专利名称：由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障碍的治疗中的质子泵抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗由无症状性(silent)胃-食管返流引起的睡眠障 碍的新方法。尤其是，本发明涉及特定取代的苯并咪唑化合物在所述治 疗中的用途，其具有作为H+、 ^丁？酶抑制剂的药理学活性。
背景及发明详述
已经证实，复发症状性返流发作对睡眠质量产生负面影响。同时患 有直立和仰卧返流的病人(日间和夜间)比直立(日间)返流患者具有 更广泛的食道粘膜损伤。在睡眠期间唾液分泌减少、吞咽次数减少和食 道清空时间延迟都会促使食道粘膜更广泛的损伤。患有胃-食管返流疾 病(GERD)的病人中大约50-60%的睡眠都受到影响。这些病人由于 它们的症状/睡眠障碍，可能在白天也会是机能减弱的。
众所周知，酸的灌注即使在非GERD对象中也会导致觉醒(Orr等 人，Gastroenterology，86, 814-819, 1984)。病人可能因此而就医，其具有 睡眠障碍但没有GERD症状。大约10-15%的美国人口患有慢性睡眠障 碍，据估计这些人中的50%可能已经在忍受破坏其睡眠的酸返流。睡 眠问题可能错误地导致开出安眠药处方。由于安眠药抑制觉醒，所以安 眠药实际上可能增加了酸的接触时间，因为已经证明酸的清除是逐步地 并且在较深的睡眠水平期间会被大大地延长(Orr, 1984)。这可能最终增 力口 了发展成食道炎(Johnson, DeMeester, American Journal of Digestive Diseases, 23(6)， 498-509, 1978),食管溃疡，巴雷特食管(Barrett's esophagus)以及类似症状的风险。
目标患者人群也包括那些由于频繁觉醒而具有分裂睡眠的人。睡眠 导致部分性健忘，这意味着即使病人想不起曾经发生返流，返流的发作 也仍然可能是破坏/分裂睡眠的原因。
相似的机制可以在返流性喉炎或酸哮喘的病人中发现，在它们之中
小于50%的人实际上经历过心痛。
安眠药的副作用是确定的(即，成瘾、降低生活质量和生产力)， 因此需要其它根除睡眠障碍的治疗方法。
本发明涉及由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障碍，这应当和夜
间GERD/心痛相关的睡眠障碍清楚地区别开来，因为这些病人是被排 除在外的。
质子泵抑制剂在治疗由夜间心痛或反胃所引起的睡眠障碍中的用 途以前有过描述。这些患有GERD的病人出现内窥镜病征即食管粘膜 中粘膜破裂，或者出现GERD的典型症状，例如心痛或反胃。但是，
GERD相联系。本发明涉及这些病人和在食管中胃内容物的无症状性返 流导致作为唯一症状的睡眠障碍之间新确立的联系。根据对GERD目 前的定义，这些病人不被看作是GERD病人。因此，他们相反具有"无 症状性胃-食管返流"， 一种单独的实体和疾病。
本发明因此涉及对患有由无症状性胃-食管返流引起睡眠障碍的病 人的治疗，这是通过给予治疗有效量的特定取代苯并咪唑化合物即质子 泵抑制剂(PPI)而进行的。
换句话说，本发明涉及治疗由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障 碍，即病人没有产生心痛症状或其它典型的或传统的返流症状，例如反 胃。病人在响应返流情况时可能醒来，或者使睡眠水平改变(觉醒)。
我们意外地发现，即使返流的发作不是与心痛、返流或酸味道有关， 酸物质返流到食管中也会导致觉醒/醒来。这会导致降低睡眠质量的睡 眠障碍，而睡眠质量的降低会导致生活质量和生产力的降低。
因此，本发明提供独特的特征i)改善睡眠ii)减少发生食道炎的 风险iii)预防发生巴雷特食管/腺癌和iv)最终减少在这类病人中安眠 药。
本发明首先公开了内源性酸分泌物与睡眠障碍和/或觉醒之间的关 系，并建立了觉醒与病人的EEG、 EOG、 EMG和/或EKG之间的时间联系。
本发明的第 一 方面是质子泵抑制剂在治疗由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障碍中的用途。所述质子泵抑制剂可以是奥美拉唑、艾美拉 唑、兰索拉唑、雷贝4立唑、泮托拉哇、帕利拉唑、替那拉唑、艾普拉喳、 和来明拉唑中的任意 一种或其混合物。
为了本申请的目的，术语"质子泵抑制剂"(PPI)意指具有作为 H+、 &+-八丁？酶抑制剂的药理学活性的任何取代苯并咪唑化合物，包括 但不限于，中性形式或盐形式的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝 拉唑、艾美拉唑、帕利拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、和来明拉唑，其单 一对映体或异构体，或者其它衍生物像其对映体的碱性盐。
PPI的适当盐形式的例子是碱性盐，例如Mg"+、 Ca2+、 Na+、 K+或 Li+盐。
进一步地， 一个给定的化学式或名称将包括所有立体和光学异构体 和它的外消旋体以及不同比例的单独异构体的混合物(如果存在这种异 构体和对映体)，及其药学上可接受的盐和其溶剂化物例如水合物。以 上所列化合物也可以以它们的互变异构形式使用。具有所列化合物生物 学功能的以上所列化合物的衍生物，例如前药，也包括在本发明之内。 适当的前药的例子是
因此本发明的一方面是给予患有由无症状性胃-食管返流《1起的睡 眠障碍的患者治疗上有效量的质子泵抑制剂。
本发明在进一步的方面涉及PPI在治疗患有由无症状性胃-食管返
流引起的睡眠障碍的患者中的用途D
本发明进 一 步涉及由无症状性W -食管返流引起的睡眠障碍的治疗 方法，其在于给予需要这样治疗的病人有效量的PPl。
本发明进一步涉及在制备用于治疗由无症状性胃-食管返流引 起的睡眠障碍的药物t的用途。
本发明进一步涉及用于治疗由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障 碍的药物制剂，其含有至少 一种PPI作为活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，该药物制剂旨在给出速释谱。 在本发明的另一个实施方案中，该药物制剂旨在给出调释谱。 本发明进一步涉及一种含有PPI作为活性化合物的即可使用的药 物，其包含对这一事实的参考，此即可使用的药物可以用于治疗由无症 状性胃-食管返流引起的睡眠障碍。
/y型4'艰在，翔务秀參潔#參#才法和承'/^^'#和/4秀#潔#參 ^發秀i法，逸在^量l^f^f卓。 速释配制物
根据本发明的 一 个实施方案，提供 一 种用于治疗由无症状性胃-食
管返流引起的睡眠障碍的速释药物配制物，其包含(a)活性成分(选 自以上任意的所列化合物)，或任意这些化合物的药学上可接受的盐； 和(b)药学上可接受的稀释剂或载体，该配制物以下被称为"本发明 的速释配制物"。
药物释放和/或吸收的发作和/或速率不被医学处理所明显地或故意地延 迟的配制物。在此情况下，速释可以通过适当的药学上可接受的稀释剂 或载体的方式而提供，所述的稀释剂或载体不会将药物释放/吸收的发 作和/或速率延长到可感知的程度。因此，本领域技术人员术语将会理 解该术语排除了适于提供药物"调"释或"控"释，包括"持续"、"延 长"、"扩展"或"延迟"释放的配制物。
在此上下文中，术语"释放"可以理解为包括药物从配制物到胃肠 道、到身体组织和/或进入体循环的供应(或引入)。
在本发明的一个实施方案中，速^^配制物可以包括奥美拉唑或任意 其它PPI,例如兰索拉唑在药学上可接受的载体中的水溶液/悬浮液，所 述载体包括IA族金属的碳酸氢盐。为了所述的目的，组合物包括奥美 拉唑或其它取代苯并咪唑的溶液和/或悬浮液。活性成分和药学上可接 受的稀释剂或载体的合适的量描述于US 6,489,346中，其引入作为参 考。
根据本发明，提供了 一种用于治疗由无症状性胃-食管返流引起的
睡眠障碍的药物组合物，其包括奥美拉唑或任意其它PPI例如兰索拉唑
在药学上可接受的载体中的水溶液/悬浮液，所述载体包括IA族金属的
碳酸氬盐，优选碳酸氬钠。
在本发明的一个实施方案中，速释配制物是Zegerid。基本上等同 于Zegerid,但用另一种PPI代替奥美拉唑作为活性成分，的速释配制 物也包括在本发明中。
调释
根据本发明，提供了 一种用于治疗由无症状性胃-食管返流引起的 睡眠障碍的调释药物配制物，其包括活性成分，或活性成分的药学上可 接受的盐，该配制物以下被称为"本发明的调释配制物"。
药物释放的发作和/或速率被医学处理改变的任意调释配制物，并且因 此包括了美国药典(USPXXn)在序文/序言部分第xliii和xliv页所才是
在此情况下，调释可以通过适当的药学上可接受的载体和/或其它 途径的方式而提供，所述载体或途径(视情况而定)引起活性成分释放 发作和/或速率的改变。因此，本领域技术人员将会理解该术语包括适 于(例如这里所描述的)提供药物"持续"、"延长"或"扩展"释放 的调释配制物(其中，药物以足够的延迟速率释放以产生所需时间周期 的治疗响应，任选地包括在给药后的预定时间内获得初始量的药物供应 以产生初始要求的治疗响应)；包括提供药物"延迟，，释放的调释配制 物(其中延迟药物的释放直到达到胃肠道的指定区域，之后的药物释放 可以是脉冲的或者如上所述进一步修饰的)；以及包括所谓的"重复作 用"配制物(其中一药物在给药后立即或间隔一定时间释放，而另一些 药物在随后的时间内释放)。
我们优选本发明提供的调释配制物基本上与商购可获得的PPI (除 Zegerid之外)中所使用的那些类似。适当商购可获得的PPI的离子是 以下专利产品Nexium, Priolosec， Losec， Losec MUPS, Protonix， Prevacid, Aciphex, Omeprazole Eon， Omeprazole Impax Labs， Omeprazole Kremers Urban Dev, Omeprazole Lek Pharms, Omeprazole Mylan， Omeprazole Torpharm。为了避免引起争议，我们的"治疗，，包括对症状的治疗以及预防。 本发明的一个方面是在就寝时间给予药学上活性量的活性成分。 本发明的一个方面是给予药学上活性量的活性成分每日两次。 本发明的一个方面是以脉沖方式给予药学上活性量的活性成分药物。
本发明的优点包括但不限于，限制了治疗睡眠障碍的安眠药的使 用，限制了胃排泄的液体的量，减少了病人之间的内部可变性
(intervariability ),比具有此效果的治疗剂量的其它药物更加有效的酸 分泌抑制。 实施例
以下实施例仅是用来作为例子，而不应当被视为是对本发明的限定。
实施例1
符合入选条件的受试者将进行病史和身体检查。所有受试者将经过 标准的药物筛选试验。受试者将完成匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)、睡眠调查表函K结果(Functional Outcomes of Sleep Questionnaire )、 贝克4中省卩"i周查(Beck Depression Inventory )和用 于评价生活质量的SF-36。所有的受试者将完成长达两周的日常睡眠。 在此"运作"期间的末尾，将会对受干扰的夜间或者具有不清醒睡眠的 早晨进行评价。在资格确认以后，所有的受试者将进行一个完全的多导 睡眠图(polysomnography) ( PSG )以包括食道pH的监测。所有的受
试者将在就寝前和早晨醒来之后完成调查表。它们是用来评定睡眠研究 之前当天的活动和精神状态，以及早晨的精神状态和在睡眠研究期间所 经历的醒来及心痛症状的主观报告。
然后将受试者随机分为两组， 一组将得到活性化合物而一组将得到 安慰剂。
PSG研究
PSG研究由监测EEG、 EOG、 EMG和EKG组成。通过鼻口传感 器测定呼吸。使用标准的国际接受的准则测定以下参数 总睡眠时间(TST) 睡眠发作潜伏期(SOL)
睡眠效率(睡着的时间/上床的时间)
睡眠发作后的醒来(WASO)
觉醒响应(觉醒响应是由当前的AASM"t喿作指南准则所定义的) REM睡眠的百分比时间 3期和4期的百分比 食道pH研究
将具有双传感器的标准pH探针置于超过用压力计测定的下食道括 约肌(LES )近端边缘以上5 cm处。第二 pH传感器接近远端传感器约 5 cm。这将在每次PSG研究之前的大约下午4:00完成。测定以下pH 参数
在远端和近端pH传感器上发生返流情况的次数 与返流情况有关的觉醒响应(觉醒响应被定义为在pH低于4.0之 后的5分钟内发生的) 平均清除时间/情况 酸4妻触时间的百分比 超过5分钟持续时间的情况 数据分析
数据分析由对比两个随机组所组成， 一个组给药， 一个组给安慰剂。 比较以上所讨论的测试结果，即匹兹堡睡眠质量指数、睡眠调查表函数 结果、贝克抑郁调查、用于评价生活质量的SF-36、多导睡眠图(PSG)、 返流和消化不良患者的生活质量(QOLRAD)和食道pH。
实施例2
包括了 104个具有确诊证明的睡眠抱怨的病人，每周至少三个夜 晚。如果病人具有GERD病史，其将被排除。在两星期的重新安排睡 眠日程的运作之后，随机选取病人。81个病人完成了两次包括间隔10-21 天的远端食道pH的多导睡眠图的睡眠评价。在81个研究的受试者中， 26%在至少一个夜晚具有返流(pIK4.0超过30sec)。在患有返流的参 与者中，21 %具有超过4%的酸接触时间(ACT) , 25%具有至少一次 持续超过五分钟的情况，平均ACT为28。/。。每次返流情况的平均持续 时间为34.4分钟。几乎所有(94% )记录到的返流情况都与觉醒或醒
来有关。伴有睡眠抱怨的症状性GERD病人的历史比较具有仅12%的 平均ACT( p<0.05 )，参见Orr等人，Am Journal of Gastroenterology 2005; 100 (Suppl9) :S50-51, Abs82，此处引入作为参考。 实施例3
十六位受试者被招募到研究中，八位潜在返流受试者和八位基于卡 尔森调查表(Carlsson questionnaire)的对照者。排除具有药物治疗史 的病人，或者排除诊断患有例如多动腿综合征、周期性肢体运动、阿尔 茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、睡眠呼吸暂停或已知的胃-食 管疾病史的病人。在返流组中卡尔森调查表的平均得分是13.75 (范围 在10-17 ):对照组得分为0。共有10个男人和6个女人(年龄22-62 岁；平均41.4岁)。体重指数是25.7±1.2 (平均值土S.E.)。六个(75 % )卡尔森得分高的受试者和五个(62,5% )卡尔森得分低的受试者被 发现在睡眠期间具有返流情况。评估11个发生返流的受试者(六个男 人和五个女人年龄22-62岁；平均41.2岁)。总共发生53次返流情 况，其与41次醒来和128次觉醒相关。所有的返流情况都与觉醒或醒 来相关或者与二者同时相关。对返流的受试者进行分析(用奥美拉唑预 处理和后处理)。返流情况之后的醒来次数(平均值fS.E.)由3.7±0.9 减少到1.3±0.5 (PO.05)。返流情况之后的觉醒次数由11.6±3.8减少 到1.5±0.8 (PO.01 )。总时间(pH<4)由38.7士13.7减少到5.3士1.6min
(PO.05)。进一步分析在用奥美拉唑之前睡眠效率<80%的六个受试 者。分析数据(用奥美拉唑预处理和后处理)。总时间(pH<4 )由59.2±13.7 减少到使用奥美拉唑的4.0士1.6min (PO.05)。睡眠效率从70.2%提高 到81.6% (PO.05)。总睡眠时间(平均值士S.E.)由294.0+15.Y增到 345.6+55.6 min( PO.05 ),总醒来时间由99.1±17.9减少到46.U15.3 min
(PO.05 )且迅速的眼晴运动睡眠时间从55.0±4.5改善到94.5±18.9 min
(PO.05)。在这六个睡眠削弱的受试者中，醒来的次数从8.7±2.0减 少到3.2±0.7 (PO.01),而觉醒的次数从3.3 f 1.2减小到1.5 k 0.6
(PO.05),参见DiMarina等人Aliment Pharmacol Ther 2005: 22: 325-329，在此引入作为参考。
在整个说明书中使用如下术语，除非另有说明。 返流情况一食管pH减少到低于约4.0。
觉醒一EEG(除纺锤体)上突然的频率增加或者失眠，持续至少约3 s 但小于约15 s。
醒来——段有记录的失眠时间，持续至少约15s。
睡眠效率_总睡眠时间与花费在床上的时间之比，以百分数表示。
睡眠效率~ 80 %被认为是反常的。
总的苏醒时间一在记录期间花费在苏醒上的时间累积量。 呼吸暂停一鼻和口气流停止至少约10 s。
权利要求
1.PPI在治疗由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障碍中的用途。
2. 如权利要求1所述的用途，其中PPI选自中性的奥美拉唑、兰索 拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、和来明 拉唑，或其药学上可接受的盐形式和/或单一对映体。
3. 如权利要求1所述的用途，其中PPI是
4. 一种治疗由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障碍的方法，其 在于向需要这样的治疗的病人给予有效量的PPI。
5. 如权利要求4所述的方法，其中PPI选自中性的奥美拉唑、兰 索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、和来 明拉唑，或其药学上可接受的盐形式和/或单一对映体。
6. 如权利要求4所述的方法，其中PPI是 <formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本发明涉及质子泵抑制剂例如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、艾普拉唑、来明拉唑以及奥美拉唑衍生物在治疗由无症状性胃-食管返流引起的睡眠障碍中的用途。
文档编号A61K31/4439GK101171008SQ200680015425
公开日2008年4月30日 申请日期2006年5月3日 优先权日2005年5月4日
发明者G·哈塞尔格伦, P·弗恩斯特龙 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司