丙酮2000ml共制成1000片制备工艺1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备将干蟾皮500g切块，用50% 95%的甲醇回流提取2 5次，合并提取液，回收甲醇，浓缩液离心，取上清液，上聚酰胺柱吸附，先以水洗涤，再用10% 95%的乙醇洗脱，回收洗脱液，浓缩得粗制品，在经氯仿提取回收溶剂，即得总蟾毒内酯粉末。其中，总蟾毒内酯含量大于80%，蟾毒灵含量为10% 25%、华蟾酥毒基含量为 4% 15%、脂蟾毒配基含量为12% 30%。2、含药层颗粒制备称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、乳糖、黄氧化铁混合均勻，将 1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均勻，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂，混合均勻，即得含药层颗粒。
2g 50g 20g 50g 2g Ig
3、助推层颗粒制备称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮、红氧化铁混合均勻， 用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。4、压片与包衣在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔与包防潮衣采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0. 8mm,包制防潮衣，防潮衣增重为3%，即得。释放度测定根据中国药典2010年版二部附录》)第一法用溶出度测定方法第二法的装置测定了实施例1的体外释放度，转速为75r/min，以0. 5% SDS的蒸馏水溶液500ml 为释放介质，温度为37°C，片剂放入溶出杯中，分别在2、4、6、8、10、12、16、20、24h取样5ml， 同时补加同温同体积的0. 5% SDS的蒸馏水溶液。实施例1中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基、总蟾毒内酯在2 1 平均释放度分别为13. 5%U4. 3%U3. 5%U3. 5%;上述成分2 16h释放曲线线性相关性r > 0. 99。实施例2(1)含药层
总蟾毒内酯聚氧乙烯海藻酸钠乳糖
黄氧化铁硬脂酸镁(2)助推层聚氧乙烯70g氯化钠16g羟丙基纤维素22g红氧化铁2g(3)包衣液醋酸纤维素40g聚乙二醇6g丙酮2000ml共制成1000片制备工艺1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备同实施例1。2、含药层颗粒制备称取处方量的聚氧乙烯、海藻酸钠、乳糖、黄氧化铁混合均勻， 将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂中，加入辅料中混合均勻，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂，混合均勻，即得含药层
2g 40g 30g 35g 2g Ig颗粒。3、助推层颗粒制备称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羟丙基纤维素、红氧化铁混合均勻，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推
层颗粒。4、压片与包衣在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔与包防潮衣采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0.8mm，包制防潮衣，防潮衣增重为3%，即得。释放度测定同实施例1。实施例2中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基、总蟾毒内酯在2 1 平均释放度分别为12. 9%、12. 8%、12. 9%、12. 9%;上述成分2 16h释放曲线线性相关性r > 0. 99。实施例3(1)含药层
总蟾毒内酯聚氧乙烯氯化钠
羟丙甲基纤维素黄氧化铁硬脂酸镁(2)助推层聚氧乙烯72g氯化钠IOg羟丙甲基纤维素 30g红氧化铁2g(3)包衣液醋酸纤维素40g聚乙二醇6g丙酮2000ml共制成1000片制备工艺1、华蟾素总蟾毒内酯提取物的制备同实施例1。2、含药层颗粒制备称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲基纤维素、黄氧化铁混合均勻，将1中制备的总蟾毒内酯有效部位粉末溶解于PVPK30醇溶液配制的黏合剂中， 加入辅料中混合均勻，制软材，20目筛制湿颗粒，干燥8h，整粒，加入润滑剂，混合均勻，即得含药层颗粒。
2g 65g 30g 43g 2g Ig
3、助推层颗粒制备称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲基纤维素、红氧化铁混合均勻，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合剂制软材，20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，即得助推层颗粒。4、压片与包衣在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔与包防潮衣采用激光打孔，在含药层一侧打孔，孔径为0. 8mm,包制防潮衣，防潮衣增重为3%，即得。释放度测定同实施例1。实施例3中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基、总蟾毒内酯在2 1 平均释放度分别为13. 3%U4.3%U3.6%U3. 5%;上述成分2 16h释放曲线线性相关性r > 0. 99。
权利要求
1.一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，将华蟾素提取物总蟾毒内酯成分均勻分散于药学上可接受的赋形剂中形成第一层并与由药学惰性组合物组成的第二层共同压制成双层片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔。
2.权利要求1中所述的薄膜衣为水不溶性薄膜衣，具体为水不溶性纤维素类、水不溶性树脂类，并可加入适当的增塑剂以改善薄膜衣的性能。
3.权利要求1中所述的打孔的位置位于第一层表面一侧。
4.权利要求1中所述的药学上可接受的赋形剂包含填充剂、促渗剂、水溶性聚合物、黏合剂、着色剂、润滑剂的一种或多种。
5.权利要求4中所述的填充剂为乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、可溶性淀粉、 预胶化淀粉及其他；所述的促渗剂为盐类物质；所述的水溶性聚合物为羟丙甲基纤维素、 阿拉伯胶、甲基纤维素、聚氧乙烯、果胶、黄原胶、海藻酸钠、羟丙基纤维素及其他；所述的黏合剂为聚维酮、淀粉及其他；所述的润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁及其他；所述的着色剂为天然植物色素类，黄氧化铁、柠檬黄及其他。
6.权利要求1中所述的药学惰性组合物为高分子聚合物、渗透促进剂、黏合剂、润滑剂、着色剂组成。
7.权利要求6中所述的高分子聚合物为聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠及其他，所述的渗透促进剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、甘露醇、蔗糖及其他；所述的黏合剂为聚维酮、淀粉及其他；所述的润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁及其他；所述的着色剂为天然植物色素类，红氧化铁及其他。
8.权利要求2中所述的增塑剂为丙二醇、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸正辛酯、枸橼酸二乙酯、甘油二乙酸酯及其他。
9.权利要求1中所述的第一层与第二层的物质重量比为0.5 1 1 0.5。
10.权利要求3中所述的在第一层表面打孔的数目为1个及以上。
全文摘要
本发明提供了一种华蟾素多活性成分控释片的制备方法，其实现的目的是华蟾素中蟾毒灵、华蟾酥毒基、脂蟾毒配基等具有抗肿瘤作用的总蟾毒内酯成分以受控的速率协同释放，其实现的方法是采用压制双层片芯，将总蟾毒内酯均匀分散于药学上可接受的赋形剂中形成第一层并与由药学惰性组合物组成的第二层共同压制成双层片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔。
文档编号A61K9/44GK102416022SQ20111038764
公开日2012年4月18日 申请日期2011年11月29日 优先权日2011年11月29日
发明者何勇, 吴宗好, 高宇 申请人:合肥华方医药科技有限公司