专利名称：扶正养阴制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于虚损劳伤，潮热咳嗽的组方及其制备工艺。
背景技术：
虚损劳伤，潮热咳嗽是临床多见症状，中医常采取温经活血的手段对其进行治疗，且疗效显著。扶正养阴丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治用于虚损劳伤，潮热咳嗽。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成阿胶134～252份 地黄134～252份熟地黄134～252份天冬134～252份 麦冬134～252份北沙参134～252份川贝母134～252份 桑叶269～504份菊花269～504份百部134～252份 山药134～252份茯苓67～126份三七67～126份。
优选阿胶42份 地黄42份熟地黄42份天冬42份 麦冬42份北沙参42份川贝母42份桑叶84份菊花84份百部42份 山药42份茯苓21份三七21份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取茯苓，低温加0.5mol/L氢氧化钠液混合约10分钟，同温放置2～5h，离心，取澄清液加约10％醋酸中和，过滤，得沉淀，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取2～4次，乙醇溶剂用量为药材量的4～10倍，乙醇浓度为50～90％，回流时间0.5～2.0小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取2～4次，加水量为4～10倍，每次提取时间为0.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)取阿胶，熔化后加入上述提取物中。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取茯苓、阿胶药材打成细粉，备用；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对豚鼠气管螺旋条及肺条的影响健康豚鼠32只，雄性，体重350～450g。随机分成四组(见表1)。按文献方法制备气管螺旋条及肺条，将制备好的气管螺旋条和肺条分别置入冷的营养液中。在气管条和肺条两端，各用缝针穿一根线，将其一端系在L型通气钩的小钩上，放入麦氏浴槽内。用双凹夹将通气钩固定在铁支架上，并和氧气瓶相连，不断向麦氏浴槽中通入混合气，保持每分钟通入40～60个气泡。
让气管条或肺条在营养液中平衡30～60min，在此期间换液2～3次，每次加入等量Krebs液30ml。然后接通记录仪电源，灵敏度为0.5mv/cm，走纸速度为16mm/min，记录一段正常的曲线作为基线，然后加入乙酰胆碱0.5ml，观察记录曲线变化，当气管和肺条平滑肌张力升高到最高点时，用药组每个标本加入扶正养阴浸膏剂，对照组加入等量生理盐水，阳性对照组加入异丙肾上腺素0.6ml，观察各组给药后3min曲线下降的幅度，并求出药物对乙酰胆碱的解痉百分率，结果见表1。
表1 对豚鼠气管螺旋条及肺条的影响(x±s，n＝8)
与生理盐水相比*P＜0.01；与异丙肾上腺素组相比#P＞0.052、止咳作用2.1对豚鼠枸橼酸引咳试验的影响取豚鼠40只，体重250～310g，随机分为4组，每组10只，雌雄各半。最后1次给药后1h，将豚鼠放入4L密封的有机玻璃容器内，喷入25％枸橼酸溶液2min，记录喷雾开始到第1次咳嗽的时间及5min内咳嗽次数。结果见表2。
表2 对豚鼠枸橼酸引咳试验的影响(x±s，n＝10)
注与正常对照组比较，*P＜0.01结果显示药物对豚鼠枸橼酸引咳的潜伏期在两种剂量时有非常显著的延长，同时5min内咳嗽次数有极显著的减少。表明药物对豚鼠枸橼酸引咳有明显的止咳作用。
2.2对小鼠氨水喷雾引咳的影响取昆明种小鼠40只，雌雄兼用，随机分为4组。灌胃给药，每日1次，连续5天。末次给药30min后，将小鼠置4L容积密闭有机玻璃罩内，以400mmHg恒压喷雾25％～28％氨水15s，停止喷雾后观察咳嗽潜伏期和5min内咳嗽次数，计算抑制率，结果见表3。
表3 对小鼠氨水引咳的影响(x±s，n＝10)
注与正常对照组比较，*P＜0.01结果显示药物两种剂量组均能延长小鼠咳嗽潜伏期，5min内咳嗽次数明显减少。
3、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗虚损劳伤，潮热咳嗽等症的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其扶正养阴等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方阿胶42g 地黄42g熟地黄42g天冬42g 麦冬42g北沙参42g川贝母42g桑叶84g菊花84g
百部42g山药42g茯苓21g三七21gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)取茯苓，低温加0.5mol/L氢氧化钠液混合约10分钟，同温放置3h，离心，取澄清液加约10％醋酸中和，过滤，得沉淀，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取3次，乙醇溶剂用量为药材量的8倍，乙醇浓度为80％，回流时间1小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取3次，加水量为8倍，每次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)取阿胶，熔化后加入上述提取物中；(5)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方阿胶134g地黄134g熟地黄134g天冬134g麦冬134g北沙参134g川贝母134g 桑叶269g菊花269g百部134g山药134g茯苓67g三七67gPEG400 370g制成 1000粒制备方法(1)取茯苓，低温加0.5mol/L氢氧化钠液混合约10分钟，同温放置3h，离心，取澄清液加约10％醋酸中和，过滤，得沉淀，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取3次，乙醇溶剂用量为药材量的8倍，乙醇浓度为80％，回流时间1小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取3次，加水量为8倍，每次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)取阿胶，熔化后加入上述提取物中；(5)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方阿胶252g地黄252g熟地黄252g天冬252g麦冬252g北沙参252g川贝母252g 桑叶504g菊花504g百部252g山药252g茯苓126g三七126g制成1000g制备方法(1)取茯苓、阿胶药材打成细粉，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取3次，乙醇溶剂用量为药材量的8倍，乙醇浓度为80％，回流时间1小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取3次，加水量为8倍，每次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精260.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法
处方阿胶134g地黄134g熟地黄134g天冬134g麦冬134g北沙参134g川贝母134g 桑叶269g菊花269g百部134g山药134g茯苓67g三七67g制成1000片制备方法(1)取茯苓、阿胶药材打成细粉，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取3次，乙醇溶剂用量为药材量的8倍，乙醇浓度为80％，回流时间1小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取3次，加水量为8倍，每次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇310.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成阿胶 134～252份地黄 134～252份熟地黄 134～252份天冬 134～252份麦冬 134～252份北沙参 134～252份川贝母134～252份桑叶 269～504份菊花269～504份百部 134～252份山药 134～252份茯苓67～126份三七 67～126份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成阿胶42份地黄42份 熟地黄 42份天冬42份麦冬42份 北沙参 42份川贝母 42份桑叶84份 菊花84份百部42份山药42份 茯苓21份三七21份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取茯苓，低温加0.5mol/L氢氧化钠液混合约10分钟，同温放置2～5h，离心，取澄清液加约10％醋酸中和，过滤，得沉淀，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取2～4次，乙醇溶剂用量为药材量的4～10倍，乙醇浓度为50～90％，回流时间0.5～2.0小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取2～4次，加水量为4～10倍，每次提取时间为0.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)取阿胶，熔化后加入上述提取物中。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取茯苓、阿胶药材打成细粉，备用；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和颗粒剂等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取茯苓，低温加0.5mol/L氢氧化钠液混合约10分钟，同温放置2～5h，离心，取澄清液加约10％醋酸中和，过滤，得沉淀，备用；(2)取地黄、熟地黄、麦冬、北沙参、川贝母、菊花、百部、山药、三七等九味药材，加乙醇进行回流提取2～4次，乙醇溶剂用量为药材量的4～10倍，乙醇浓度为50～90％，回流时间0.5～2.0小时。乙醇提取液减压浓缩，得乙醇提取物；(3)将以上乙醇提取后的药渣及天门冬、桑叶，加水提取2～4次，加水量为4～10倍，每次提取时间为0.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18～1.22(50℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置8～48小时，取上清液回收乙醇浓缩至相对密度为1.15～1.30(50)，干燥，得水提取物；(4)取阿胶，熔化后加入上述提取物中。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取茯苓、阿胶药材打成细粉，备用；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于虚损劳伤，潮热咳嗽的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊。
文档编号A61K9/14GK1879832SQ20061008114
公开日2006年12月20日 申请日期2006年5月18日 优先权日2006年5月18日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司