专利名称：：缓释的口服给药组合物的制作方法緩辦cr服给药组絲本申请是申请号为00137356.O母案的分案申请。该母案的申请日为2000年12月20日；发明名称为"緩释的口服给药组合物"。技米领磁.本发明涉及一种^^緩释口服给药組合物，在一层中含有鼻减充血剂如^^黄石#在第二层中含有非镇静抗纟她药去氯雷他定(desloratadine),并且具有小于约2%的去氯雷他定降解产物，本发明的口服给药组合物用于治疗表现出与变应性和/或炎症性病症(例如普通感冒)相关的征兆和症状、以及与M或呼吸道的变应性和/或炎症性病幾例如皮炎、变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、变应性鼻炎和鼻充血)相关的征兆和症状的病人背景技米去氯雷他&也称为去乙酯基氯雷他^(descaibe1hoxybratadine),作为一种用于抗变应性试剂的非镇静抗《膽药，在美国专利US4659716中做了描^美国专利US5595997公开了^J^去氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组合物，美国专利US4990535和5100675公开了一种一天给药两次的緩释包衣片，其中该片剂包衣含有去乙酯基氯雷他定和一种亲水聚合物以及聚乙二醇，而该片剂的芯含有朴热息痛、^^黄絲其盐、可膨胀亲水性聚<^#和可药用赋形剂。美国专利US53146977>开了一种緩释片剂，包括含有硫劍牆黄碱的総芯和含有氯雷他定的包衣^f技术没有公.fN^发明的每天给药二次的非膜包衣的口服给药组^#。需要成功的开发一种一天两次的去氯雷他定-^^黄碱制剂，但要求1)*1^黄碱成分的#^:速率分布为约12小时，同时保持去氯雷他定的安全'f蜂有效性，和2)由于去氯雷他定与在^^黄碱层中与去氯雷他定不相容的赋形剂之间相互反应形成的杂质最少，获得一种M上没有去氯雷他定杂质和其它多晶型物的稳定的、緩释的去氯雷他定-^^黄碱产品，当月M^a于一天两次或一天一次来治疗、处理和/或緩解与普通感冒以JSJC肤或上和下呼吸道的变应性和/或炎症性病症如季节性、变应性鼻炎和鼻充ii^目关的征兆和症状时，该产品具有有效'f沐安全^这对于增进病人的依从收是很需要的.发明内蓉我们发现^5见有技术中公开的赋形剂存在下，去氯雷他定会褪色和降解，我们发现(a)当在去氯雷他^中避免^t^酸t生赋形剂时和当去氯雷他定与含有去氯雷他定保护剂量的可药用碱式盐的可药用栽体介质结合在一起使用时，或(b)当去氯雷他定保护剂量的可药用抗氧化剂存在于至少一层中而优选至少一种所述抗氧化剂存在于双层药片的^-"层中时，这些问^4^Ji^麟决。因此，本发明提供压制双层固体组合物，含有(1)快:^#放的第一层，该^&^有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶^^A银镁和铝盐，或去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)緩释的第二层，该y&^有有效量的^^黄碱或其盐和可药用緩释剂，以及可任选的去氯雷他定保护量的可药用^lL化剂。因此在一镇选的实施方案中，本发明提供压制双层固体组絲，含有(l)一层快it^i史的第一层，含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶4城式钩、镁、或铅盐，和(2)另一层緩释的第二层，含有有效量的^^黄M其盐和可药用緩释剂。当本发明组#在约25。C和约60%4目对湿度长期1^^约18个月时，该药物组合物含有小于约2.0%的去氯雷他定分解物如N-甲it^去氯雷他^(见图中式I)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在一^1选的实施方案中，本发明提供压制双层固体组合物，含有:(a)快i^it的第一层，含有成分^^化的去氯雷他定25玉米淀叙\11.0磷酸氩钩二水^53.0微晶纤维素30.22滑石粉3.0FD&CBlueNo.2Alurainiuml色淀腿第一层总重约100和(b)緩辦第二层，含有成分120.0105.0100.0]8.05.0IQ350.0羟丙基甲基纤维素微晶纤维素二氧條麟酸镁第二层总重当上述优选的组^7在约25°C和约60%^目对湿度长期1&4约18个月时，这种压制双层組^含有小于约2.0%的去氯雷他定分,如N-甲^^去氯雷他^(见图中式I)。—因此，在另一^H尤选实施方案中，本发明还提供压制双层固体组#,含有(1)快ii^放的第一层，该层含有抗变应'^^"效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)緩释的第二层，该M有有效量的作殖黄;A4其盐、可药用緩释剂，以及去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂。当上述优逸的组合物在约25。C和约60%相对湿度长期贮勒口约18个月时，i^ft压制双层組^7含有小于约2.0%的去氯雷他定的分解产物如N-甲酰基去氯雷他^(见图中式1)。本发明提供一种压制双层固体组合物，含有(a)含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少一种可药用赋形剂的快速餘故的第一层和(b)含有有效量的鼻减充血剂和可药用緩释剂的緩释的第二层，在一个优选的实施方案中，压制双层固体組^/,在]i^约18个月后含有小于约2.0%的去氯雷他定的分解产物如N-甲酰基去氯雷他定，并且在约45分钟有至少约80%的去氯雷他t容解于37'C的0.1NHCl中.在另一个优选的实施方案中，本发明还提供一种压制双层固体组合物，含有(l)快it^it的第一层，该/g^有5毫克去氯雷他^^去氯雷他定保护量的一种可药用水不溶f生碱式钩、镁或铝盐，和(2)緩释的第二层，该^^有120毫克碌^l^^^^^可药用緩l^剂。这种优选的组^#提供24小时剂量的去氯雷他定和12小时剂量的錄i炎作l^黄石咸由此本发明《<^提供治疗和/或预防上和下呼吸#支映的变应性和炎症性病症的方法，其中包括给需要这种治疗的病人服用有效剂量的本发明的压制双层固体组，，在开发本发明的組^7的过程中，我们发现，当与各种赋形剂(例如美国专利US5314697所描述的那些)作为含有辟u^fFI^黄碱的基质芯的一部分结合在4Ui存时，去氯雷他定变得不稳定和褪色。引起去氯雷他定褪色和不稳定的赋形剂包括在水中pH小于7的酸性赋形剂，例如有才破如石tJ!旨酸、聚维酮、交联聚维酮以及^^羧酸、抗坏血酸和含^I4^^口如乳糖，以及乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。粘合剂如聚维酮和聚，如羟丙基甲基纤维素用作聚*基质，用于硫S^f齢黄碱从内部聚合物基质芯的緩释。—我们还发现在去氯雷他定降解产物的形成中涉^^金属离子催化，我们发现两种解决办法可以抑制和/或防止去氯雷他定降解产物的形成。在一个优选的实施方案中，去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂应该存在于双层中的至少一层中，优i4/斤述抗氧剂中的一种存在于^"层中。在第二44fe选实施方案中，我们^L^现可以通过将去氯雷他定保护量的可药用水不溶4她式银镁或铝盐加X^快it^放去氯雷他U中制备一种双层片剂，在快遽舉故的第一层中含有去氯雷他定，第一层与緩释的第二层紧密接触，第二J^有鼻减充血剂和与去氯雷他定不相容的赋形剂，术语"紧密接触"当在这里使用涉及形成双层药片的那二层时，是指在这两层之间不存絲面膜，术语"可药用抗氧化剂"当在这里使用涉及去氯雷他定(在图中式I)时，是指在保护去氯雷他定不形成降解产物的可药用#^剂，降解产物包括但不限于列于图中的式n-V的那些，如N-甲酰基去氯雷他定或N-甲絲DL(图中的式H)、DL的N-^i^(图中的式V)、DL的N-氧化物(图中的式IV)和DL的3'-gN-氧"^^(图中的式ID),列于图中的结构用标准的理4t^^i则定，如LC-MS,和LC-NMR。典型^ii的DL的可药用抗氧化剂是可药用^剂，例如在"ChelatingAgent",第764-794页，KRTH-OTHMER^ENCYCLOPEDIAOFCHEMICALTECHNOLOGY,第5巻，第4&1993,JohmWilley&SonsInc.,NY,所描述的那些，以及优舰包括，但不限于，羟基羧lt如酒石酸、柠檬酸和葡糖SH和其可药用盐；#^羧睃如乙底斷乙二胺四乙酸)和其可药用的盐如乙二胺四乙酸铜二钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸四钠'乙二胺四乙酸二钠和柠檬^:优选的可药用^^/f匕剂。要避免使用^^羧酸、抗坏血酸。在DL快it^^层中去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂在约0.1%-约10%(重量)的范围内，优选约1%-约8%或约1%-约6%,更优选约4%-约8%,或约4%-约6%,或最优选约5%-6%。在PES緩释层中的去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂在0%」约10%的范围内，优选约0.1%-约10%,或约0.1%-约3%,更优选约1%-约2%，最优选约1.0%,在本发明的一个优选的实施方案中，约1.0%(重量)的可药用抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钠存在于PES緩释层中。在另一^H尤选的实施方案中，约6%(重量)的两种可药用抗氧化剂(如乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸)的混^7存在于DL快i^^t^中，比例为约5:1-约1:5,优逸为约5:1,而约1%可药用抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钠，存在于緩释层中，在另一伟选的实施方案中，约5%(重量)的可药用4雄化剂如乙二胺四乙酸二钠存在亍DL快it^^^中，在另一^H尤选的实施方案中，约5.0毫克(24小时供给量)的DL存在于DL快^4#^丈层中，120毫克(12小时供给量)的鼻减充血剂硫酸^^黄^4在亍緩释层中(见实施例4、5和6)。在一^H^选的实施方案中，氲盐(优选磷酸氬钩二水^#)存在于DL快i4#^丈层中，二层中都没有可药用^lL化剂(见实施例4)。在另一^选的实施方案中，约5.0毫克(24小时供给量)的DL和约0.1。/。-约10。/。(重量)的至少一种抗氧化剂存在于DL快i4^^oi"中，优选约4%-6%的两种抗氧化剂的混絲，如乙二胺四乙酸二钠和柠檬睃比例为或5:1-1:1,优选5:1，和约0.1%-约10%,优选约0.1%-约5%,更优选约0.1%-约3%,最优选约1.0%的抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钠，存在于PES緩释层中(见实施例5和6)。我们发现，去氯雷他定具有可接受的从第二层快:^#放特性(在小于约45分钟内在O.lNHC1中躲80%)，并且,在25。C和相对湿^("RH")600/。下，即使Hi存至少18个月所含去氯雷他定降解产物仍小于约2%.语句"皮肤和呼吸道的变应性的和/或炎症性的病症"是指在JL^l和从鼻子到肺部的上和下呼吸U发现的那些变应性的和炎症性的病症。典型的M和上和下呼吸道变应性的和炎症性病症包括季节性的和常年法的变应性鼻炎、非变应性鼻炎、哮喘(包括变应性和非变应性哮喘)、窦炎、感冒(与NSAID,如阿斯匹^布洛芬或朴热息痛和/或减充血剂:M^^黄4^^合使用)、皮炎C尤其是变应性和特异反应性的皮炎)、和荨^^和症状性划皮现^symptomaticdermographism)以及与糖尿病相关的视网膜病和小血管疾病。—用于治疗或预防皮趺和上和下呼"^Sil的变应4生和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量，随病人的年龄、性别、体重和变应'l"生和炎症性的病症的严重性而变化，一般说来，用于治疗或预防这类变应性的和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量，在约2.5毫Jl/天-约60毫力天的范围内，优选约2.5毫l/天-约20毫17天或约4.0毫J^/天-约15毫17天，或约5.0毫"天-约10毫^/天，更优选约5.0毫"天-约10.0毫17天，最优选一;i^良用约5.0毫克/或两次服用2.5毫"剂量。去氯雷他定是一种非镇静的长效Mfe拮抗药，具有强选择外周Hl-受体拮抗活性.口服后，氯雷他定迅速代谢成为去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定，一种药理学活性代谢产物.体外和体内动物药理研究已经用耒评估去氯雷他定和氯雷他定的各种药动学作用，用小鼠评估抗M^活性(ED^值的比较)，去氯雷他定不大产生行为、神经病学或自主功能的变化。去氯雷j也定或氯雷他定占据脑Hl-受体的潜力用豚鼠通过i.p.给药来^H古而结论是去氯雷他定或氯雷他^^于粗中枢鹏受体。除了4^iiU^活性，从大量体外和体内&险表明去氯雷他定具有抗变应4沐抗炎症性的洽f生。这些体外:^验(主要在人体组织的细胞上实施)表明去氯雷他定可以抑制很多一连串变应性炎逸去氯雷他定的这些抗炎症作用与去氯雷他定的Hl-拮抗作用无关，包括o編巴大细月&^ii:炎症介质i膽、truptase、白三烯和前列腺素D2;o炎性细胞因子包括EL"4、IL"6、IL-8和IL"B的^fc◎炎4i^化因子如RANTES(调节活^/f乍用、正常的T细月錄#推测的分泌)的释放；◎多形核的中性白细胞的超氧化物阴离子产生；o细胞粘连分子的表达，如细胞内的粘连分子(ICAM-1)和在内皮细胞的P-选择蛋白；和◎嗜酸錄细血多行和粘连体内研究还i^可以期待去氯雷他定对变应性支气管痉挛和咳嗽有抑制作用。'超过3200个季节性变应性鼻炎患者的4-双盲、随机临^il踪，已经验证去氯雷他定的临床有效4生和安全性，这些化学研究的结果显示去氯雷他&于^A^青少年季节性鼻炎病人的疗亂^^发明中使用的鼻减充血剂包括苯丙醇胺、^^1^W^^黄威假麻黄碱以及可药用酸的加成盐(如HC1或H2S04盐)，是一种^^贞域的技术人员认为有效治疗鼻充血的安全治疗剂的拟交感神经药，通常口服并且伴随抗^L^药用于治疗与变应性鼻炎相关的鼻充血本发明优选使用作为鼻减充血剂的M黄44'更优i^緩释^^^J120毫克發u^fK^黄减在开^^发明的压制双层口服给药组^7的it^呈中，我们发现用于緩^^的聚，的选4奪，对于获得要,1^危酸^J^黄;威至少12小时的緩释期，是关键性的。例如，使用羟丙基甲基纤维素4000cps或15000cps作为基质芯中的聚合物不提供对于^^R^黄碱药剂的这种更优选的至少16小时的纟复^^期'我们发现，只有通过选择^^质芯+有特定重量比的三种特定的聚^,才船寻到所要求的^^黄^#放特性。只有通过^(1)约1重量份，优选1.05重量份的羟丙基曱基纤维素2208USP，100000cps与(2)约1重量份，优选1.0重量份的微晶纤维素^与(3)约0.15-0.20重量份，优选0.17-0.18重量斷每1.05重量份羟丙基甲糾维素)作为第二粘斜1)的聚维酮结"^,才淑寻到硫酸々1^黄^^緩释层释故的更优选的至少12小时的緩释特'艮緩释层还含有特定量的作为助流剂的二氧化珪和作为润滑剂的石tl旨酸镇。药片的石M20土4S加ng-Cobb单辯SCU)并不受润滑剂高^J:(6毫力片)的太大影响，但优选使润滑剂^:保持在1/9重量份润滑剂比1重量份作为第二粘合剂的聚维酮的水平，这里使用的术语"润滑剂"是指力p入到剂型中的物质，能使药剂压片后从模具或压头里斧故出来后成型，例如成为片剂。适用的润滑剂包括滑石粉、》U旨酸镁、萄M旨酸钩、石W旨酸、i/f⑩物油等。优i^J^旨酸镁或滑石粉。i^E使用的术语"助流剂"是指诸如仏结块剂之类的材料，它们改善粉末混"^的流动性。适用的助流剂包括二氧^^和滑石粉。优选二氧^^圭。il^使用的术语"粘射'r是指^f可力p入到药物组合物中帮助这种组合物固结在4并从中餘故药物的材沐适用的粘^^J选自NFXVIH2206页(1995)所述的那些，并包括聚维酮、淀粉、纤维素、藻酸盐和树胶以^f氐分子量羟丙基甲基纤维素，尤其絲丙基甲基纤维素2910。当在这里使用时，术语"可药用水不溶'逸碱式钓、镁和铝盐，，是指钙、镁和铝的可药用碳酸盐、磷酸盐、硅g和疏酸盐或它们的混合物，典型的适用的可药用碱式盐包括无7Mt^银硫酸钩水合物例如疏酸钾二水合浙、无水硫酸镁、硫酸镁的水合物、磷酸氬钾、二磁弍硅酸钩、三珪酸镁、磷酸镁、硅酸铝和磷酸镁的水合物、磷酸铝；而更优选磷酸银最优选磷酸氲钩二水絲，去氯雷他定保护量的可药用水不溶^^锅、镁或铝錄DL快錄iLi"的约50-60%的范围内，可药用水不溶^^A钩、镁或铝盐与DL的W/W>化约8:1-约40:1的范围内，更优#约10:1-约20:1的范围内，最优*约10:1-约ll:l的范围内。在其中存在去氯雷他定保护剂量的可药用抗氧化剂的本发明优选实施方案中，水不溶^^喊式钩盐不存在于含有去氯雷他定的快:!4#^层中；代替它的是存在至少一种，优选二种可药用抗氧化剂，如乙二胺四乙酸钠和柠檬酸，并且增大微晶纤维素的量'此外，当使用可药用抗氧化剂代替水不;容f械式钩、镁或铝盐时，在緩释层中的聚维酮由另一种粘^'J，优选低分子量的羟丙基甲基纤维素("HPMC")代替，优i^HPMC2910。只要以标准包装将药片赫于温度在2r和30°C之间、相对湿度60%的周围环境中，本发明的口服剂组^就具有高达18个月存放期在制备双层药片时，首先压制緩释层。在上面加上快速释故的第二层并;^口足以形成^药片的在8-12千牛顿范围内的压力，优选约9千牛顿(kN)。粉碎干燥过的緩释颗粒并与要求量的二氧^^圭和石烈旨酸4^l^"在一^Hfc选的实施方案中,将可药用的含有作为#^^的EDTA的兰颜料加入到快it^^:去氯雷他^^中。优选使用可药用兰颜料，如FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。具体实施方式实施例1这个实施例具体说明优选的本发明的口服给药组^7的制备。其成分和JH^用量列于下面。A.快速lf^c层的制备方法1.在带有搅拌器的合适容器中，通过将玉米淀粉的糊剂部分*到纯净水中制备淀#^胡2.在、;^^的同时，将内#加热到约95'C并保持这一温度约30分钟'3.完成第二步后，再加入纯净水并让淀^T胡4^p到约50'C。4.在混合的同时,将去氯雷他^i口A^j淀粉糊中，在it^立步骤期间继续混合。5.将含有作为^^^的EDTA的FD&CBIueNo.2AIuminum色淀，如SpectraSprayMedBhie,与要求量的磷酸氬4丐通过链的筛或磨.6.将余下的磷酸氲钩二水合物、步骤5的碎原料、一部分玉米淀粉和一部分微晶纤维素^A^it的流化床处理筒中，将这个处理筒i"流化M理器中。7.4料分^流化直到产物温度到大约29'C时为i8.以甜的喷M度和约22'C的流化床温度将步骤4的淀^l胡通过泵i^ij流化床中形合粉末的it^9.在大约60。C温度的入口气体温度下继续干棘粒直到最终干燥损失(LOD)^i"2%或更少时为止10.将干,的颗_过会蓬的筛子或磨碎仏11.将颗粒^i^合适的混合器中并加入要求量的剩^分的微晶纤维素、玉米^fe,滑石粉。混合5分钟，A.!1^^^的制备1.将纯净水和醇加A^装有搅伴器的^it容器中。2.将聚维酮溶于JV醇混合物中。连续混合至少10分钟。3.将羟丙基甲基纤维素、硫酸^^黄^^微晶纤维素在^t的造粒4.将该混合物与聚维酮溶液i^立，如果必要再使用7JC/醇混合物以便获得适当的颗粒1&^度。5.将湿的颗fe^约50'C在^dt的干燥器中干燥直到干燥损失(LOD)在1%-3%时为止。6.将干燥过的颗liit过^^适的筛或磨，7.将磨碎的颗糊oX^链的混合器中，8.将通过30号筛的二氧^^^混合器中。9.将要求量的过筛的二氧^^与颗li^M的^^器中混冶^约10分钟。10.将石W旨酸镁过30号筛网，11.将要求量的过筛的石^旨酸锅与步骤9的混a混合5分钟。B.压制用^i的^J:片压制机用9千牛顿的压力将这两种混^/压制成双层药片的重量450毫;^±5%-緩释层350毫紐％-快tt^^:100毫^±5%城20土4SCU(S加ngCobb夠用上述工艺制备下列的^Jr药片。去氯雷他定快ij^i^:成分毫她^^!立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFMi.Eur.U.O磷酸氩钥二^^USP/PhEur.53.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP30.22滑石粉USPZPh.Eur.3.0ED&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。0.28齡水USPZPh.Eur.-余量总重100-00和碰贿黄微释层成分毫ly組^碌援做黄碱USP120.0羟丙基甲糾维素USP/Ph.Eur.105.0微晶纤维素2208,100,000cpsNF/Ph.Eur./JP跳0聚维酮113/11卫1117]18.0二氧條NF5.0柳旨酸镁NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.0齡水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重450.0狄20土4SCU(StrongCobb秫)实湖2^JJ实施例1的工艺；用乙二胺四乙酸二钠代替>=^威式钩盐并增加在DL层中的微晶纤维素的量。在緩释层中使用乙二胺四乙酸二钠并且用羟丙基甲基纤维素2910代替聚维酮。去氯雷他定快:!4#^:成分毫她伸^bfa化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFZPh.Eur.8.0微晶纤维素NFyPH.Eur./JP7135乙二胺四乙酸二钠5.0滑石粉USP/Ph,Eur.3.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。0.15纯净水USP/Ph:Eur.衬总重.100.00和驢贿黄織释层成分毫jt/组伸微W黄碱USP120.0羟丙基甲;i^f维素2208,USP/Ph.Eur.105.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5乙二胺四乙酸二钠3.5羟丙基甲基奸维素29]0USP/Ph.Eur/JP10.5二氧條NF5.0鹏酸镁NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)2.5M^水USP/Ph,Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重450.0妙2014SCU(StrongCobb科立)实施例3实施例2的工艺；但将1毫1^檬酉0口入到DL层中并将微晶纤维素减少1毫克。去氯雷他定快^4#^仏成分毫jL/组^《斜立化的去氯雷他定2.5玉米^i^NF/Ph.Eur.180乙二胺四乙酸二钠5.0柠檬酸l.0微晶纤維素NF/Ph￡ur./JP70.35滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD&CBlueNo.2Alumimim色淀5627。0.15纯净水USP飾.Eur.綠总重—100.00和辟譜琉黃微释层成分毫jt/组^y碰布沐黄碱USPI20.0羟丙基曱Uf维素2208,100000cps105.0USPZPh.Eur.微晶纤维素NF/Ph.Ew./JP103.5乙j^胺四乙^r:凌内3.5幾丙基甲缺维素291010.5二氧餅NF5,0鄉酸镁NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)Z5辭水USPZPli.Eur.适量乙醇USP/3AAlcoho1余量总重350.0药片总重450.0狄2to4SCU(S咖gCobb单位)实施例4使用实施例1的工艺。实施例1的双层片剂变化如下包括在快:^#;^^中含有5.0毫克去氯雷他定-(24小时剂量)-与其它成分的^"t适当的变化，和使用实施例1的12小时剂量的假麻黄4^释层。硬度20±4SCU(StrongCobb械去氯雷他定快^4#^^:成分毫她，4&|=立化的去氯雷他定5.0玉米i^分NF/Ph.Eur.11.0磷酸氪钩二^^USP/Ph.Eur.53.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP2772滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。.0.28纯净水USPZPh.Eur.佘量总重IO(XOO和碰総黄雄释层成分毫她#凝贿黄碱USP120.035羟丙基甲M维素2208，100000,cps,105.0USP/PIlEut.微晶纤维素NF/PH.Eur./JP跳0聚维酮1^/11卫111:./018.0二氧條NF5.0柳旨酸镁NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.0纯净水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol絲总重350.0药片总重450.0实施例5^JD实施例1的工艺并Jii过用10毫克乙二胺四乙S史二钠代替在快^4#^^中的磷^11钥二水合物和将;徵晶纤维素的量增加2.7毫克来改变实，ij4的双层药片。20土4SCU(StrongCobb单位)去氯雷他定快ij^^:成分毫她*m^立化的去氯雷他定5.0玉米練NF/Ph.Eur.36.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP142-7乙J^胺四乙i^^4内10.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30齡水USPZPh.Eur.-余量总重20CX00和碌羞W黄縱释层成分毫她#微W黄碱USP120.0羟丙基曱糾维素2208,100000,cps,105.0USPZPh.Eur.微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5鞋丙基甲基纤维素291010.5乙j^胺四乙^|内3.5二氧做NF5.0鄉旨酸镁NF/Ph,Eur.JP(Non-Bovine)2.5纯净水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重550.0实游J6通过往快it^^^加入2.0毫克柠檬酸和减少2.7毫克微晶纤维素以及使用实施刺1的^^、黄^M爰释层来改变实施例5的双层药片。硬度20±4SCU(S加ngCobb摊)去氯雷他定快i^^Q^成分毫她姊《斜立化的去氯雷他定5.0玉米-緣NFMi.Eiir.36.0《數晶纤维素NF/Ph.Eur./JP14(X7乙二胺四乙酸二钠10.0柠檬酸2.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627力.30純净水USPZPh.Eur.余量总重200.00和A爐睡黄麟释层成分毫她^發^^存琉黄碱USP120.0羟丙基甲斩维素2208,100000,cps,105.0USPZPh.Eur.微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5羟丙基曱基纤维素291010.5乙r^胺四乙^^4内3.5二氧舰NF5.0柳旨酸镁NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)2.5纯净水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重550.0实施例1一6的药片的体外溶)14争'&在37'C下0.1NHC1溶、M(第l小时)、然后在37"在pH7.5的搅动的磷,緩冲液中进行测量。在前30分钟内在快it^;^&中的80%去氯雷他定被溶解，而在緩释层中^剂量的磅u^fl^黄碱经过至少12小时时期的腐蚀和溶解机制作用才變漫#^史(在第1小时为3045%，在第2小时为50%-605%,在6小时内^80%)。如果用减充血剂有效剂量的另一种可药用^fr黄;錄如盐酸作i^黄碱代替碌J^i^黄碱预期可以得到相似的结果本发明的组^用于治疗i^变应'^^/或炎症性病樹例如荨麻渗)和上与下呼p^it变应,^N或炎症性病症，包括季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状(包括需要这种治疗的病人的鼻充血)。精确的剂量和给药方案可以由出诊的临床医师按照本文的说明根据病人的需求变动，例如病人的年龄、性别和幹冶疗的变应性和/或炎症性病症的严重禾i^对于具体病人的合适剂量和给药方案的确^:在临床医师的技能范围内的。上面我们通过举例的方^提出若干本发明的优选实施方案，明显地本发明的范围是由所附的权利要求的范围所确定。权利要求1.压制双层固体组合物，含有(1)第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶性碱式钙、镁或铝盐，或去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)第二层，该层含有有效量的假麻黄碱或其盐，和可药用赋形剂，以及可任选的去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂。2.压制双层固体组合物，含有(1)第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)第二层，该层含有有效量的々脉黄碱或其盐，和可药用赋形剂，以及去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂。3.双层固体组合物，含有(l)第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶l"生碱式钙、镁或铝盐，或去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)第二层，该层含有有效量的^^黄石威或其可药用盐，和可药用赋形剂，以及可任选的去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中去氯雷他定P争解产物的总量小于2%。4.上述任一权利要求所述的压制双层固体组合物，其中第一层是快速释放层而笫二层是含有可药用援释剂的緩释层。5.权利要求4的压制双层固体组合物，其中鼻减^6L剂是^^黄碱，或其可药用盐。6.上述任一权利要求所述的压制双层固体组合物，其中在37'C在45分钟内，至少80。/。的布沐黄石i;容于0.1NHCl溶液中。7.上述任一权利要求所述的压制双层固体组^4勿，其中在25°C和60%相对湿度下长时间贮存后，N-曱tt去氯雷他定的^i小于0.5%。8.权利要求1或2的压制双层固体组^4勿，其中在[层中存在0.1%-10%的可药用抗氧化剂。9.上述任一权利要求所述的压制双层固体组合物，其中在第一层中的抗变应性有效量的去氯雷他^:2.5毫克。10.上述任一权利要求所述的压制双层固体组合物，其中在第一层中抗变应性有效量的去氯雷他^A5.0毫克。11.权利要求1或2的压制双层固体组合物，其中有两种可药用抗氧化剂存在于去氯雷他定层中。12.权利要求l的压制双层固体组合物，其中快速释放的笫一^^有<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>13.权利要求1的压制双层固体组合物，其中，快速释放的第-层含有FD+CBlueNo.2Aluminum色淀0.28总重100.00并且其中，緩释絲有成分毫她杨硫酸黄碱120.0羟丙基曱基纤维素2208105.0孩i晶纤维素103.5乙二胺四乙酸二钠3.5羟丙基曱基纤维素291010.5二氧似圭5.0聰酸镁2.0总重350.0。14.一种压制双层固体组合物，含有(1)第一层，该层含2.5毫克或5.0毫克去氯雷类他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)第二层，它含120毫克々脉黄碱或其盐、可药用赋形剂，和去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂。15.权利要求14的压制双层固体组合物，其中在第一层中去氯雷他定的含量是2.5毫克。16.权利要求14的压制双层固体组^[勿，其中在第一层中的去氯雷他定的含量是5.0毫克。17.权利要求l的压制双层固体组合物，其中快速释放的笫一层含有去氯雷他定快速释放层成分孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NFZPh.Eur.11.0磷酸氬钩二水M勿USPZPh.Eur.53.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP27.72滑石粉USP/Ph,Eur.3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.28纯化水USPZPh.Eur.余量总重100.00和其中所述緩释的第二层含有硫酸総黄麟释层成分硫酸佩黄碱USP120.0羟丙基曱基纤维素2208,100000cpsUSPZPh.Eur.105.0孩t晶纤维素NF/PH￡ur./JP100.0聚维酮USP/Ph.Eur./JP18.0二氧德NF5.0石橘酸镁NF/Ph,Eur.JP(Non-Bovine)2.0纯化水USP/Ph,Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重450.0。18.权利要求l的压制双层固体组^;，其中，快速释放的第一层含有:去氯雷他定快速^^》史层成分孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph.Eur.36.0孩i晶纤维素NF/PH.Eur./JP1407-142.7乙二胺四乙酸二納10.0柠檬酸0-2.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30纯化水USPZPh.Eur.余量总重200.00其中所述緩释的第二层含有:硫酸総黄纖释层成分亳她*硫酸倫黄碱USP120.0羟丙基曱基纤维素2208,100000cpsUSP/Ph.Eur.105.0孩么晶纤维素NF/PHEur./JP103.5羟丙基曱基纤维素291010.5乙二胺四乙酸二钠3.5二氧MNF5.0橘酸镁NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.5纯化水USP线Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol綠总重350.0药片总重550.0。19.上述任一权利要求所述的压制双层固体组合物，其中去氯雷他定降解产物的总量小于约2%。20.双层固体组^4勿，含有(1)第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶l"生碱式钧、镁或铝盐，或去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)第二层，该层含有有效量的,沐黄石威或其可药用盐，和可药用赋形剂，以及可任选的去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂。21.权利要求20的双层固体组^f勿，所述第一层与所述第二层紧密接触。22.权利要求20的双层固体组^f勿，，其中在37。C在约45^中内，至少约80%的f^^黄4^于0.1NHC1溶液中。23.权利要求20的双层固体组合物，其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2.0重量％。24.权利要求20的固体组^4勿，其中在第一层中存在约0.1%~10%的至少一种可药用抗氧化剂。25.权利要求20的双层固体组合物，其中在第二层中存在去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂。26.权利要求20的双层固体组^4勿，其中所述第一层存在可药用水不溶^成式钩、镁或铝盐抗氧化剂。27.权利要求20的双层固体组^4勿，其中在第一层中抗变应性有效量的去氯雷他定是2.5毫克。28.权利要求20的双层固体组合物，其中在第一层中抗变应性有效量的去氯雷他^5.0毫克。29.权利要求20的双层固体组^4勿，其中有两种可药用抗氧化剂存在于第一层中。30.双层固体组合物，含有(l)笫一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶性碱式钩、镁或铝盐；和(2)第二层，该层含有有效量的^说黄碱或其可药用盐。31.权利要求30的双层固体组^4勿，所述第一层与所述第二层紧密接触。32.权利要求30的双层固体组^f勿，其中在37t:在约45^4中内，至少约80%的^#黄4^于0.1NHC1溶液中。33.权利要求30的双层固体组合物，其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2.0重量％。34.权利要求30的双层固体组^^4勿，其中在第一层中抗变应性有效量的去氯雷他^2.5毫克。35.权利要求30的双层固体组^t勿，其中在第一层中抗变应性有效量的去氯雷他^5.0毫克。36.双层固体组^4勿，含有(1)笫一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定；和(2)第二层，该层含有有效量的f诚黄碱或其可药用盐，和可药用赋形剂和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2.0重量％。37.权利要求36的双层固体组合物，所述笫一层与所述第二层紧密接触。38.权利要求36的双层固体组^H勿，，其中在37。C在约45^i中内，至少约80%的W黄縱于0.1NHC1溶液中。39.权利要求36的双层固体组^if勿，其中在第一层中存在约0.1°/"0%的至少一种可药用抗氧化剂。40.权利要求36的双层固体组^4勿，其中在第一层中抗变应性有效量的去氯雷他U2.5毫克。41.权利要求36的双层固体组^f勿，其中在笫一层中抗变应性有效量的去氯雷他^5.C)毫克。42.权利要求36的双层固体组合物，其中有两种可药用抗氧化剂存在于笫一层中。43.双层固体组合物，含有(a)快速释放的第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少一种可药用赋形剂和(b)緩释的第二层，该层含有有效量的,脉黄碱或其可药用盐，和可药用赋形剂和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2.0重量％,和，其中在37。C在约45分钟内，至少约80%的^^黄石^^于0.1NHC1溶液中。44.权利要求43的双层固体组合物，其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约1.5重量％。45.双层固体组<^勿，含有第一层和笫二层，其中所述第一层是快速#^^,成分毫^/组^#/孩M立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉11.0石粦酸氪钩二水^4勿53.0孩i晶纤维素30.22滑石粉3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀0.28总重100.00和和其中所述第二层是緩释层，该层含有成分毫她#硫酸贿黄碱120.0轻丙基曱基纤维素105.0《效晶纤维素100.0聚维酮18.0二氧狄5.0石纖酸镁2.0总重350.0和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。46.权利要求45的双层固体组^4勿，其中在37。C在约45^4中内，至少约80%的々沐黄^;容于0.1NHC1溶液中。47.双层固体组合物，含有(1)第一层，该层含有2.5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶性碱式钙、镁或铝盐，和(2)笫二层，该层含有120毫克的4脉黄碱或其可药用盐，和可药用赋形剂和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。48.权利要求47的双层固体组^4勿，其中在37。C在约45^i中内，至少约80%的々i^黄石M于0.1NHC1溶液中。49.双层固体组^l勿，含有(1)笫一层，该层含有5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂和(2)第二层，该层含有120亳克的有i^黄》咸或其可药用盐，和可药用赋形剂和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。50.权利要求49的双层固体组^t勿，其中在37。C在约45分钟内，至少约80%的^J^黄石咸溶于0.1NHC1溶液中。51.双层固体组^4勿，含有第一层和第二层，其中所述第一层是快速释方t^，该层含有成分樣M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉MVPh.Eur.11.0磷酸氬钩二水，USP/Ph.Eur.53.0孩t晶纤维素NF/Ph.Eur./JP27.72滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.28总重100.00和其中所述第二层是緩释层，该层含有成分毫^/组^#硫酸tt黄碱USP120.0羟丙基曱基纤维素2208,100,000cpsUSP/Ph.Eur.105.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP100.0聚维酮USP/Ph.Eur./JP18.0二氧碰NF5.0石擅酸镁NF7PhEur.JP(Non-Bovine)2.0总重350.0药片总重450.0和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。52.权利要求51的双层固体组^4勿，其中在37。C在约45^4中内，至少约80%的4琉黄4^于0.1NHC1溶液中。53.双层固体组合物，含有第一层和笫二层，其中所述第一层是快速#^1^,该絲有成分毫jL/组^f勿孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NFZPh.Eur.36.0樣t晶纤维素NF/Ph.Eur./JP132.7乙二胺四乙酸二確内USP10.0无7J0f宁檬酸,USP10.0石佛酸,NF.6.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30纯化水USPZPh.Eur.—总重200.00和其中所述第二层是緩释层，该层含有成分毫iy组賴硫斷,脉黄碱USP120.0雍丙基曱基纤维素2208，100,000cpsUSP/Ph.Eur(K100M).105.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP99.5聚维酮,USP18.0二氧舰NF5.0石擅酸镁NFZPh.Eur.JP(Non-Bovine)2.5纯化水USPZPh.Eur.—乙醇USP/3AAlcohol—总重350.0药片总重550.0和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。54.权利要求53的双层固体组絲，其中在37'C在约45^H中内，至少约80%的W黄絲于0.1NHC1溶液中。55.双层固体组合物，含有第一层和第二层，其中所述第一层是快速#^文层，该絲有成分毫她M勿孩結立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFZPh.Eur.18.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP66.35乙二胺四乙酸二钠5.0柠檬酸5.0石W旨酸USPZPh.Eur.3.0FD+CBlueNo.2Aluminum色淀56270.15总重100.00和其中所述第二层是緩释层，该层含有成分毫17组^4勿硫酸々l^黄碱USP120.0羟丙基曱基纤维素(K100M)2208,105.0100,000cpsUSPZPh.Eur.艰么晶纤维素NF/Ph.Eur./JP99.5聚维酮USPK-3018.0二氧體NF5.0硬脂酸镁NF于h·Eur.JP困on-ovine)2.5总重350.0药片总重450.0和其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。56.权利要求55的双层固体组合物，其中在37℃在约45分钟内，至少约80%的了阮森黄碱溶于O.INHCI溶液中。57.治疗上和下呼吸道和皮肤的变应性和炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求20的双层固体组合物。58.治疗与上和下呼吸道和皮肤的变应性和炎症性病症相关的鼻充血的方法，该方法包摇洽予需要这种治疗的患者有效量的权利要求20的双层固体组合物。59.治疗尊麻疹的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求20的双层固体组合物。60.治疗常年性和季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求20的双层固体组合物。61.固体组合物，含有(l)，决速释放层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的两种可药用抗氧化剂；和仅准释层，该层含有有效量的假麻黄碱或其可药用盐，和可药用缓释剂；其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。62.权利要求61的固体组合物，其中所述两种可药用抗翱七剂是乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸。63.固体组合物，含有(1)决速释放的第-层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少-种可药用杭氧化剂；和口)缓释的第二层，该层含有有效量的假麻黄碱或其可药用盐和可药用缓释剂；其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量叽。64.固体组合物，含有(1)决速释放的第-层，该层含有约2.5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少-种可药用抗氧化剂；(2准释的第二层，该层含有约120毫克的了阮森黄碱或其可药用盐，和(3)可药用赋形剂。65.权利要求64的固体组合物，其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。66.权利要求64的固体组合物，其中去氯雷他定保护量的可药用粘合剂存在于所述緩释的第二层。67.权利要求64的固体组^4勿，其中在37。C在约45分钟内，至少80%的有支麻黄石M于0.1NHC1'溶液中。68.固体组合物，含有第一层和第二层，其中所述第一层是快速释》t^，其中成分包括毫她*5.036.0140.710,02.06.00.30200.00其中成分包括成分孩^i化的去氯雷他定玉米淀粉NFZPh.Eur.孩t晶纤维素NF/Ph.Eur./JP乙二胺四乙酸二納柠檬酸滑石粉USPZPh.Eur.色淀总重和其中所述第二层是緩释层成分硫酸tt黄碱USP羟丙基曱基纤维素2208,100,000cpsUSP/Ph.Eur.孩t晶纤维素NF/Ph￡ur./JP羟丙基曱基纤维素2910乙二胺四乙酸二钠柳旨酸镁NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)总重药片总重120.0105.0103.510.53.55.02.5350.0550.0其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量69.固体组合物，含有第一层和第二层，其中所述第一层是快速释放的第一层，其中成分包括成分毫力组^孩M立化的去氯雷他定2.5孩么晶纤维素70.35乙二胺四乙酸二钠5.0柠檬酸1.0滑石4分3.0色淀0.28总重100.00和其中所述第二层是緩释层，其中成分包括成分毫1/组^#硫酸^琉黄碱120.0羟丙基曱基纤维素2208105.0樣么晶纤维素103.5乙二胺四乙酸二钠3.5羟丙基曱基纤维素291010.5二氧條5.0柳旨酸镁2.5总重350.0和其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。70.权利要求69的固体组^f勿，其中在37。C在约45^#内，至少80%的假麻黄石血容于0.1NHC1溶液中。71.治疗上和下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求61的固体组^f勿。72.治疗与上或下呼吸道和皮肤的变应性和炎症性病症相关的鼻^jk的征兆和症状方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求61的固体73.治疗与上或下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症相关的鼻^jk的征兆和症状方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求63的固体组^^;。74.治疗与上或下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症相关的鼻^jk的征兆和症状方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求64的固体75.治疗与上或下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症相关的鼻充血的征兆和症状方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求69的固体76.治疗荨麻渗的征兆和症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求61的固体组*。77.治疗荨麻瘆的征兆和症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求63的固体组^4勿。78.治疗荨麻瘆的征兆和症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求64的固体组合物.。79.治疗荨麻療的征兆和症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求68的固体组^4勿。80.治疗荨麻渗的征兆和症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求69的固体组合物。81.台疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求61的固体组合物。82.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求63的固体组^;。83.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求64的固体组合物。84.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求68的固体组合物。85.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求69的固体组合物。86.治疗上和下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求63的固体组^f勿。87.治疗上和下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求64的固体组合物。88.治疗上和下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求68的固体组*。89.治疗上和下呼吸道和皮肤的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求69的固体组合物。90.治疗与上或下呼吸道和皮肤的变应性和炎症性病症相关的鼻;tjk的征兆和症状方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求68的固体组⑩。91.固体组合物，含有抗变应性有效量的去氯雷他定。92.权利要求91的固体组^t勿，其中在37。C在约45^i中内，至少80%的假麻黄石ii容于0.1NHC1溶液中。93.权利要求91的固体组合物，其中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。94.权利要求91的固体组合物，其中存在约0.1%~10%的至少一种可药用抗氧化剂。95.权利要求91的固体组合物，其中所述抗变应性有效量的去氯雷他定是约2.5毫克。96.权利要求91的固体组合物，其中所述抗变应性有效量的去氯雷他定是约5毫克。97.权利要求91的固体组^4勿，其中有两种可药用抗氧化剂存在。98.固体组合物，含有抗变应性有效量的去氯雷他定,其中在所述固体组合物中去氯雷他定P争解产物的总量小于或等于约2重量％。99.权利要求98的固体组合物，其中在37。C在约45分钟内，至少80%的假麻黄4^容于0.1NHC1溶液中。100.权利要求98的固体组合物，其中存在约0.1°/"0%的至少一种可药用抗氧化剂。101.权利要求98的固体组^4勿，其中所述抗变应性有效量的去氯雷他定是约2.5毫克。102.权利要求98的固体组^[勿，其中所述抗变应性有效量的去氯雷他定是约5毫克。103.权利要求98的固体组^4勿，其中有两种可药用抗氧化剂存在。104.固体组合物，含有约5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂,其中其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。105.权利要求104的固体组^4勿，其中在37。C在约45分钟内，至少80%的々脉黄4^容于0.1NHC1溶液中。106.固体组^4勿，该组^4勿的成分包括:成分毫她，孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph,Eur.36.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP132.7乙二胺四乙酸二钠USP歸无械檬酸,USP10.0石駕酸,NF.6.0色淀0.3总重200.0其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量%。107.权利要求87的固体组^4勿，其中在37。C在约45^4中内，至少80%的布说黄石&容于0.1NHC1溶液中。。108.固体组合物，该组合物的成分包括成分毫iy组^4勿^^立化的去氯雷他定2.5玉米淀4分NF/Ph.Eur.18.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP66.35乙二胺四乙酸二钠5.0柠檬酸5.0石划旨酸USPZPli.Eur.3.0色淀0.15总重100.00和其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％0109.权利要求108的固体组^4勿，其中在37。C在约45^i中内，至少80%的々i^黄^;容于0.1NHC1溶液中。110.治疗上和下呼吸道和ij夫的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求91的固体组^;。111.治疗荨麻渗的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求91的固体组^4勿。112.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求91的固体组合物。113.固体组合物，含有抗变应性有步爻量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的两种可药用抗氧化剂,其中在所述固体组^i勿中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。114.权利要求113的固体组^4勿，其中所述两种可药用抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸。115.固体组合物，含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少一种可药用抗氧化剂,其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量%。116.固体组合物，含有约2.5mg去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂。117.权利要求116的固体组^4勿，其中在所述固体组^4勿中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量％。118.权利要求116的固体组^4勿，其中在37。C在约45^4中内，至少80%的々说黄石ij容于0.1NHC1溶液中。119.固体组^4勿，该组^4勿的成分包括成分毫17组^勿樣M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph-Eur.36.0微晶纤維素NF/Ph.Eur./JP140.7乙二胺四乙酸二钠10.0柠檬酸2.0滑石粉NFZPh.Eur.6.0色淀0.3总重200.0其中在所述固体組合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量%。120.权利要求119的固体组^4勿，其中在37。C在约45^4中内，至少80%的^!^黄石i;容于0.1NHC1溶液中。121.固体组合物，该组合物的成分包括成分孩M立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NF/Ph,Eur.18.0孩么晶纤维素NF/Ph.Eur./JP70.35乙二胺四乙酸二钠5,0樹象酸1.0滑石蜂分NFZPh.Eur.3.0色淀0.28总重100.00其中在所述固体组合物中去氯雷他定降解产物的总量小于或等于约2重量%。122.权利要求121的固体組^t勿，其中在37。C在约45^#内，至少80%的Wi^黄^;容于0.1NHC1溶液中。123.治疗上和下呼吸道和iJ夫的变应性或炎症性病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求113的固体组^f勿。124.治疗荨麻瘆的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求113的固体组^4勿。125.治疗荨麻渗的方法，该方法包4錄予需要这种治疗的患者有效量的权利要求115的固体组^f勿。126.治疗荨麻渗的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求116的固体组^4勿。127.治疗荨麻渗的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求119的固体组^g^勿。128.治疗荨麻渗的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求121的固体组^gs[勿。129.治疗常年f生或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求113的固体组合物。130.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求115的固体组合物。131.台疗常年f生或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求116的固体组^f勿。132.治疗常年f生或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求119的固体组，。133.治疗常年性或季节性变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求121的固体组，。全文摘要本发明涉及缓释的口服给药组合物。该组合物包括一种压制双层固体组合物，含有(a)快速释放的第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少一种可药用赋形剂，和(b)含有有效量的鼻减充血剂和可药用缓释剂的缓慢释放的第二层，其中该组合物含有小于约2％的去氯雷他定降解产物。文档编号A61K47/04GK101134038SQ20071014884公开日2008年3月5日申请日期2000年12月20日优先权日1999年12月20日发明者W·-K·P·曹申请人:先灵公司