专利名称：：三烷基甲硅烷基苄基氨基羧基吲哚、吲唑和二氢吲哚以及它们在治疗cetp-介导的障碍中...的制作方法第l/35页三烷基甲硅烷基千基^羧基吲哚、丐l唑和二氢吲咮以及它们在治疗CETP-介导的障碍中的用途本发明涉及新型的lH-丐l哚-7-酰胺基、1H-丐l唑-7-酰胺基或1H-二氬吲味-7-酰胺基衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物，以及它们作为药物的用途。在第一方面，本发明涉及式I的化合物及其全部可药用盐其中画X-Y-为國CR^CRC-或-CR^N-或一CRaRb-CRCRd-，其中R3、Rb、Re和Rd彼此独立地选自氢和CrCs烷基；R1、R2、R4和R5彼此独立地选自氢、d-Cs烷基、d-Q烷fL^、卣素和由素-d-Cs烷基；R3为Si(CrC6烷基)3;R6选自氢和CrQ烷基；iT选自氢、d-Cs烷基、羟基和卤素；R8选自d-Q烷基；<:2-<:8链烯基；囟素-d-Cs烷基；杂环基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、面素-d-Cs烷基、卣素-CrQ烷fL&和卤素的基团取代的杂芳基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、CrCs烷氧基、g素-CrCs烷基、卣素-C广Cs烷氧CH2(CHR')nR基和卤素的基团取代的苯基；-OR12;其中R"为d-Cs烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、d-Cs烷fL^、面素-CrQ烷基、囟素-CrQ烷氧基和卣素的基团取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此独立地选自氢、Q-Cs烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自d-Q烷基、d-Cs烷氧基、卣素-CVCs烷基、卣素-d-Q烷fLS和囟素的基团取代的苯基，和-C(O)-OR15，其中R"为氢或d-Cs烷基；R9、RW和R"彼此独立地选自氢、d-Cs烷基、环烷基、d-Cs烷氧基、卤素-d-Q烷基、和卤素；n为1、2或3。在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物及其全部可药用盐其中-X-Y-为画CRa-CRC画或—CRa-N陽或-CRaRb-CRcRd-，其中Ra、Rb、RC和Rd彼此独立地选自氢和C广Cs烷基；R1、R2、114和RS彼此独立地选自氢、C广Cs烷基、d-C8烷氧基、卣素和卤素-CrCs烷基；R3为Si(d-C6烷基)3;R6选自氢和CrCs烷基；W选自氢、d-Q烷基、羟基和卤素；R8选自d-Q烷基；C2-Cs链烯基；卣素-CrCs烷基；杂环基；未取代的或被一个或两个独立地选自C广Q烷基、OQ烷氧基、卣素-C广Q烷基、卣素-d一Q烷氧基和卤素的基团取代的杂芳基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、d-Q烷氧基、面素-d-Cs烷基、卣素-d-Cs烷氧基和卤素的基团取代的苯基；-OR12;其中1^12为CrCs烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自CVCs烷基、d-C8烷lt^、卤素-C,-Cs烷基、卤素-d-Q烷氧基和卤素的基团取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此独立地选自氢、d-Cs烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自CrC8烷基、d-Cs烷氧基、囟素-d-Cs烷基、卣素-CrQ烷氧基和卣素的基团取代的苯基，和-C(0)-OR";其中R"为氢或CrCs烷基；R9、R"和R"彼此独立地选自氢、d-Cs烷基、C3-Cs环烷基、d-Q烷氧基、卣素-d-Q烷基、和卣素；n为1、2或3。除非另外指出，本文阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。术语"d-C8-烷基"，单独或与其它基团组合地，表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链d-Cs烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，例如，甲基、乙基和叔丁基。术语"C2-CV链烯基"，单独或与其他基团组合地，表示含烯烃键并达8个，例如，达6个，例如，达4个碳原子的直链或支链烃基。链烯基基团的实例是乙烯基、l-烯丙基、2-烯丙基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。术语"环烷基"或"C3-CV环烷基"表示包含3至7个碳原子的饱和碳环基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如，环丙基、环丁基和环戊基。术语烷fLl^示基团R，-O-，其中R，为d-Cs烷基，且术语C广Cs烷基具有前面给出的含义。C广Cs烷氧基基团的实例是例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，例如曱M和乙氧基，例如甲氧基。术语"C广C8烷氧基-C广C8-烷基"表示如上文所定义的d-Q烷基，其中d-C8烷基基团的至少一个氩原子,战f^基团例如甲M或乙M替换。d-C8烷氧基-d-Cs烷基基团的实例包括2-甲氧基-乙基、3-曱氧基丙基和l-曱氧基-l-甲基-乙基。术语"卤素"表示氟、氯、溴和碘。术语"鹵素-C广C8烷基，，表示如上文定义的C广Q烷基基团，其中d-C8烷基基团的至少一个氢原子被卤素原子，例如氟或氯取代。卤化的CrC8烷基基团的实例包括三氟曱基、二氟曱基、氟曱基和氯二氟甲基。术语"卤素-CVCs烷氧基"表示如上文所定义的d-Cs烷氧基基团，其中d-C8烷氧基基团的至少一个氢原子被面素原子例如氟或氯替换。卣化的d-CV烷氣基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲li^、氟甲氡基和氯二氟曱氧基。术语"d-Cs烷HJ^卤素-CVCs烷基，，表示如上文所定义的面素-C广Q烷基基团，其中卤素-d-Q烷基基团的至少一个氢原子被烷氧基替换。d-C8烷氧基-卤素陽CrCs烷基的实例是2，2，2-三氟-l-甲氧基-l-三氟甲基-乙基。术语"杂芳基"表示可包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5或6元环。杂芳基基团的实例为例如，呋喃基、吡梵基、哌溱基、嘧咬基、钛溱基、噻吩基、异唾唑基、噻峻基、异噻唑基、噁唑基、咪唑基、或吡咯基，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基和吡咬基。术语"杂环基"表示包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的原子的饱和或部分不饱和的5或6元环。杂环基的实例包括哌梵基、旅唤基、氮杂萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪峻啉基、咪唑烷基、吡咬基、歧,基、嘧咬基、，懲唑烷基、异^恶唑烷基、吗啉基、逸唑烷基、异漆唑烷基、噻二唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氩吡喃基、四氢噻喃基和硫代吗啉基，例如四氢硫代吡喃基。术语"可药用盐"表示那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的盐，其不是生物学或者其他方面不利的。这些盐是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，例如，盐酸，和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等形成的。另外，这些盐可由加入无机碱或有机碱至游离酸制备。由无枳减衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。由有扭^<衍生的盐包括但不限于伯、仲、和M的盐，取代胺包括天然存在的取代的胺类、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基艰淀、哌啶、多胺树脂等。式I的化合物亦可以两性离子形式存在。式I的化合物亦可溶剂化，例如7jC合。溶剂化可在生产过程中实现或可例如作为式I的初始无水化合物吸湿性质(7K合)的结果。术语可药用盐亦可包括生理可接受的溶剂合物。"异构体"是具有相同分子式但其原子的性质或键合顺序不同或其原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体称为"立体异构体"。彼此非镜像的立体异构体术语上称为"非对映异构体"，且镜像不能重叠的立体异构体称为"对映体"，或有时叫做光学异构体。与四个非等同取代基键合的碳原子称为"手性中心"。在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中-X-Y-表示-CRa=CRc-，且Ra和RC彼此独立地选自氢和CrCs烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中-X-Y-表示-CR^CR、，且Ra和RC为氢。在一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式I化合物及其全部可药用盐R2(I-A)其中Ra和Re彼此独立地选自氢和CrCs烷基；R1、R2、114和R5彼此独立地选自氢、C广Cs烷基、C广Cs烷氧基、卤素和卤素-d-Q烷基；R3为Si(d-C6烷基)3;R6选自氢和d-Cs烷基；R"选自氢、d-Cs烷基、羟基和卤素；RS选自d-Cs烷基；QrC8链烯基；卣素-d-Q烷基；杂环基；未取代的或被一个或两个独立地选自CVCg烷基、d-Cs烷氡基、卣素-d-Q烷基、卣素-d-Cs烷M和卣素的基团取代的杂芳基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、d-Q烷氧基、面素-Q-Cs烷基、面素-C广Cs烷氧基和卤素的基团取代的苯基；-OR12;其中R"为d-Cs烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自CrCs烷基、CrCs烷氧基、卤素-CVCs烷基、卤素-CrQ烷氧基和卣素的基团取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此独立地选自氢、d-Q烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自d-C8烷基、C广C8烷氧基、卤素-C广Cs烷基、卤素-C广Cs烷氧基和卤素的基团取代的苯基，和-C(0)-OR";其中R"为氢或C广Cs烷基；R9、R^和R"彼此独立地选自氢、d-Q烷基、C3-Cs环烷基、d-Cs烷氧基、卤素-d-Cs烷基、和卤素；n为1、2或3。在另一个实施方案中，本发明还提供了式I化合物及其全部可药用盐，其中-X-Y-为-CRa-N-且Ra为氢或d-Cs烷基；因此表示具有下式的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Ra为氢和CrCs烷基；R1、R2、114和R5彼此独立地选自氢、C广Cs烷基、C广Cs烷氧基、面素和卣素-d-Cs烷基；议3为Si(d-C6烷基)3;116选自氢和CrQ烷基；R"选自氢、d-Q烷基、羟基和卤素；R8选自C!-Q烷基；C2-Q链烯基；面素-CVCs烷基；杂环基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、C广Cs烷氧基、囟素-C广Cs烷基、面素—d-Cs烷氧基和囟素的基团取代的杂芳基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、CVCs烷氧基、囟素-C广Q烷基、卣素-d-Cs烷氧基和卤素的基团取代的苯基；-OR12;其中议12为d-Cs烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自CrQ烷基、CVQ烷氧基、卤素-d-Cs烷基、卤素-d-C8烷氧基和囟素的基团取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此独立地选自氬、C广Cs烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自CVCs烷基、d-Q烷IL^、卣素-CrQ烷基、卣素-d-Q烷l^和卣素的基团取代的苯基，和-C(0)-OR1、其中R"为氢或d-C8烷基；R9、R^和RU彼此独立地选自氢、d-Q烷基、C3-Cs环烷基、d-Cs烷氧基、卣素-d-Q烷基、和卤素；n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I-B化合物，其中Ra为氢。另外，本发明涉及式I化合物，其中-X-Y-表示-CR3Rb-CRCRd-且Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地选自氢和C广Cs烷基；因此表示具有下式结构的式I化合物及其全部可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ra、Rb、Re和Rd彼此独立地选自氢和CrCs烷基；R1、R2、R4和RS彼此独立地选自氢、d-Q烷基、C广Cs烷氧基、卤素和囟素-d-Cs烷基；R3为Si(d-C6烷基)3;116选自氢和C,-Q烷基；R"选自氢、Q-Cs烷基、羟基和卤素；R8选自d-Cs烷基；QrCs链烯基；卣素-d-Cs烷基；杂环基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、卣素-CrQ烷基、卣素-d-Q烷氧基和卣素的基团取代的杂芳基；未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、d-Q烷氧基、卣素-d-Cs烷基、面素-C广Cs烷氧基和面素的基团取代的苯基；-OR12;其中1112为d-Q烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自d-Q烷基、C广C8烷^J^、卣素-d-Cs烷基、卤素-d-Q烷錄和卤素的基团取代的苯基，-NR13R14;其中R"和R"彼此独立地选自氢、d-Q烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自d-C8烷基、C,-Cs烷氧基、卣素-d-Q烷基、鹵素-d-C8烷^&和囟素的基团取代的苯基，和-C(0)-OR1、其中R'5为氢或c广Cs烷基；R9、R"和R"彼此独立地选自氢、CrCs烷基、环烷基、d-Q烷氧基、卣素-d-Cs烷基、和卤素；n为1、2或3。在一个实施方案中，本发明提供了式I-C化合物，其中R3、Rb、Re和Rd为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1、R2、议4和R5为氢。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中Ri为C广Q烷氧基或卤素，且R2、W和R5为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中I^为卤素且R1、！^和RS为氢。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中W为Si(CH3)3或Si(CH3)2CH(CH3)2。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R3为Si(CH3)3。在一个实施方案中，本发明提供了其中116为氢的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中W为氩。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R8选自d-Cs烷基、C2-Q链烯基、和卣素-d-Cs烷基。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中RS为杂环基或未取代的或被一个或两个独立地选自d-C8烷基、CrQ烷fL^、卤素-d-Cs烷基、卤素-CVCs烷氧基和卤素的基团取代的杂芳基。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中杂环基是四氢噻喃基且杂芳基选自呋喃基、吡咬基、參峻基或嚷汾基。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R8为-OR12，且R"为Ci-Cs烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自d-C8烷基、C广Cs烷氧基、卤素-C,-Cs烷基、卣素-d-Q烷氧基和卤素的基团取代的苯基。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R8为-NR^R14，其中R"和R"彼此独立地选自氢、CrCg烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自d-Cs烷基、C广Cs烷氧基、囟素-C广Cs烷基、卣素-C广Cs烷氧基和自素的基团取代的苯基。在一个实施方案中，本发明提供了其中R8为-C(O)-OR15的式I化合物，其中R"为氢或CrCs烷基，在另一个实施方案中本发明提供了式I化合物，其中R8为未取代的或被一个或两个独立地选自Ci-Q烷基、C广Cs烷氧基、卣素-C广Q烷基、卤素-C广C8烷氧基和卤素的基团取代的苯基。在又一个实施方案中，本发明提供了式I-A化合物，其中RS为被一个或两个独立地选自卤素-CrQ烷基、囟素—d-C8烷l^和卣素的基团取代的苯基。在又一个实施方案中，本发明提供了式I-A化合物，其中RS选自3-三氟甲lL&苯基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基、3-二氟甲狄苯基、或3，4-二氯苯基。在又一个实施方案中，本发明揭^供了式I化合物，其中RS选自3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基、3-氯-4-氟甲基、4-氟-3-三氟曱基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基和3，4-二氯苯基。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中RS为3-三氟曱基苯基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R9、RW和R11至少一个选自C广Q烷基、卤素-d-Q烷基或卣素。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R9、111()和R11中的一个选自卣素-d-Cs烷基或卤素。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R"为卣素。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中面素为氯。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R9、R"和R11中的两个为卣素且另外一个为氢。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中W和Rm为卤素，且RH为氢。在又一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中W为氟，R"为氯且R"为氢。整数n为l或2。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中n为1,另外，式I化合物的可药用盐和式I的可药用酯独立地构成本发明的实施方案。式I化合物可与酸诸如常规的可药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、礴酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，例如，盐酸盐。式I化合物的溶剂合物和7jC合物及其它们的盐亦构成本发明的部分。式I化合物可具有一个或多个不对称碳原子，且可以光学纯度的对映体、对映体的混合物，例如消旋体，光学纯度的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体消旋体或非对映异构体消旋体的混合物的形式存在。可得到光学活性形式，例如通过消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)。本发明包含这些形式的全部。应当理解，本发明的通式I的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回原形化合物的衍生物。能够在体内生成通式I的原形化合物的生理可接受和代谢易变的衍生物，亦在本发明的范围内。本发明的又一方面是制备以上所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式II的酸与式III的胺在偶联剂存在下进行反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中-X-Y-、R9、R"和R"如本文前面所定义，且R为氢或d-Cs烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R1至Rs和n如本文前面所定义；或者，b)将式IV的卤素衍生物与式III的胺在适当的催化剂和一氧化碳存在下反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中-X-Y-、R9、R"和R"如本文前面所定义，且Hal表示卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。偶联剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基-氣基丙基)-碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC.HC1)、AVV-二环己基-碳二亚胺(DCC)或O-(苯并三唑画l國基)-AyV^-四甲基-脲錄-四氟硼酸盐(TBTU)。更详细地，式I化合物可通过下文给出的方法，用实施例中给出的方法或通过相似的方法制备。用于每个反应步骤的适当的反应条件对本领域技术人员来说是已知的。起始材料是可商购得到的或可通过与下文给出的方法相似的方法，通过在本文或实施例中引用的参考文献中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。按照反_应方案1，式I化合物可通过将酸衍生物II与适当的仲胺衍生物III偶联制备。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>如果式II的酸(R-H)用于本方法，标准肽偶联剂可在偶联反应前用于活化酸。一般地，式酸衍生物II(R-H)与诸如EDC或EDC.HC1、DCC或TBTU的偶联试剂在惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)或二氯甲烷(DCM)中与适当的仲胺衍生物III混合。任选地可加入碱(例如AVV-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉)和/或1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应化合物在约-30。C至约70。C(例如，环境温度)的温度下搅拌1至24h。或者，式II(R-CHb或C2Hs)的酯可在偶联方法中使用。在这种情况下，胺衍生物III在诸如DCM或曱笨的惰性溶剂中在环境温度下在加入酯衍生物II前用三甲基铝处理。式II的酸衍生物是商购获得的或可按照标准吲哚、二氢吲哚或吲唑合成，例如，如通用方案4至7中所述。合成仲胺衍生物III的可能的途径概括在通用方案8至11中，或在实施例部分给出。根据方案2，通式I的化合物亦可通过卤素衍生物IV与适当的仲胺衍生物III在适当的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)和一氧化碳(例如，1至100大气压)存在下在惰性溶剂中(例如，甲醇与甲苯的混合物)在约50°C至约150。C的温度下偶联制备。用于必需的卣素衍生物IV合成的可能的途径概述于通用方案4、5和9中。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中RS表示基团OR"的通式I化合物可能的合成描述于通用方案3中。在第一步中，酸衍生物II与胺衍生物V使用标准肽偶联M(如方案1的描述)偶联。中间体VI的幾基基团用于制备最终化合物的醚化可使用标准方法完成(例如，Mitsunobu条件)。如果在其中-X-Y-表示-CRa=CRe-、的式I化合物中的适当取代基Ra和Rc未存在于用于偶:^应的酸衍生物II或卣素衍生物IV中，它们亦可使用标准化学通过将基团-CH=CRC-、-CRa=CH-或-CH=CH-转化成-CRa-CRC-而引入。其中-X-Y-表示-CRaRb-CRcRd-的式I化合物可通过使用适当的酸衍生物II或闺素衍生物IV在与胺III的偶联反应中制备，或通过在合成的任何阶段将基团-CRa-CR、转化成-CRaRb-CReRd-制备。例如，可通过硼氢化钠在醋酸中完成。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-X-Y-为-CH-CH-的式II和式IV化合物可照方案4和5中概述的方法进行制备。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>按照方案4，通式VII的化合物可在一步中转化成式IVa的吲咮。因此，式VII化合物用过量的乙烯基格氏试剂(例如3当量)在低温下(例如，在-40。C或-40。C以下)在四氢呋喃(THF)中以制备通式结构IVa的溴-丐l咮化合物。通过卤素金属交换反应(例如使用烷基锂试剂)并用适当的亲电试剂诸如二氧化碳或氯甲酸烷基酯的有机金属中间体的捕集，将溴-丐l咮IVa转化成酸衍生物IIa。溴H咮IVa亦可与一氧化碳(例如1至100大气压)和醇在铠催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)存在下反应得到式IIa化合物。或者，式IVa和IIa化合物可从通式结构VIII的苯胺起始制备。式VIII化合物的^f匕(例如，用碘或N-碘代琥珀酰亚胺)可使用Sonogashira偶联反应提供可转化成式X化合物的碘代苯胺IX。因此，式IX的化合物与乙炔基三曱基硅烷在钇催化剂(例如，Pd(PPh3)2Cl2),硪化亚铜(I))和胺碱诸如三乙胺存在下反应。三曱基甲皿基保护的炔烃X可首先被應保护(例如，在THF中用四丁基氟化铵)并且然后环合成式IVa化合物或者它们可使用诸如叔丁醇钾的碱在极性溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中被直接环合成式IVa化合物。式IIa和IVa的化合物亦可由氯苯乙酮衍生物XI制备。因此，苯胺衍生物VIII可在三氯化硼和三氯化铝的混合物存在下在惰性溶剂中用氯乙腈处理得到式XI4匕合物，然后式XI可通过在二恶烷中的硼氢化钠作用环化成吲哚IVa。方案5XVIXVlib其中-X-Y-为-CH-CH-且R9为氟的式II和式IV化合物合成的另外的途径概括于方案5中。氟代苯胺XII可使用硤化试剂诸如N-碘代琥珀酰亚胺转化为碘化合物XIII(R-H)。或者，适当的保护基团R诸如烷氧基M基团可在碘化步骤前在苯胺氮上被引入。保护基团R可通过其中R=H有适当的氯曱酸烷基酯的式XII化合物(例如，氯甲酸甲酯或乙酯)在惰性溶剂中在碱(例如碳酸氢钠)存在下处理。式XIII化合物与乙炔基三甲M烷的Sonogashira反应生成乙炔化合物XIV。其中保护基团R是烷flJJ^基团的式XIV化合物可用碱(例如在乙醇中的NaOEt)或氟试剂诸如四丁基氟化铵在诸如THF的溶剂中处理环合成吲咪衍生物XV。对于其中R是氢的式XIV化合物，环合成式XV的吲咮可使用诸如在NMP中的叔丁醇钾实现，或者，乙炔基^部分的三曱基甲硅烷基保护基团可在环合前裂解(例如用THF中的四丁基氟化铵)。式XV的"I咪亦可从式XVI化合物起始合成。因此，衍生物XVI首先用AVV-二曱基甲酰胺二曱基缩搭在碱(例如吡咯烷)存在下处理并在第二步在适当的催化剂(例如炭栽把)存在下在质子溶剂诸如甲醇中用氢处理。另夕卜，式XV的吲哚可从苯胺衍生物XII(R-H)在三氯化硼和三氯化铝的混合物存在下通过与氯乙腈反应制备，并且接下来在二嗜'烷中使用硼氢化钠环合，与方案4中描迷的苯胺衍生物VIII转化成式IVa化合物相似。式XV的吲哚用过量的正丁基锂和叔丁醇钾在低温下(例如，在,0。C以下)处理生成有机金属中间体，其可与亲电试剂诸如二氧化碳或氯曱,基酯反应生成酸衍生物IIb。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>根据方案6,其中-X-Y-为-CH-CR、的式II吲哚衍生物可由通式XVII的靛红酸酐衍生物起始制备。例如，式XVII化合物可首先转化为邻M苯甲酸酯XVIII(例如，用甲醇钠或甲醇，在DMAP存在下)并且然后用卣化试剂诸如碘或iV-碘代琥珀酰亚胺处理转化成卣化衍生物XIX。然后化合物XIX可与适当取代的乙炔化合物反应(SonogashiraM)以提供式XX化合物，接着环合成吲哚衍生物IIc。环合步骤可使用碱诸如叔丁醇钾在诸如NMP的溶剂中完成，或使用氯化钯(II)在诸如乙腈的溶剂中完成。R-烷基的式IIc化合物可通过用氢氧化物水溶液(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)在极性溶剂(例如曱醇和/或THF)中转化成相应的酸(R-H)。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中-X-Y-为-Cl^、N-的式II酸衍生物可照方案7中所描述的那样进行合成。苯胺XXI可溴化得到式XXII化合物，其可通过用硝酸钠在醋酸中处理环合成吲唑衍生物xxm。通式III的仲胺可用标准方法合成。它们可照方案8至11所概括的那21样进行合成。方案8方案8描述了化合物nia(R^H)可能的合成，或者通过苯甲,生物XXIV与胺XXV的还原胺化反应，或者通过醛XXVII与千胺衍生物XXVI还原胺化反应。必需的起始胺和醛是可商购得到的，或使用例如实施例部分描述的标准方法进行合成。仲胺IIIa或者可以由酰胺衍生物XXIX或XXXII照方案9中概括的那样进行合成。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>RXXXII鉴于式XXIX的酰胺衍生物可通过苯甲酸-时生物XXVIII与胺XXV偶联得到，式XXXII的酰胺可通过节胺XXVI与酸XXXI偶联合成。这些酰胺偶联可使用标准偶联试剂和条件实现(照方案1的描迷)。必需的起始胺和酸是可商购得到的，或使用标准条件合成，例如照实施例部分中的描迷。或者，式XXIX的酰胺衍生物可由其中X为卣素原子或三氟曱磺酸的式xxx化合物得到。因此，式xxx化合物在胺衍生物xxv和适当的催化剂(例如，Pd(OAc)2和dppf)存在下可用一氧化碳处理。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式IIIa的胺亦可通过酰胺衍生物XXXIV用千基卣化物XXXIII(X=C1、Br、I)烷基化进行制备，并且接着中间体XXXV照方案10中的描述裂解酰胺键。例如，三氟乙酰胺衍生物XXXIV(R-CF3)可与诸如氢化钠的v^应然后与节基卣化物XXXIII在诸如DMF的惰性溶剂中反应得到式XXXV(R-CF3)的化合物。式XXXV(R-CF3)化合物的三氟乙酰基裂解的可能途径是在乙醇中与硼氬化钠反应。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>仲胺III亦可由亚胺XXXVI通过与烷基锂试剂WLi(例如甲基锂)在Lewis酸诸如三氟化硼乙基乙醚络合物存在下反应而合成。亚胺XXXVI可由醛XXIV和胺XXV通过标准方法得到。以下的实施例i兌明本发明。一般地，本申请中使用的命名是基于AUTONOMv.4.0，其是用于IUPAC系统命名生成的Beilstein研究所计算机系统。实施例1:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3-三氟曱l^-苯基)-乙基H4-三甲基硅烷基-节基)-酰胺的制备向5-氯画6画氟-lH画吲咮國7画甲酸(64mg，0.3mmol)、(4-叔丁基-节基)-2誦(3隱三氟甲氧基-苯基)-乙基-胺(92mg，0.25mmol)和N-甲基吗啉(76mg，0.75mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HBTU(142mg,0.375mmo1)。在rt下搅拌反应混合物过夜后，用水稀释，并用乙醚萃取两次。合并的有M目用lNNaOH水溶液洗涤两次，用1NHC1水溶液洗涤两次，用NaCl饱和水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。剩余的油状物通过制备型HPLC纯化得到5-氯-6-氟-lH-吲咮-7-曱酸[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-(4-三甲基硅烷基-卡基)-酰胺(36mg，26%)，为白色固体。MS(ISP)563.4(M+H)+。5-氯-6-氟-lH-吲咪-7-甲酸的制备将4-氯-3-氟-苯胺(10g，68.7mmol)溶解于二氯曱烷(38ml)中，并用在水(100ml)中的碳酸氢钠(6.82g，72.1minoI)进行处理。在rt下，在25min的时间里滴加氯曱酸甲酯(8ml，103.0mmol)(温度从22升高至28°C)。在rt下搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯曱烷(100ml)稀释。在分离后，有;IM目用饱和NaCl水溶液(45ml)洗涤，硫酸镁干燥，滤过并用己烷(140ml)稀释。然后在真空下除去二氯曱烷，将得到的混悬液过滤得到(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯(13g，92。/0),为白色粉末。MS(EI)203.1(M)+。将(4-氯-3-氟-苯基)-#^曱酸甲酯(5.34&26.2mmol)溶解于乙腈(50ml)中，并在氮气下用N-械代琥珀酰亚胺(6.49g,28.9mmol)和三氟甲磺酸(0.23ml，2.6mmol)处理，并在rt下搅拌3小时。然后将反应混合物倾至饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取两次。然后将合并的有^M目用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁千燥，滤过并真空浓缩，得到(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-#^甲酸曱酯(8.2&95%)，为深蓝色粉末。MS(EI)328.9(M)+。将Pd(PPh3)2Cl2(153mg,0.22mmol)和剩匕亚铜(I)(42mg，0.22mmol)溶解于三乙胺(40ml)中并在氩气下回流20min。然后将反应混合物冷却至0。C并加入(4陶氯-5匿氟画2-硪-苯基)-#^曱酸曱酯(7,2g，21mmo1)。rt下搅拌10min后，滴加乙炔基三甲基硅烷(3.45ml，24.9mmol)(放热，温度从18升高至33。C)，并且将反应混合物在rt下搅拌一小时。然后将反应混合物倾至1N的HC1水溶液(lS0ml)和冰中，并用乙酸乙酯(180ml)萃取两次。合并的有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到粗品(4-氯-5-氟-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸甲酯。将粗品(4-氯-5-氟-2-三曱基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基曱酸甲酯(约21mmol)溶解于THF(200ml)中并在rt下用四丁基氟化铵(43.3ml，1M在THF中，43.3mmol)处理。在rt下搅拌5min后,反应混合物在氣气下回流一小时。然后将反应混合物冷却至rt并真空浓缩。得到的油状物用7jC(55ml)处理，搅拌10min并最终用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。合并的有拟目依次用lMHCl水溶液(50ml)、饱和碳酸氬钠水溶液(50ml)、饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤并最终用硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩.残留物与己烷(200ml)回流搅拌，冷却至5。C并滤过得到5-氯-6-氟-lH-吲哚(3.15g，85%)，为浅棕色固体。MS(EI)169.1(M)+。将THF(35ml)在氩气下冷却至-75。C,并加入1.6M正丁基锂在己烷(19.05ml，30.5mmol)中的溶液。然后在15min的时间里保持在-70和-"。C之间的温度下滴加在THF(9ml)中的5-氯-6-氟-lH-P引哚(2,35g，13.7mmo1)溶液。在另外的5min里，在此温度下在10min的时间里保持在-70和-"。C之间的温度下加入叔丁醇钾在THF(15ml)中的溶液。该棕色溶液在相同的温度下搅拌2小时，然后用大量过量的固体二氧化碳处理。然后在"min的时间里温度升高至10。C,并且将反应用水(30ml)处理。分离有W目后，水相用乙醚(20ml)萃取两次，用浓HCl水溶液处理至pHl。然后滤过混悬液，固体用水洗涤并在高真空度下干燥。残留物用己烷/乙醚(9/1，10ml)搅拌15min并滤过，用相同的溶剂混合物(5ml)洗涤并且收集的固体在高真空度下干燥，得到5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-曱酸(2.2g，75%)，为浅棕色固体。MS(ISP):212.2(M画H)。4-三甲基珪烷基-苯甲醛的制备将l-溴-4-(三甲基甲硅烷基)苯(1.15g，5mmol)溶解于THF(30ml)中并冷却至-78。C。在氩气下保持在-70。C以下滴加在己烷(3.13ml，5mmol)中的1.6M的正丁基锂溶液。该澄清无色的溶液在-78。C下搅拌15min并迅速加入DMF(1.16ml，15mmo1)。将反应温度升高至-68。C。反应在-78。C下再搅拌lSmin，用1NHC1水溶液终止反应，并用乙醚萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次，并用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，滤过并挥干溶剂得到4-三曱基硅烷基-苯曱醛(920mg，100。/。)，为无色的油状物。产品纯度足以直接用于下一步。MS(ISP):179.2(M+H)+。lffNMR(CDC13，300MHz):510.02(s，1H)7.84(d，2H)，7.69(d，2H)，0.31(s，9H)。[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基H4-三曱基硅烷基-节基)-胺的制备将(3-三氟甲氧基-苯基)-乙腈(10.4g，52mmol)溶解于THF(83ml)中并在氮气下冷却至0。C。在55min的时间里保持在0-2。C之间的温度下滴加1M硼烷-THF复合物在THF(274ml，274mmol)中的溶液。在加入后将反应混合物在rt下再搅拌45min，之后回流17h。然后将反应混合物冷却至0°C并且在2和5。C之间在30min的时间里用甲醇(62ml)处理。在将反应混合物回流lh后，真空浓缩反应混合物，剩余的残留物溶解于二氯甲烷中，该混合物用INHC1水溶液萃取两次。合并的水相然后用浓NaOH水溶液处理并调节pH至12，然后用二氯甲烷萃取两次。合并的有^4目然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到无色的油状物(8.6g)。将其溶解于乙醚(200ml)中，用2.6NHC1在乙醚(20ml)中的溶液处理，在rt下再搅拌lh，滤过，用乙醚洗涤并真空下干燥，得到2-(3-三氟甲lL^-苯基)-乙胺盐酸盐(2.34g，65。/0)，为白色的固体。MS(ISP)206.1(M+H)+。将4-三甲^iJ蓬烷基-苯甲醛(178mg，lmmol)、2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙胺盐酸盐(241mg，1.1mmol)和三乙胺(151mg，1.5mmol)溶解于甲醇(5ml)中，并将该溶液在rt下搅拌5min。在氮气下加入硼氢化钠(Wmg，lmmol)，并且将该反应混合物在rt下搅拌lh。加入水，真空下挥去甲醇。将反应用乙醚萃取两次，并且合并的有机层用水洗涤一次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙基]-(4-三甲基硅烷基-节基)-胺(370mg，100%),为无色的油状物。MS(ISP)368.2(10O)(M+H)+。实施例2:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H4-三甲J^烷基-卡基)-酰胺的制备5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(4-三曱基硅烷基-节基)-酰胺与实施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸和[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(4-三甲基硅烷基-节基)-胺制备。MS(ISP)547.2/549.3/551.3(96/丽37)(M+H)+。[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-节基)-胺的制备将4-三曱^:烷基-苯甲醛(800mg，4.5mmol)和2-(3,4-二氯-苯基)-乙胺(1023mg，5.4mmol)溶解于曱醇(5ml)中，并将该溶液在rt下搅拌5min。在氮气下加入硼氢化钠(166mg，4.5mmo1),该反应混合物在rt下搅拌lh。加入水，真空挥去甲醇。将反应用乙醚萃取两次，并且该合并的有机层用水洗涤一次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用石充酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-苄基)-胺(1640mg，100%)，为无色的油状物。MS(ISP):352.2/354.2(100/74)(M+H)+。"'NMR(CDCl;j，300MHz):57.48(d，2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.02(dd，2H)，3.79(s，2H)，2.75-3.00(m，4H),0.26(s，9H)。实施例3:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基H4-三甲基硅烷基-节基)-酰胺的制备5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基H4-三曱基硅烷基-千基)-酰胺与实施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-吲咮-7-甲酸和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-苄基)-胺制备。MS(ISP)547,3/549.4(100/33)(M+H)+。-(4-三甲^烷基-苄基)-胺的制备-(4-三甲基硅烷基-苄基)-胺与实施例1相似，由4-三甲M烷基-苯甲醛和2-(3-三氟曱基-苯基)-乙胺制备。MS(ISP):352.3(M+H)十。^NMR(CDCl3，300MHz):S7.48(m，4H)，7.39(m，2H)，7.27(d，2H)，3.81(s，2H)，2.80画3.00(m，4H)，0.26(s，9H)。实施例4:5-氯_6-氟-111-吲咮-7-曱酸[2-(4-氯-苯基)画乙基1-(4-三甲^烷基画节基)陽酰胺的制备5-氯-6-氟-111-吲哚-7-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基l-(4-三甲基硅烷基-千基)-酰胺与实施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸和[2-(4-氯-苯基)曙乙基-(4-三曱基硅烷基-千基)-胺制备。MS(ISP)513.3/515.3(100/69)(M+H)+。[2-(4-氯-苯基)-乙基-(4-三甲基硅烷基-节基)-胺的制备-酰胺的制备5-氯-6-氟-lH-吲咮-7-甲酸4-(异丙基-二甲基-硅烷基)-千基-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜酰胺与实施例1相似，由5-氯-6-氟-lH-P引咪-7-甲酸和[4-(异丙基-二曱基-硅烷基)-苄基〗-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺制备。MS(ISP)575.3/576.4/577.3(100/46/40)(M+H)+。4-(异丙基-二曱基-硅烷基)-苯曱醛的制备将1，4-二溴-苯(1.18g，5mmol)溶解于THF(15ml)中，并冷却至-78。C。在氩气下在保持在-70。C以下的温度下在搅拌下緩'匱加入1.6M正丁基锂在己烷(3.13ml，5mmol)中的溶液。加入完毕后，将反应在-78。C下搅拌30min,并将二甲基-异丙基-曱硅烷基氯(683mg，5mmol)在保持在-70。C以下的温度下小心加入。将反应在-78。C下搅拌30min，并且在此温度下保持温度在-70。C以下加入1.6M正丁基锂在己烷(3.13ml，5mmol)中的溶液。在-78。C下搅拌30min后一次性加入DMF(l.lg，15mmo1)，佳反应温热至rt。加水并挥干溶剂。该反应用乙醚萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，滤过并挥去溶剂，得到4-(异丙基-二甲基-硅烷基)-苯甲醛(900mg，87%),为无色的油状物。产品纯度足以直接用于下一步，MS(ISP):207.1(M+H)+。WNMR(CDC13，300MHz):5lO.O(s，1H)，7.84(d，J-8.1Hz，2H)，7.67(d，J=8.1Hz，2H)，0.93-0.99(m，7H)，0.28(s，6H)。[4-(异丙基-二甲基-硅烷基)-苄基]-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-胺的制备-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基]-胺与实施例1相似，由4-(异丙基-二甲基-硅烷基)-苯甲醛和2-(3-三氟曱基-苯基)-乙胺制备。MS(ISP):380.2(100)(M+H)+。^NMR(CDCl3，300MHz):S7.52-7.42(m，6H)，7.26(d，J=7.8Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.88-2.96(m，4H)，0.95(m，7H)，0.23(s,6H)。式I的化合物为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。动脉粥样硬化及其相关的冠心病是工业化国家的主要死因。已经显示，冠心病的发病风险与特定血脂水平有很大的关系。脂类在血液中通过脂蛋白进行转运。脂蛋白的一般结构包括中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)核心以及极性脂质(磷脂类和非酯化胆固醇)夕卜壳.具有不同核心脂质成分的血浆脂蛋白有3类低密度月旨蛋白(LDL)，其富含胆固醇酯(CE);高密度脂蛋白(HDL)，其同样富含胆固醇酯(CE);以及极低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)。这些不同的脂蛋白可通过其不同的漂浮密度或大小进行分离。高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平是正性相关的，而高HDL-胆固醇(HDL-C)水平和心血管疾病的发展的风险是负性相关的。血浆脂蛋白代谢可描述为胆固醇在肝和其他组织之间的流动。LDL代谢途径相应于VLDL从肝的分泌，通过LDL转运胆固醇至其他组织。任何LDL分解代谢的变化都会使血管壁吸收过量的胆固醇，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。相反的代谢途径是由HDL动员外周组织中的游离胆固醇转运至肝，最终随胆汁排泄。人体胆固醇酯(CE)的重要部分从HDL转移至VLDL、LDL途径。该转移通过70,000道尔顿的血浆糖蛋白-胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导。与CETP缺乏相关的CETP基因突变以高HDL胆固醇水平(>60mg/dL)和降低的心血管风险为特征。该发现与在兔中进行的药物介导的CETP抑制研究相一致，其有力地证明了CETP抑制是一种有效的治疗途径[LeGoff等人,Pharmacology&Therapeutics101:1738(2004);Okamoto等人，Nature406:203-2072000!。目前还没有完全令人满意的HDL升高治疗。尼克酸能够显著增加HDL,但具有严重的耐受性问题，继而降低了依从性。贝特类和HMGCoA还原酶抑制剂仅仅中度提高了HDL胆固醇水平(-10-12。/。)。结果是，医学上仍然强烈需要一种可以显著提高血浆HDL水平的耐受良好的活性剂。CETP活性的净结果是降低HDL~C并升高LDL-C。该作用于脂蛋白的效应被认为是致动脉粥样硬化的，特别是在脂质特征导致冠心病风险增加的那些个体中。因此通过抑制CETP的活性，有可能向着低风险逆转该关系，并最终减少冠心病及其相关的死亡率。因此，CETP抑制剂可用作治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低ct-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的药物。此外，CETP抑制剂可与其他化合物联合使用，所述化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。如上所述，本发明式I的化合物可用作治疗和/或预防CETP介导疾病的药物。这类疾病的实例为动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P-月旨蛋白血症、低ot-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症。优选用作治疗和/或预防血脂异常的药物的用途。本发明因此还涉及药物组合物，其包括上述定义的化合物以及药学上可接受的载体和/或辅剂。此外，本发明涉及上述定义的用作治疗活性物质的化合物，尤其是用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的治疗活性物质。这类疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低ot-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症。在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法。这类疾病的实例为动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低oc-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心l^t塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症。优选治疗和/或预防血脂异常的方法。本发明进一步涉及上述定义的式I化合物在治疗和/或预防由CETP介导的疾病中的用途。这类疾病的实例为动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高p-脂蛋白血症、低OC-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症。优选如上所定义的式I化合物在治疗和/或预防血脂异常中的用途。此外，本发明涉及上述定义的式I化合物在制备治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物中的用途。所述疾病的实例为动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高e-脂蛋白血症、低oc-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症。优选上述定义的式I的化合物在制备治疗和/或预防血脂异常药物中的用途。此外，CETP抑制剂可用于与其他化合物联合，所述化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂。本发明因此还涉及药物组合物，其包括上述定义的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂、孩m体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、尼克酸、离子交换树脂、抗氧4乜剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂，以及药学上可接受的载体和/或辅剂。本发明进一步涉及上述定义的式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重才聂取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特、尼克酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸多价螯合剂的组合在用于治疗和/或预防疾病例如动脉粥样石更化、外周血管疾病、血脂异常、高P-脂蛋白血症、低oc-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、咽峡炎、缺血症、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管再狭窄、高血压和糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症的用途，也涉及这类组合在制备相应药物中的用途。式I化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物为胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂。以下试验用以测定式I化合物的活性。CETP抑制剂的活性通过緩冲测定系统进行测定。部分纯化的CETP将来自HDL供体颗粒的放射标记胆固醇酯转移至生物素标记的LDL受体颗粒中。反应通it^入抗生蛋白链菌素偶联的闪烁迫近分析(SPA)小珠而终止。所述小珠俘获生物素化的接受体颗粒，并测定转移的放射活性。购买测定系统并根据生产商(AmershamBiosciences)的建议进行。化合物的抑制活性以含有CETP与供体和受体颗粒阳性对照活性的百分比测定。化合物进行连续稀释以测定ICso值。除了CETP来自人脂蛋白衍生的血清(LPDS)，所述化合物活性随后在血浆中采用上勤目同的方法测定。化合物的抑制活性以含有所有除化合物以外的测定成分的阳性对照活性的百分比测定，化合物进行连续稀释以测定ICso值。在后一种测定条件下，本发明的化合物ICso值范围约为lnM至约100HM，例如约lnM至约ljiM，例如约lnM至约200nM。下i^格显示了本发明一些选定的化合物的测量值。_<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>标准喂食下的雄性叙利亚金色仓鼠(6周龄，100-130g)在早晨采用合适的载体口服灌胃所述化合物，2h后在异氟醚麻醉条件下以及7h后在已处死的动物中分别进行后眼眶取血。使用低速离心vyuk液中分离血浆，除用稀释的血浆代替LPDS外，利用上a射活性CETP活性测定法进行CETP的活性测定。用经治疗后动物血浆中剩余的CETP活性与施用安慰剂动物的血浆CETP活性的比较表达体内CETP抑制。化合物在仓鼠中调节血脂水平的有效性在每日施用化合物7天后进行测定。雄性仓鼠每天摄取由10g饲料和10g水制成的糊状食物3-4天以适应。化合物随后与所述糊状物混合，每天施用含有适量所述化合物的部分，共7天。或者化合物可采用合适的栽体通过口服灌胃施用。血液分别在化合物施用前通过眼眶采集以及治疗结束时在已处死动物身上采集。低速离心从血液中分离血浆，取选定的器官(例如肝、脂肪、脑等)。化合物对血脂水平的作用通过采用酶显色定量分析法(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim,Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯确定。HDL-C、LDL-C和VLDL-C例如在superpose-6柱使用尺寸排阻色傳法采用SMART系统(Pharmacia)进行定量。脂蛋白分布通过假设各个峰均为高斯分布进行计算，采用非线性、最小二乘曲线拟合方法计算曲线下面积。血浆样本同样用于上述定量测定CETP的活性。在血浆以及选定的组织例如肝、脂肪、心脏、肌肉和脑中均进行了化合物的浓度测定。化合物调节血脂水平的效果也在胆固醇/脂肪伺养仓鼠中进行了测定.方法与上述相同，除了动物喂以富含10。/。(w/w)饱和脂肪和0.05%(w/w)胆固醇的饲料。动物在施用化合物前接受该高脂肪食物2周，该饮食贯穿于整个研究过程中。治疗前的2周进食导致了血浆胆固醇和甘油三酯水平的升高，以获得对于LDL-C和甘油三酯的降低的更好的评估。化合物短时间升高HDL-C的能力的有效性在食蟹猴中进行了评价。动物喂以标准灵长类饮食。化合物与合适的载体制成制剂，以口服灌胃的方式给动物施用。在化合物施用前和施用后的一些时间点采血(通常为30min、lh、2h、4h、7h和24h)。低速离心>^液中分离血浆，定量测定CETP活性和血脂。化合物效能和有效性可通过测定单剂量施用后HDL-C的增加进行评估。在该药效学模型中可评价范围和该药理学效应的动力学。式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可用作药物，例如以肠内、肠胃外或局部施用药物制剂的形式。它们可通过口月Mfe用，例如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶嚢、溶液、乳剂或悬液的形式；经直肠施用，例如以栓剂的形式；肠胃外施用，例如以注射液或输液的形式；或局部施用，例如以软骨、乳骨或油剂的形式.所述药物制剂的生产可以用本领域冲支术人员熟知的方法进行，将所述式I的化合物及药学上可接受的载体与合适的无毒的惰性的治疗相容性固体或液体载体材料一起制成盖仑施用形式，如果需要的话，可加入常规的药用辅剂。合适的栽体材料不仅包括无机栽体材料，还包括有机栽体材料。例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐类可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶嚢的载体材料。软明胶胶嚢合适的载体材料有植物油类、蜡类、脂肪和半固体以及液体多元醇(取决于活性成分的性质，不需要在软明胶胶嚢中加入任何载体)。制备溶液和糖浆剂的合适载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射液的合适载体材料有例如水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料有例如天然或硬化的油、蜡类、脂肪和半液体或液态多元醇。局部制剂的合适载体材料有甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡类、液体石蜡、液体脂肪族醇类、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。通常的稳定剂、防腐剂、保湿和乳化剂、稠度改善剂、味觉改善剂、调节渗透压的盐类、緩冲物质、增溶剂、色素和掩蔽剂及抗氧化剂均可用作药用辅剂。式I的化合物的剂量可在宽的范围内变化，其依赖于所控制的疾病、年龄、患者的个体条件以及施用模式，在每个病例中其理所当然适应于个体的需要。对于成年患者来说，日剂量为约lmg至约1000mg,尤其是约lmg至约lOOmg。根据剂量需要可方便的将日剂量分成几个剂量单位施用。所述药物制剂方便地包含约0.1-500mg，例如0.5-100mg的式I化合物。以下实例更详细地阐述本发明。但其并没有以任何方式限制本发明的范围。实施例A:薄膜包衣片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>将所述活性成分过篩，与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。所述颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，压制分别形成120或350mg的核。所述内核用上述的薄膜衣水溶液/悬液进行涂覆。实施例B:胶嚢<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>将所述成分进行过筛混合装填至2号胶嚢中，实施例C:注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例D:软明胶胶嚢<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶嚢中。将填充后的软明胶胶嚢按照通常的方法进行处理。权利要求1.式I的化合物及其全部可药用盐其中-X-Y-为-CRa＝CRc-或-CRa＝N-或-CRaRb-CRcRd-，其中Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地选自氢和C1-C8烷基；R1、R2、R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素和卤素-C1-C8烷基；R3为Si(C1-C6烷基)3；R6选自氢和C1-C8烷基；R7选自氢、C1-C8烷基、羟基和卤素；R8选自C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤素-C1-C8烷基；杂环基；未取代的或被一个或两个独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素-C1-C8烷基、卤素-C1-C8烷氧基和卤素的基团取代的杂芳基；未取代的或被一个或两个独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素-C1-C8烷基、卤素-C1-C8烷氧基和卤素的基团取代的苯基；-OR12；其中R12为C1-C8烷基或未取代的或被一个或两个独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素-C1-C8烷基、卤素-C1-C8烷氧基和卤素的基团取代的苯基，-NR13R14；其中R13和R14彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、和未取代的或被一个或两个独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素-C1-C8烷基、卤素-C1-C8烷氧基和卤素的基团取代的苯基，和-C(O)-OR15，其中R15为氢或C1-C8烷基；R9、R10和R11彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、环烷基、C1-C8烷氧基、卤素-C1-C8烷基、和卤素；n为1、2或3。2.权利要求1的化合物，其中R3为Si(CH3)3或Si(CH3)2CH(CH3)2。3.制备根据权利要求l的式I化合物的方法，该方法包括a)将式II的酸与式III的胺在偶联剂存在下进行反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中-X-Y-、R9、R"和R"如权利要求1所定义，且R为氢或d-Cs烷基,(m)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1至R8和n如权利要求1所定义；或者，b)将式IV的卤素衍生物与式III的胺在适当的催化剂和一氧化碳存在下反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IV)R'1其中-X-Y-、R9、R^和R"如权利要求1所定义，且Hal表示卤素，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。4.药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物和药物可接受的载体和/或辅剂。5.根据权利要求4的用于治疗和/或预防通过CETP介导的疾病的药物组合物。6.用作治疗活性物质的根据权利要求1或2的化合物。7.用作治疗活性物质用于治疗和/或预防通过CETP介导的疾病的根据权利要求1或2的化合物。8.治疗和/或预防通过CETP介导的疾病的方法，所述的方法包括给人类或动物施用根据权利要求1或2的化合物。9.根据权利要求1或2的化合物用于制备治疗和/或预防通过CETP介导的疾病的药物的用途。10.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法，以及这类化合物的用途。全文摘要式(I)化合物它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物在治疗和/或预防通过胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的疾病中的用途。文档编号A61K31/695GK101378763SQ200780004444公开日2009年3月4日申请日期2007年1月29日优先权日2006年2月7日发明者A·康特,C·莫吉埃斯,H·屈内,P·菲列格尔,P·马泰,T·吕贝斯,W·玛埃勒尔申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司