专利名称：苦参碱阴道泡腾片的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及苦参碱的一种新剂型，用于治疗各种菌引起的阴道炎、 慢性宫颈炎、宫颈糜烂，预防和治疗宫颈癌，亦可用于老年性阴道炎、盆腔炎等药物制剂及 其制备方法，具体地说是一种苦参碱阴道泡腾片的制备方法及其应用。
背景技术：
妇科疾病是指在非妊娠状态下生殖器官各种疾病的总称，由于女性生殖器官的特殊性， 妇科疾病为成人女性的常见、多发病，其临床表现多种多样，病因复杂且常伴有多种严重并 发症。常见的妇科疾病包括宫颈炎、阴道炎、盆腔炎、子宫肌瘤、卵巢肿瘤等多种类型的
疾病。由于妇科疾病常需要长期用药，中成药在治疗妇科疾病方面发挥着重要的作用。据SFDA 南方医药经济研究所"中国药品零售分析系统"和"中国医药经济运行分析系统"数据监测 结果表明，妇科中成药约占国内中成药零售市场的9%，占国内药品市场总规模的3.8%。妇科 中成药市场主要包括妇科炎症用药、调经养血用药和妇科血瘀证用药。
我国城市妇女已婚女性妇科常见病患病率顺序依次为生殖道感染42. 9%、月经紊乱 34.5%(未绝经者)和痛经15.5%(未绝经者)、盆腔肿物3.9%、子宫脱垂/阴道壁膨出1. 1%。其中 盆腔肿物中以子宫肌瘤为主(3.4%)， 41 50岁年龄组中患病率为6.8%，其中有48.4%的人发 生在>51岁组中。生殖道感染女性约为41.7%。从主要品牌市场份额的变化趋势反映出妇科炎 症用药市场消费者的品牌忠诚度不高，女性消费者追求时尚的心理特质同样适用于药品消费 领域。而泡腾片做为这一领域的新的剂型，肯定能被患者接受，加上苦参碱的显著抗炎疗效， 该品种定会在市场上取得不错的业绩。
《本草纲目》记载苦参，苦、寒，无毒，主治心腹结气，症瘕积聚、黄疸、溺有余沥、
逐水，补中明目，养肝胆气，并具有清热、解毒祛风燥湿，杀虫、治皮肌烦燥生疮，治肠风、 泻血并热痢等功效。众多基础及临床研究发现苦参碱及氧化苦参碱具有抗炎、免疫抑制、抗 心率失常、抗病毒和抗寄生虫等作用。
苦参为豆科植物苦参的干燥根，味苦性寒，具有清热除湿，祛风杀虫，止痒等功效。中 医临床应用苦参治热毒血痢，肠风下血，黄疸，赤白带下阴疮湿痒等。近来报道应用苦参治 疗心律失常，菌痢、滴虫病、阴部湿疹等均获得一定疗效。阴道炎是妇科的常见病和多发病， 据统计，至少70%以上成年女性受到阴道炎的困扰。随着分离检测技术和研究手段的不断进步， 发现苦参的主要活性成分之一苦参碱具有抗炎抗菌、抗肿瘤、抗病毒等作用。
苦参碱[别名]母菊碱，a-苦参碱，cis-matrine [物理性质]本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦；久置露空气中，有引湿性，并变为淡黄色。本品在乙醇、氯仿、
甲苯、苯中极易溶解，在丙酮中易溶，在水中溶解，在热水、石油醚中略溶。[药理作用]:
l.抗癌对小鼠艾氏腹水癌体内外均有效，对S180有显著抑制作用。治疗指数较高，约
1/30和1/60。 2.毒性;LD50小鼠腹腔注射为150mg/kg，大鼠腹腔注射125mg/kg。 3.临床
用于治疗宫颈癌、胃癌、肝癌及胆囊癌等有一定疗效。 苦参碱的化学结构式为
分子量248. 37 药理作用及临床应用
苦参碱对正常兔能够升高白细胞总数，加强机体免疫力。对痢疾杆菌、皮肤真菌、阿米 巴原虫、滴虫等具有抗感染作用。
(一)抗炎作用有报道，苦参碱有抗过敏作用，可以抑制炎症介质释放。在实验大鼠发 现，苦参碱可以降低毛细血管通透性，抑制肉芽组织增生,其抗炎作用同氢化可地松相似而且 作用快而持久。近年来研究发现苦参碱及氧化苦参碱均可调节小鼠及大鼠腹腔肥大细胞组织 胺释放,两者可有效抑制IgE及其特异性抗原引起的肥大细胞释放组织胺、白三烯等介质，而 对一些非特异性激活剂,如PHA等诱导的组织胺释放无影响。荧光偏振法研究发现，苦参碱及 氧化苦参碱可以显著降低肥大细胞瘤P185细胞膜的流动性，苦参碱及氧化苦参碱抑制肥大 细胞脱颗粒可能通过膜稳定性作用而实现的，其作用类似于色甘酸二钠，降低膜的流动性抑制 细胞膜表面IgE交联。另有研究发现氧化苦参碱对红细胞膜也有稳定作用，同时并不改变细胞 内cAMP水平,提示氧化苦参碱可能直接插入细胞膜或作用于其它膜结构,从而改变了细胞膜 的稳定性，细胞膜稳定性下降则会引起细胞内一系列酶的活性改变,从而引起代谢功能改变。 以上研究提示，苦参碱及氧化苦参碱具有非甾体类激素样抗炎、抗过敏作用，有望成为一不良 反应少的抗炎及抗过敏剂。已有报道临床上可用于治疗荨麻疹、湿疹、急性肾炎、鼻炎及皮 炎。
分子式C15H24N20(二) 免疫调节作用苦参碱5ug/ml及50pg/ml对活化状态的巨噬细胞分泌白介素 -1(IL-l)有明显抑制作用。在体外，lmg/ml强烈抑制T细胞增殖，同时可抑制T辅助细胞产生 白介素-2(IL-2)的能力，亦强烈抑制肥大细胞瘤P875增殖。在对5种苦参型生物碱对I IV 型过敏反应影响的研究中发现氧化苦参碱及苦参碱对4型变态反应均有抑制作用，氧化苦参 碱可以显著抑制皮肤过敏反应，Arthus反应及迟发性变态反应(OTH);氧化苦参碱对正常人扁 桃体淋巴细胞增殖能力无明显影响，而对脂多糖(LPS)、刀豆素(ConA)等刺激原低反应性细胞 有促增殖作用，对高反应性细胞活性无明显的作用，提示氧化苦参碱对免疫系统细胞增殖的影 响同细胞状态密切相关。另外，苦参碱125 500mg/L浓度之间以剂量依赖的方式显著抑制 ConA及LPS诱导的小鼠脾脏细胞增殖，并抑制LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞释放IL-1、 IL-6 及肿瘤坏死因子(TNF-d)。 ConA及LPS诱导的T、 B细胞增殖反应在免疫应答过程中是一个 很重要的环节，IL-2、 IL-1、 IL-6及TNF是免疫应答过程中发挥重要作用的细胞因子，而苦参 碱及氧化苦参碱的抑制淋巴细胞增殖及细胞因子产生的作用可以部分解释其免疫抑制作用及 抗炎作用。
更深入的研究发现，苦参碱及氧化苦参碱对淋巴细胞胞浆内游离钙及钙摄取功能有很大 影响，氧化苦参碱可以升高人扁桃体及小鼠脾脏淋巴细胞胞桨内游离钙水平，配体介导的细胞 内钙水平升高会使淋巴细胞活化，而苦参碱及氧化苦参碱引起的细胞内转水平升高抑制了淋 巴细胞的增殖和活化，分析其原因,可能是配体引起的胞浆内Ca2+水平升高是一过性的，而苦参 碱及氧化苦参碱引起细胞内钙水平持续性升高,这会使细胞膜通道关闭，使淋巴细胞不能被激 活并使其活力下降。
(三) 抗寄生虫作用苦参型生物总碱对阿米巴原虫、贾第虫均有杀灭作用。英国Wang 等研究发现，苦参碱对毛滴虫具有杀灭作用，可以减轻该寄生虫对培养的哺乳动物细胞毒性作 用，还能延迟该寄生虫导致的皮下脓肿的发展，可以治愈小鼠阴道毛滴虫感染，提示苦参碱可 以作为杀灭寄生虫的潜在药源,但目前对其杀灭寄生虫的机理尚不明确。
(四) 抗病毒作用其中对乙型肝炎病毒作用研究较多，蔡雄等应用苦参素注射液(氧化 苦参碱含量98%)治疗慢性乙型肝炎64例，其中慢性迁延性肝炎13例，慢性活动性肝炎42例， 慢性活动性肝炎伴早期肝硬化9例，并同IFN- a治疗的慢性乙型肝炎52例比较。结果苦参素 组HBeAg阴转率为43. 5%HBVDNA阴转率为45. 3%， IFN- a组分别为48. 0%和51. 9%(两者相比 P〉0. 05)。氧化苦参碱可以抑制HBVDNA复制及表达,其机制究竟是通过免疫调节作用还是直接 作用于HBV有待深入研究。
目前，苦参碱栓剂已经用于临床治疗妇科炎症，取得了很好的疗效。与普通栓剂相比，
泡腾片不仅能避免夏季高温使栓剂变软、渗出等现象，而且克服了用药后污染衣物，影响正常活动等缺点。同时，给药后，微量生理性阴道分泌物使药片湿润并泡腾崩解，产生微细和
持久的气泡，扩大药物接触面积，有助于药物分布和渗入到粘膜的皱襞中。 本品具有以下特点
1. 剂型先进，起效快、作用更充分，独特新剂型泡腾片与栓剂比较在妇科局部用药中 具有崩解速度快、起效快、吸收完全、不伤黏膜、干净卫生、储存容易等特点，克服了传统 栓剂的不足之处。
2. 选材考究，工艺先进，有效成份含量高。
3. 抗菌消炎疗效更加显著，适用于各种病原菌引起的阴道炎和宫颈炎，比单一只针对霉 菌或滴虫或细菌感染的药物使用范围更广泛，同时还可以用于预防和治疗宫颈癌。
4. 标本兼治，疗效确切；中药固本，副作用小，能有效消除病根。使用后无刺激和烧灼 感(如有糜烂创面则有微灼痛感)。
5. 苦参碱阴道泡腾片崩解迅速、起效快的优点。且本片的水溶性好，不仅能阴道内给药 治疗，且可以分散、溶解于水中，供外洗或涂擦治疗外阴搔痒、外阴溃疡等外阴疾病。因此， 与栓剂相比，扩大了给药途径。经药效学试验表明，本发明具有抗菌、抗炎、抑杀滴虫、镇 痛、慢性宫颈炎、宫颈糜烂，预防和治疗宫颈癌，药效明显优于目前上市的"苦参碱栓"。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的含有苦参碱单体 或含有苦参碱的其他生物碱混合物和酸碱系统崩解剂及填充剂制成的片剂及其制备方法，应 用该方法制得的一种含有苦参碱的阴道泡腾片同时具有使用时其崩解后，溶液的PH值为 2.5 5.5之间，最佳为3.8 4.2，接近人体生理环境。
本发明的一种含有苦参碱的阴道泡腾片由下述组分组成
苦参碱50份
碳酸氢钠100份
羧甲基淀粉钠40份
酒石酸120份
硼酸100份
乳酸10份
可压性淀粉40份
淀粉100份
盐酸半胱氨酸2份
十二烷基磺酸钠l份本发明的一种含有苦参碱的阴道泡腾片是通过以下技术方案实现的
(1) 将处方量的苦参碱、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠(总量一半)过80目筛混合均匀。
(2) 再处方量酒石酸、盐酸半胱氨酸、乳酸、可压性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠(总量一
半)过80目筛，混合均匀。
(3) 配置5%聚维酮的50%乙醇溶液做粘合剂，分别加入上述混好的粉末，制成软材，过 24目筛制粒。分别铺盘后放入干燥箱6(TC烘干。
(4) 将上述两颗粒混合，加入硼酸、十二垸基磺酸钠过30目筛，混匀.
(5) 半成品检测，压片。
(6) 成品检验，包装。
本发明得到的一种含有苦参碱的阴道泡腾片具有方法简单、稳定性好、质量高、更加增 加其抗菌和抑菌的特点。
实施例1:规格1000片
处方
苦参碱50g
碳酸氢钠100g
羧甲基淀粉钠40g
酒石酸120g
硼酸100g
乳酸10g
可压性淀粉40g
淀粉100g
盐酸半胱氨酸2g
十二烷基磺酸钠lg
制法
(1) 将处方量的苦参碱、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠(总量一半)过80目筛混合均匀。
(2) 再处方量酒石酸、盐酸半胱氨酸、乳酸、可压性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠(总量一 半)过80目筛，混合均匀。
(3) 配置5%聚维酮的50%乙醇溶液做粘合剂，分别加入上述混好的粉末，制成软材，过 24目筛制粒。分别铺盘后放入干燥箱6(TC烘干。
(4) 将上述两颗粒混合，加入硼酸、十二烷基磺酸钠过30目筛，混匀.(5) 半成品检测，压片。
(6) 成品检验，包装。
实施例2:规格10000片 处方
碳酸氢钠 羧甲基淀粉钠 酒石酸 硼酸 乳酸 可压性淀粉 淀粉 盐酸半胱氨酸 十二垸基磺酸钠
制法:
500g 1000g 400g 1200g 1000g 100g 400g 1000g 20g 10g
(1) 将处方量的苦参碱、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠(总量一半)过80目筛混合均匀。
(2) 再处方量酒石酸、盐酸半胱氨酸、乳酸、可压性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠(总量一 半)过80目筛，混合均匀。
(3) 配置5%聚维酮的50%乙醇溶液做粘合剂，分别加入上述混好的粉末，制成软材，过 24目筛制粒。分别铺盘后放入干燥箱6(TC烘干。
(4) 将上述两颗粒混合,加入硼酸、十二烷基磺酸钠过30目筛，混匀.
(5) 半成品检测，压片。
(6) 成品检验，包装。
权利要求
1. 一种苦参碱阴道泡腾片，其特征在于该泡腾片的有效成份是含苦参碱单体或含有苦参碱的其他生物碱混合物和酸碱系统崩解剂及填充剂制成的片剂。
2. 根据权利要求1的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于该泡腾片崩解后，其溶液的pH 值为2.5 5.5之间，最佳为3.8 4.2，接近人体生理环境。
3. 根据权利要求1的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于该泡腾片是用于治疗各种菌引起 的阴道炎、慢性宫颈炎、宫颈糜烂，预防和治疗宫颈癌，亦可用于老年性阴道炎、盆腔炎 等药物制剂。
4. 根据权利要求l的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征是片剂的制备不限于采用直接压片、 或制粒后压片、或用环糊精(包括e-环糊精、羟丙基-e-环糊精等)等将主药苦参碱包容 后压片制成泡腾片，该泡腾片由下述组分组成苦参碱 10~300份酸碱系统崩解剂 5~1000份 填充剂 5-1000份稳定剂 0.01-50份pH调节剂 0.01~50份润滑剂 0.005-50份 。
5. 根据权利要求4的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于所述酸碱系统崩解剂为碳酸氢钠(或碳酸钠)、柠檬酸三钠、乳酸钠、酒石酸、硼酸、柠檬酸、琥珀酸等其中的一种或几 种混合，但不限于这些酸或碱。
6. 根据权利要求4的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于所述填充剂为羧甲基淀粉钠、可 压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、药用淀粉等一种或几种，但不限于这些填充剂。
7. 根据权利要求4的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于所述稳定剂为盐酸半胱氨酸、亚 硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等一种或几种，但不限于这些稳定剂。
8. 根据权利要求4的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于所述pH调节剂为乳酸、酒石酸、 硼酸、柠檬酸、琥珀酸等有机酸或其酸酐。
9. 根据权利要求4的所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于所述润滑剂为十二垸基磺酸钠、 聚乙二醇、吐温系列、司盘系列、硬脂酸镁、滑石粉、硼酸等，但不限于这些润滑剂。
10. 根据权利要求4、 5、 6、 7、 8、 9所述的苦参碱阴道泡腾片，其特征在于该泡腾片的 组方之一为苦参碱 50份碳酸氢钠 100份羧甲基淀粉钠40份酒石酸120份硼酸100份乳酸10份可压性淀粉40份淀粉100份盐酸半胱氨酸2份十二烷基磺酸钠l份
11.根据权利要求9所述的苦参碱阴道泡腾片的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1) 将处方量的苦参碱、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠(总量一半)过80目筛混合均匀。(2) 再处方量酒石酸、盐酸半胱氨酸、乳酸、可压性淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠(总量一 半)过80目筛，混合均匀。(3) 配置5%聚维酮的50%乙醇溶液做粘合剂，分别加入上述混好的粉末，制成软材，过 24目筛制粒。分别铺盘后放入干燥箱6(TC烘干。(4) 将上述两颗粒混合，加入硼酸、十二烷基磺酸钠过30目筛，混匀.(5) 半成品检测，压片。(6) 成品检验，包装。
全文摘要
本发明公开了一种含有苦参碱的阴道泡腾片的制备方法及其应用本发明属于药物新技术领域，涉及苦参碱的一种新剂型，用于治疗各种菌引起的阴道炎、慢性宫颈炎、宫颈糜烂，预防和治疗宫颈癌，亦可用于老年性阴道炎、盆腔炎等药物制剂及其制备方法。该新剂型的特征在于该泡腾片崩解后，其溶液的pH值为2.5～5.5之间，最佳为3.8～4.2，接近人体生理环境。
文档编号A61K9/46GK101422461SQ200710179170
公开日2009年5月6日 申请日期2007年12月11日 优先权日2007年12月11日
发明者王翰斌, 闫艳立 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司