专利名称：一种用于治疗眼科疾病的中药凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药凝胶制剂及其制备方法，尤其是一种用于治疗眼科疾病中药凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
凝胶剂是一种新的中药剂型，本研究是将中药熊胆粉制备成的中药凝胶剂，用于防治急、慢性卡他性结膜炎，流行性角结膜炎等。目前临床上常用的眼用剂型为滴眼液，但临床应用中发现，滴眼液在应用中存在药物在眼中滞留时间短、药物吸收性不佳、生物利用度低的缺陷；凡士林等为基质的眼膏具有清洗困难、易污染衣物、用后视野模糊、使用不便的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种眼中滞留时间长、药物吸收性好、生物利用度高、使用方便的用于治疗眼科疾病的中药凝胶制剂。
本发明的另一目的是提供上述药物的制备方法。
为实现上述发明目的，发明人在现有技术的基础上经过大量的实验及创造性的劳动设计出一种用于治疗眼科疾病中药凝胶制剂，每1000ml的凝胶制剂中包括下述组分熊胆粉3～8g、凝胶基料1～10g、等渗调节剂、PH调节剂和水。
所述的凝胶基料为卡波姆、壳聚糖、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或其中几种的混合物。
所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为280-325mmol/ml。
所述的等渗调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂中的一种或其中几种的混合物。
所述的PH调节剂为硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺中的一种或其中几种的混合物。
一种制备凝胶制剂的方法，包含如下步骤将凝胶基料浸泡于水中，放置15-48小时，加入PH调节剂使其PH值为6-8，得溶液1，其中水的用量足以使凝胶基料完全润涨；将熊胆粉提取物溶解于水中，加入等渗调节剂，与溶液1混合均匀，加入余量的水，搅拌，过滤，灭菌，冷却至室温，即得。
另一种制备凝胶制剂的方法，包含如下步骤将熊胆粉提取物溶解于水中，制备熊胆粉提取物的水溶液，将凝胶基料浸泡在熊胆粉提取物的水溶液中，放置15-48小时，使其润涨完全，加入PH调节剂使其PH值为6-8，加入等渗调节剂和余量的水，搅拌，过滤，灭菌，冷却至室温，即得。
所述的熊胆粉提取物由下述方法制备取熊胆粉，加15-30倍重量份的水加热煮沸5-20分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液，使乙醇的体积百分比为50-90％，静置12-48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得熊胆粉提取物。
所述的乙醇溶液的体积百分含量为60-95％。
所述的过滤为先粗滤再精滤。
本发明提供的中药凝胶制剂与其他眼用制剂相比，凝胶剂具有显著的进步眼用凝胶水溶性基质组成，不易被泪液稀释，在眼内停留时间长，有利于药物的充分吸收，提高了生物利用度，克服了滴眼液流失快、生物利用度低、用后顺泪腺入嘴、使用不便的缺陷；眼用凝胶水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便，而且眼用凝胶不会造成视野模糊，昼夜都可使用，克服了以凡士林等为基质的眼膏清洗困难、易污染衣物、用后视野模糊、使用不便的缺陷。
本发明人针对本发明的处方进行了大量的研究工作，优选了保证制剂成型的各种辅料如凝胶基料、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂和灭菌剂等，最后制备成了外观细腻、稳定性好、应用更加方便的中药眼用凝胶制剂。经过临床初步试验，患者均感到应用舒适、方便，效果比普通滴眼液作用持久。本制剂选用的渗透压调节剂相比于其他的物质，不仅可以起到调节渗透压的作用，而且具有润滑性，使制剂更加细腻润滑，患者应用更加舒适。眼用凝胶直接作用于患病部位，能充分的发挥作用，可减少胃肠道刺激和其他副作用。
本发明人还对上述中药凝胶制剂的质量控制方法进行了研究，该方法包含如下鉴别中的一种或几种A、取凝胶2ml，加30％氢氧化钠溶液1.5ml，置沸水浴上水解10小时，放冷，滴加盐酸调节pH值至1～2后，用醋酸乙酯提取4次，每次10ml，合并提取液，置水浴上蒸发至干，残渣用甲醇溶解移至2ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取熊去氧胆酸对照品和鹅去氧胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.6mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1～4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以6∶3∶3∶1.8∶0.6的异辛烷-异丙醚-冰醋酸-正丁醇-水的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以20％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；B、取凝胶10ml，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取牛磺熊去氧胆酸钠对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2～8μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以10∶6∶1∶0.3的正丁醇-氯仿-二乙胺-水的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以20％硫酸乙醇溶液溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
所述的质量控制方法，包含如下的含量测定方法色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；62∶38的甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钠为流动相，用磷酸调节pH值4.4，检测波长为210nm，理论板数按牛磺熊去氧胆酸计算应不低于1000；对照品溶液的制备 精密称取在五氧化二磷减压干燥器中干燥至恒重的牛磺熊去氧胆酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备 取凝胶1g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相使其溶解并定容至刻度，取上述溶液10ml于离心管内，高速离心，取上清液，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得；测定法 分别精密吸取对照品与供试品溶液各10～20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
具体实施例方式
除另有说明，本实施例均是制备1000ml凝胶制剂。
实施例1处方熊胆粉5g，卡波姆2g；制备方法
取熊胆粉，加20倍重量份的注射用水加热煮沸20分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液，使乙醇溶液的体积百分比为70％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇溶液至无醇味，得熊胆粉提取物，所述的乙醇溶液的体积百分含量为80％；将凝胶基料卡波姆浸泡于500ml蒸馏水中，放置24小时，使其润涨完全，加入PH调节剂硼酸、硼砂使其PH值为6.8，得溶液1；将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，加入等渗调节剂甘油和防腐剂尼泊金乙酯，与溶液1混合均匀，加蒸馏水至1000ml，搅拌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，灭菌，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为300mmol/ml。
实施例2处方熊胆粉8g，壳聚糖1g；制备方法取熊胆粉，加30倍重量份的注射用水加热煮沸5分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液，使乙醇溶液的体积百分比为90％，静置48小时，滤过，滤液减压回收乙醇溶液至无醇味，得熊胆粉提取物，所述的乙醇溶液的体积百分含量为95％；将凝胶基料壳聚糖浸泡于400ml蒸馏水中，放置15小时，使其润涨完全，加入PH调节剂盐酸、枸橼酸钠使其PH值为6，得溶液1；将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，加入等渗调节剂氯化钠和防腐剂三氯叔丁醇，与溶液1混合均匀，加蒸馏水至1000ml，搅拌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，灭菌，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为280mmol/ml。
实施例3处方熊胆粉3g，聚乙烯醇10g；制备方法取熊胆粉，加15倍重量份的注射用水加热煮沸10分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液溶液，使乙醇溶液的体积百分比为50％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇溶液至无醇味，得熊胆粉提取物，所述的乙醇溶液的体积百分含量为60％；将凝胶基料聚乙烯醇浸泡于600ml蒸馏水中，放置48小时，使其润涨完全，加入PH调节剂枸橼酸、三乙醇胺溶液使其PH值为8，得溶液1；将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，加入等渗调节剂氯化钠和防腐剂三氯叔丁醇，与溶液1混合均匀，加蒸馏水至1000ml，搅拌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，灭菌，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为325mmol/ml。
实施例4处方熊胆粉3.5g，甲基纤维素9g；制备方法取熊胆粉，加18倍重量份的注射用水加热煮沸18分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液溶液，使乙醇溶液的体积百分比为60％，静置35小时，滤过，滤液减压回收乙醇溶液至无醇味，得熊胆粉提取物，所述的乙醇溶液的体积百分含量为85％；将凝胶基料甲基纤维素浸泡于500ml蒸馏水中，放置30小时，使其润涨完全，加入PH调节剂氢氧化钠、枸橼酸使其PH值为7.5，得溶液1；将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，加入等渗调节剂丙二醇和防腐剂尼泊金甲酯，与溶液1混合均匀，加蒸馏水至1000ml，搅拌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，灭菌，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为305mmol/ml。
实施例5处方熊胆粉6.5g，聚乙烯醇6.5g；制备方法熊胆粉提取物的制备方法同实施例4；将凝胶基料聚乙烯醇浸泡于400ml蒸馏水中，放置20小时，使其润涨完全，加入PH调节剂盐酸、枸橼酸钠使其PH值为7.0，得溶液1；将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，加入等渗调节剂硼砂和防腐剂苯甲醇，与溶液1混合均匀，加蒸馏水至1000ml，搅拌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，灭菌，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为315mmol/ml。
实施例6处方熊胆粉4g，羟丙甲基纤维素5g；制备方法取熊胆粉，加25倍重量份的注射用水加热煮沸15分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液，使乙醇溶液的体积百分比为80％，静置35小时，滤过，滤液减压回收乙醇溶液至无醇味，得熊胆粉提取物，所述的乙醇溶液的体积百分含量为90％；将熊胆粉提取物溶解于600ml蒸馏水中，制备熊胆粉提取物的水溶液，将凝胶基料羟丙甲基纤维素浸泡在熊胆粉提取物的水溶液中，放置24小时，使其润涨完全，加入PH调节剂冰醋酸、枸橼酸钠使其PH值为6，加入等渗调节剂葡萄糖和防腐剂苯扎氯铵，加蒸馏水至1000ml，搅拌，灭菌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为310mmol/ml。
实施例7处方熊胆粉6g，玻璃酸钠3g；制备方法熊胆粉提取物的制备方法同实施例6；将熊胆粉提取物溶解于700ml蒸馏水中，制备熊胆粉提取物的水溶液，将凝胶基料玻璃酸钠浸泡在熊胆粉提取物的水溶液中，放置15小时，使其润涨完全，加入PH调节剂冰醋酸使其PH值为6.5，加入等渗调节剂丙二醇和防腐剂苯氧乙醇溶液，加蒸馏水至1000ml，搅拌，灭菌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为290mmol/ml。
实施例8处方熊胆粉4.5g，海藻酸钠8g；制备方法熊胆粉提取物的制备方法同实施例6；将熊胆粉提取物溶解于400ml蒸馏水中，制备熊胆粉提取物的水溶液，将凝胶基料海藻酸钠浸泡在熊胆粉提取物的水溶液中，放置48小时，使其润涨完全，加入PH调节剂硼酸、三乙醇胺溶液使其PH值为8，加入等渗调节剂甘油和防腐剂尼泊金甲酯，加蒸馏水至1000ml，搅拌，灭菌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为320mmol/ml。
实施例9处方熊胆粉7.5g，羧甲基纤维素钠8.5g；制备方法熊胆粉提取物的制备方法同实施例6；将熊胆粉提取物溶解于400ml蒸馏水中，制备熊胆粉提取物的水溶液，将凝胶基制羧甲基纤维素钠浸泡在熊胆粉提取物的水溶液中，放置30小时，使其润涨完全，加入PH调节剂冰醋酸、三乙醇胺溶液使其PH值为7，加入等渗调节剂硼酸和防腐剂尼泊金丙酯，加蒸馏水至1000ml，搅拌，先粗滤再精滤，得透明凝胶，灭菌，冷却至室温，即得。所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为285mmol/ml。
权利要求
1.一种用于治疗眼科疾病中药凝胶制剂，其特征在于1000ml的凝胶制剂中包括下述组分熊胆粉3～8g、凝胶基料1～10g、等渗调节剂、PH调节剂和水。
2.按照权利要求1的凝胶制剂，其特征在于所述的凝胶基料为卡波姆、壳聚糖、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或其中几种的混合物。
3.按照权利要求1的凝胶制剂，其特征在于所述的凝胶制剂中加入等渗调节剂后的渗透压摩尔浓度为280-325mmol/ml。
4.按照权利要求3的凝胶制剂，其特征在于所述的等渗调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂中的一种或其中几种的混合物。
5.按照权利要求1的凝胶制剂，其特征在于所述的PH调节剂为硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺中的一种或其中几种的混合物。
6.一种制备凝胶制剂的方法，其特征在于所述的方法包含如下步骤将凝胶基料浸泡于水中，放置15-48小时，加入PH调节剂使其PH值为6-8，得溶液1，其中水的用量足以使凝胶基料完全润涨；将熊胆粉提取物溶解于水中，加入等渗调节剂，与溶液1混合均匀，加入余量的水，搅拌，过滤，灭菌，冷却至室温，即得。
7.一种制备凝胶制剂的方法，其特征在于所述的方法包含如下步骤将熊胆粉提取物溶解于水中，制备熊胆粉提取物的水溶液，将凝胶基料浸泡在熊胆粉提取物的水溶液中，放置15-48小时，使其润涨完全，加入PH调节剂使其PH值为6-8，加入等渗调节剂和余量的水，搅拌，过滤，灭菌，冷却至室温，即得。
8.按照权利要求6或7的方法，其特征在于所述的熊胆粉提取物由下述方法制备取熊胆粉，加15-30倍重量份的水加热煮沸5-20分钟使其溶解，冷却至室温，加入乙醇溶液，使乙醇的体积百分比为50-90％，静置12-48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得熊胆粉提取物。
9.按照权利要求8的方法，其特征在于所述的乙醇溶液的体积百分含量为60-95％。
10.按照权利要求6或7的方法，其特征在于所述的过滤为先粗滤再精滤。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗眼科疾病的中药凝胶制剂及其制备方法，将凝胶基料以水润涨，加入辅料使成凝胶，再将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，加入剩余的辅料，搅拌，灭菌，滤过，即得；也可先将熊胆粉提取物溶解于蒸馏水中，再加入凝胶基料和辅料使成凝胶，搅拌，灭菌，滤过，即得。本发明提供的中药凝胶制剂具有眼中滞留时间长、药物吸收性好、生物利用度高、使用方便的优点，可用于治疗眼科疾病。
文档编号A61P27/00GK1853652SQ20061006699
公开日2006年11月1日 申请日期2006年4月5日 优先权日2005年4月5日
发明者杨文龙 申请人:仁和(集团)发展有限公司