一种埃索美拉唑钠盐的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种埃索美拉唑钠盐的纯化方法，具体涉及一种 不对称氧化得到的埃索美拉唑钠盐的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 5-甲氧基-2-((幻-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚磺酰基-111-苯 并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium)，奥美拉唑钠的左旋异构体。其 结构式如下：
埃索美拉唑是质子栗抑制剂的新成员，质子栗抑制剂（proton pump inhibitor，PPI) 与胃壁细胞H、K-ATP酶共价结合，抑制该酶的活性、胃酸的分泌，普遍应用于胃食管返流 病、消化性溃疡等酸相关性疾病的治疗，疗效较好。现有的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑和泮 托拉挫，埃索美拉挫（Esomeprazole)为奥美拉唑的左旋异构体，起效快、抑酸效果更好。
[0003] 埃索美拉唑的作用机制与奥美拉唑相同，即在酸性条件下质子化，埃索美拉唑转 变为具有抑制H+/K+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的 巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+ -ATP酶活性从而抑 制胃酸分泌。
[0004] 目前，埃索美拉唑钠的合成主要有两种方法，手性拆分奥美拉唑和不对称合成。
[0005] 在工业上，就原子经济性和绿色化学的角度来说，不对称催化合成方法更佳，是工 业生产发展的必然方向。
[0006] 不对称催化合成可能产生的无机杂质和有机杂质较多，所以对于不对称合成得到 的埃索美拉唑钠盐的纯化工艺的研究有重要意义。
[0007] 埃索美拉唑钠的不对称合成首先公开在W0 9427988中，其先将埃索美拉唑溶于 2_ 丁酮，再加入氢氧化钠的水溶液和甲苯，然后再加入2- 丁酮使溶液均相澄清，搅拌过夜 析晶。溶剂使用量与埃索美拉唑粗品的比例为40ml/g，溶剂用量较大，成本较高。
[0008] W0 0389408描述了在催化剂催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到埃 索美拉唑的方法。其中给出了两种埃索美拉唑钠的纯化方法，一种是用乙睛，另一种是用丙 酮-氯化钠水溶液，这两种方法，都没有粗品的溶解-再析出过程，因此纯化效果差。
[0009] CN 102321071公布了一种用无机碱催化生产埃索美拉唑钠的方法，它采用先将埃 索美拉唑粗品溶于埃索美拉唑钠的不良溶剂中，再向其中加入氢氧化钠水溶液，搅拌析晶。 收率提高，但是不能完全除去无机杂质。
[0010] CN 201110280694. 5公布了一种埃索美拉唑钠的纯化方法，该方法将埃索美拉唑 钠盐悬浮于热的不良溶剂中，缓慢加入良溶剂，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，析出白 色固体后过滤，真空干燥即得。该方法溶剂使用量是埃索美拉唑钠粗品的7倍以上，生产成 本比较高。
[0011] CN 201210496101. 3公布了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的纯化方法，其包括如 下步骤：将埃索美拉唑盐加入甲醇，溶解，析出，过滤，析出物用不良溶剂加热回流，过滤得 滤饼。只是用甲醇析晶收率较低。
【发明内容】
[0012] 本发明主要针对不对称氧化得到的埃索美拉唑钠盐的纯化，其制备过程中加入络 合试剂来调整构型以达到不对称氧化的目的。前期曾经尝试过将埃索美拉唑钠盐粗品溶于 醇类溶剂中，但是产品未能全溶且加热也不能全溶，说明产品中可能存在溶解性较差的杂 质，所以我们加入了过滤环节，再加入不良溶剂使产品析出。这样精制的产品纯度很高，但 是钠含量偏低。针对上述情况，考虑可能是埃索美拉唑钠盐在溶剂中有分解也可能是存在 络合物未成盐，本发明中发现将埃索美拉唑钠盐粗品加入碳酸氢钠水溶液，搅拌充分游离 埃索美拉唑钠，然后过滤，滤液再加溶剂搅拌析晶，过滤干燥得埃索美拉唑钠纯品，钠含量 符合药典要求。
[0013] 一种埃索美拉唑钠盐的精制方法，包括如下步骤： 第1步、将NaHCCVK溶液加入到埃索美拉唑钠盐粗品中，再加入溶剂，搅拌，过滤； 第2步、在第1步所得的滤液再加溶剂搅拌析晶，经过滤得到湿品，再将湿品干燥得埃 索美拉唑钠产品。
[0014] 所述的埃索美拉唑钠盐粗品是通过不对称氧化制备得到的。不对称氧化是针对手 性化合物有选择性的氧化。
[0015] 所述的NaHC03水溶液的质量浓度是6. 7 %。
[0016] 加入NaHCCVK溶液的重量为埃索美拉唑钠盐粗品重量的0. 3~0. 4倍，优选为 0. 35 倍。
[0017] 所述的第1步中，搅拌温度是在20~35°C，优选24±4°C。
[0018] 所述的第1步中，搅拌的时间为4~20小时，优选16~18小时。
[0019] 所述的第2步中，搅拌析晶温度是在20~35°C，优选24±4°C。
[0020] 所述的第1步和/或第2步中，溶剂是指埃索美拉唑钠盐的良性溶剂或者不良溶 剂中的一种或者两种的混合；优选为单一溶剂。良性溶剂是是指对某一物质溶解性好的溶 剂，具体到本申请中，所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、水中的一种或几种。不良溶剂是指对某 一物质溶解性不好的溶剂，具体到本申请中，所述不良溶剂选自乙腈、乙醚、正己烧、石油醚 中的一种或几种，有选为乙腈。
[0021] 所述的第1步和/或第2步中，溶剂是乙腈。
[0022] 所述的第1步中，溶剂的加入量是埃索美拉唑钠盐粗品重量的1~3倍。
[0023] 所述的第2步中，溶剂的加入量是埃索美拉唑钠盐粗品重量的20~35倍。
[0024] 本发明的有益效果在于， 本发明得到的埃索美拉唑钠盐，ee值可达99. 9%，含量可达99. 5%以上，单个杂质小于 0. 1%，钠含量为98~102%。
[0025]
【具体实施方式】
[0026] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理 解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技 术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试 剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0027] 以下实施例中的埃索美拉唑钠盐HPLC检验条件： 固定相：C18柱 流动相：磷酸盐-乙腈缓冲液（1. 4g/L磷酸氢二钠水溶液，磷酸调pH至7. 6) (73:27) 检测波长：280nm 流速：lml/min 进样量：20 y 1 测定方法：取埃索美拉唑钠，加流动相溶解并稀释制成浓度约为0.2mg/ml的溶液，精 密量取该溶液20 y 1注入液相色谱仪，记录色谱图，保留时间为主峰4倍，按面积归一化法 计算杂质的含量。
[0028] 实施例1 取埃索美拉唑钠粗品10克，分别加入6. 7% NaHC03水溶液3、3. 5、4克，搅拌15~20 分钟，加入乙腈20克，在20°C条件下搅拌16小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤1次，滤液搅拌条 件下再加280g乙腈，在20°C搅拌析晶6小时