专利名称：2,3－二甲基－8－(2,6－二甲基苄基氨基)－N－羟乙基－咪唑并[1,2－a]吡啶－6－羧 ...的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐以及其新晶形。本发明此外还涉及所述化合物治疗胃肠道疾病的应用、含有所述化合物的药物组合物以及其制备方法。
本发明和现有技术背景在药物组合物的配制中，重要的是使药物处于可方便操作和处理的形式。不管是从得到商业上可行的制造工艺的观点，还是随后制造包括活性物质的药物制剂的观点来看，这都是非常重要的。
此外在口服药物组合物的制造中，重要的是在对患者给药后提供可靠、可再现和稳定的血药浓度曲线。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是非常重要的因素。药物物质和含有药物物质的组合物应当能够在相当长时间内有效贮存，其有效成分的物理化学特征(例如化学组成、密度、吸水性和溶解度)没有表现出显著变化。
在这方面非晶态物质可能存在问题。例如这样的材料通常更加难于处理和配制，产生不可靠的溶解度，并且通常被认为更加不稳定。
因此在商业上可行并且药学可接受的药物组合物的制造中，只要可能，重要的是提供基本上结晶和稳定形式的药物。
国际专利申请WO 99/55705和WO 99/55706中公开了几种称为咪唑并吡啶衍生物的化合物，其为酸性分泌物的钾-竞争性阻断剂P-CABs，还参见N.Vakil，Alimentary Pharmacology & Therapeutics，19卷，第10期，1041页，2004年5月。
附图简述
图1为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a ]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的X射线粉末衍射图。
图2为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的X射线粉末衍射图。
图3为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C的X射线粉末衍射图。
图4为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E的X射线粉末衍射图。
图5为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F的X射线粉末衍射图。
图6为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G的X射线粉末衍射图。
图7为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H的X射线粉末衍射图。
图8为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的拉曼光谱。
图9为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的拉曼光谱。
发明详述现已出人意料地发现，2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐可以以一种以上的晶形存在。晶形以下简称为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H，并还作为本发明晶形。标记A、B、C、D、E、F、G和H与晶形创造时间顺序有关，与其相对热力学稳定性无关。
不同晶形可在下文中标记为晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H。应当理解的是这表示2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形A-H，并有助于阅读和避免印刷错误。
因此本发明的目标是提供具有不同有利性质和/或作用的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形。
本发明的一个方面为提供2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的特征在于提供如图1所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的其它特征在于具有以下参数的单斜晶晶胞a＝8.6_，b＝18.7_，c＝15.8_，α＝90°，β＝113°，γ＝90°。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形_特征在于提供如图8所示的拉曼光谱。在以下拉曼位移(cm-1)处，观察到光谱中相对强度超过18.6的峰。
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的特征在于提供如图2所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的其它特征在于具有以下参数的三斜晶晶胞a＝8.4_，b＝14.2_，c＝19.9_，α＝93°，β＝100°，γ＝97°。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B特征在于提供如图9所示的拉曼光谱。在以下拉曼位移(cm-1)处，观察到光谱中相对强度超过18.6的峰。
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C的特征在于提供如图3所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D的特征在于基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D的其它特征在于具有以下参数的三斜晶晶胞a＝8.6_，b＝15.9_，c＝19.4_，α＝70°，β＝89°，γ＝75°。
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E的特征在于提供如图4所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F的特征在于提供如图5所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G的特征在于提供如图6所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
本发明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H的特征在于提供如图7所示基本上表现出以下d值的X射线粉末衍射图
如上所述由通过Bragg公式计算的d值识别的峰和强度已经分别由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H的衍射图得出。仅仅已经概括了主峰(也就是最特征、显著、独特和/或可再现的峰)，附加峰可使用常规方法从衍射图中得到。可再现并且在误差限度内(在上次给定小数点位置±2)的这些主峰的存在在大多数情况下足以确定所述结晶变体的存在。
根据本发明制备的本发明化合物2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A可通过X射线粉末衍射(其为本身已知的技术)分析、表征，并与晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H区别开。其它合适技术也可用于分析、表征并将晶形A与其它晶形区分，例如晶形B使用拉曼光谱。晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H的分析、表征和区分也可以相应方法进行。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A和2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B为表现出有利性质的晶形，例如便于处理以及化学和物理稳定性。
也可能在单一溶剂、溶剂混合物或在其含水混合物中结晶2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H，亦即本发明晶形。
用于结晶的合适的溶剂为水、例如低级醇的醇、酮、醚、酯、卤代烷烃、烷烃、卤代苯、脂族腈和芳香族溶剂，例如甲苯或二甲苯。
术语“低级醇”此处包括直链或支链C1-C5醇，例如直链或支链C2-C3醇。其它例子为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
本发明化合物从含有至少-种溶剂的合适的溶剂体系中的结晶可通过溶剂蒸发、温度下降和/或通过加入反溶剂(亦即在其中本发明化合物溶解性较差的溶剂)，在溶剂体系中达到过饱和实现。
结晶可使用或不使用适于结晶本发明化合物的晶种引发和/或实现。
通过由纯2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺以及任意形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐或其任意形式的混合物原位形成盐，可以实现本发明化合物的结晶。
不管是脱水物、水合物、ansolvate还是溶剂化物，结晶都与特定条件下各个晶形的动力学和平衡条件有关。因此本领域技术人员会意识到，得到的晶形取决于结晶过程的动力学和热力学。在特定条件下(溶剂体系、温度、压力和本发明化合物的浓度)，一种晶形可能要比另一种晶形稳定(或实际上比任何其它晶形稳定)。然而，具有相对较低热力学稳定性的晶形可能动力学上有利。因此动力学之外的因素，例如时间、杂质分布、搅动、晶种的存在与否等也可能影响结晶的形式。
本发明一个目标是提供制备2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H的方法。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A可从低级醇或其混合物，或从其含水混合物中结晶得到。结晶优选在较高温度下进行，例如在40℃或40℃以上的温度下进行，优选在50℃或50℃以上的温度下进行。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B可从低级醇或其混合物，或从其含水混合物中结晶得到。结晶优选在较低温度下进行，亦即在低于40℃的温度下进行，优选室温亦即约20℃或20℃以下的温度下进行。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C、晶形D和晶形E可通过从水或含水低级醇中结晶晶形A，或结晶与晶形B的混合物得到。根据使用的水量和结晶过程中的温度，得到不同的晶形C、D和E。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F通过在较低温度下，优选在室温下，最优选在低于室温下从水和低级醇的混合物中结晶得到。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G和2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H可分别从甲醇或乙醇中结晶得到。晶形H的结晶在较低温度下，优选在室温下，最优选在低于室温进行。
为了确保在基本上不存在其它晶形的情况下制备特定的晶形，结晶优选通过加入所需晶形的晶种进行。这特别应用于描述于实施例中的每一种特定的晶型。所有晶形的晶种可通过标准方法得到，例如通过特定晶形的重复结晶。
通过本发明得到的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A和晶形B基本上不含有其它结晶和非晶形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐。术语“基本上不含有其它结晶和非晶形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐”将被理解为指的是所需晶形的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐中含有少于10％，优选少于5％，更优选少于3％，甚至更优选少于1％的任何其它形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐。
本发明另一方面为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐不同晶形的混合物。该混合物中可能包括晶形A、B、C、D、E、F、G或H中的任意两种或多种。这种混合物还可通过简单混合两种或多种晶形得到。优选本发明晶形的某些特定组合，例如晶形A、B和H的两种或多种的组合、晶形C、D和E的两种或多种的组合，或晶形E和G的组合。
本发明一个方面为含有不同晶形A、C、D、E、F、G或H的一种或多种和晶形B的混合物，其中晶形B的量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％(重量)的可检测的量。这种混合物还可通过简单混合不同晶形得到，亦即将一种或多种晶形A、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H与晶形B混合。
本发明的一个方面为晶形A和晶形B的混合物，其中晶形B的量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％(重量)的可检测的量。这种混合物还可通过简单混合两种晶形晶形A和晶形B得到。
本发明另一方面涉及本发明化合物用于治疗的应用，特别是用于治疗胃肠炎性疾病。本发明还提供本发明化合物在制造用于抑制胃酸分泌或用于治疗胃肠炎性疾病的药物的应用。
本发明化合物由此可用于在包括人的哺乳动物中预防和治疗胃肠炎性疾病和胃酸相关疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡疾病、反流性食管炎、卓林格-艾丽逊综合症(Zollinger-Ellison Syndrome)。此外，本发明化合物还可用于治疗其中希望达到抗胃分泌作用的其它胃肠疾病，例如患有胃泌素瘤或患有急性上胃肠道出血的患者。
本发明化合物还可用于有效控制和治疗烧心和其它胃食管回流疾病(GERD)症状，亦即治愈侵蚀性食管炎、维持侵蚀性食管炎、症状性GERD、长期控制症状GERD；烧心；反胃；根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；短期和长期治疗反酸疾病；由无声胃-食管回流引起的睡眠紊乱的治疗；由于化疗和手术后条件的恶心、呕吐。其还可用于特护情况的患者，以预防例如酸吸入(acid aspiration)和压力溃疡。本发明化合物还可用于治疗气道疾病，例如支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺炎、肺纤维化、酸吸入和酸哮喘(acid asthma)。
活性物质的通常日剂量在较宽范围内变化并取决于多种因素，例如各个患者的个体需求、给药路径和疾病的严重程度。通常，口服和肠胃外剂量为5-1000毫克活性物质每天，优选20-60毫克，例如50毫克。根据个体要求和疾病，本发明化合物可以以连续处理和按需处理的方式给药到患者。本发明化合物可能改善患有胃酸相关疾病和/或胃肠炎性疾病的患者的生活质量。
在配制成合适的药物制剂之前，本发明化合物可进一步处理。例如，晶形可粉碎或研磨成小颗粒。
根据本发明另一方面，提供了包括一种本发明化合物的药物制剂。药物制剂还可包括两种或多种本发明化合物的混合物，例如2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A和晶形B的混合物与至少一种药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合。
为了临床应用，本发明化合物配制成用于口服、直肠、肠胃外或其它给药方式的药物制剂。药物制剂中含有与一种或多种药学上可接受的组分组合的本发明化合物，或本发明化合物的混合物。载体可为固体、半固体或液体稀释剂或胶囊的形式。这些药物制剂为本发明另一目的。活性化合物的量通常为制剂的0.1-95重量％，对于肠胃外应用的制剂优选0.1-20重量％，对于口服制剂优选0.1-50重量％。
在含有本发明晶形或其混合物的药物制剂的制备中，在用于口服给药的剂量单元的形式，选择的化合物可与固体、粉状组分以及崩解剂和润滑剂混合，固体、粉状组分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶，或其它合适的组分，崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰基富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后所得混合物可以加工成颗粒或压成片。
软胶囊可使用含有本发明活性化合物的胶囊、植物油、脂肪或其它用于软胶囊的合适的赋形剂制成。硬胶囊中可含有本发明晶形的粒剂。硬胶囊还可含有与例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、纤维酸衍生物或明胶的固态粉末组分结合的晶形。
用于直肠给药的剂量单元可如下制备(i)以栓剂的形式，其中含有与中性脂肪基质混合的本发明晶形；(ii)以明胶直肠胶囊的形式，其中含有与植物油、石蜡油或用于明胶直肠胶囊的其它合适赋形剂混合的本发明晶形；(iii)以现成微灌肠剂的形式；(iv)以干微灌肠剂的形式，在给药前与合适的溶剂或溶液重构。
用于口服给药的液体制剂可以以糖浆剂或悬浮液的形式制备，例如含有0.1-20重量％活性组分并且其余由例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物组成的溶液或悬浮液。如果需要的话，这种液体制剂中还含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体制剂还可以以干粉的形式制备，并在使用前与合适的溶剂或溶液重构。
用于肠胃外给药的溶液可以以本发明晶形在药学上可接受的溶剂或溶液中制备，优选在0.1-10重量％的浓度。这些溶液中还可含有稳定组分和/或缓冲剂组分，并以安瓿剂或针剂的形式配制成单位剂量。用于肠胃外给药的溶液还可以以干制剂的形式制备，并在使用前与合适的溶剂或溶液重构。
根据本发明的晶形还可与其它活性组分用于制剂中，例如用于治疗或预防由人胃粘膜幽门螺杆菌感染的疾病的活性组分。这些活性组分可以为抗菌剂，特别为·β-内酰胺抗生素，例如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻酚、头孢克洛或头孢克肟；·大环内酯类，例如红霉素或克拉霉素；·四环素类，例如四环素或强力霉素；·氨基糖苷类，例如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；·喹诺酮类，例如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；·其它抗菌剂例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或·含有铋盐的制剂，铋盐例如碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋或碱式没食子酸铋。
根据本发明晶形还可与其它活性组分一起用于制剂中，例如治疗或预防与药物所致胃溃疡有关的疾病。这种其它活性组分可为NSAID，例如萘普生、酮洛芬、酮洛来克和双氯芬酸、释放NO的NSAID、COX-2抑制剂或双膦酸酯。
根据本发明的一个方面提供了一种治疗需要或希望根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的本发明晶形。
为了避免引起困扰，“治疗”包括疾病的治疗处理和预防。
本发明晶形具有有利的特性和/或效果。这种效果的例子为良好的化学和固态稳定性，以及低吸水性。因此晶形为可以容易地分离的晶体，它们在低温和/或在很长时间储存时保持稳定。
通过在较高温度下将甲磺酸加入到2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(根据WO 99/55706制备)在低级醇或优选在其含水混合物的混合物中，可以制备晶形A。溶液或悬浮液通过沉淀结晶。结晶在较高温度进行，亦即在40℃或40℃以上的温度进行，优选在50℃或50℃以上的温度进行。分离本发明晶形A的晶体。
通过将甲磺酸加入到2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(根据WO 99/55706制备)在低级醇或优选在其含水混合物的混合物中，可以制备晶形B。如果反应在较低温度下进行则可能得到本发明晶形B，亦即在低于40℃的温度，优选在室温进行，亦即在20℃或更低的温度进行。将本发明晶形B沉淀并分离。
还可通过将本发明晶形B在单一溶剂或选自水和低级醇或优选其混合物的溶剂混合物中溶解、悬浮或重结晶得到晶形A。悬浮或溶解优选在较高温度进行。结晶可通过使用本发明晶形A接种引发。
晶形B还可通过晶形A的溶解、悬浮或重结晶得到。这可通过将本发明晶形A悬浮或溶解在单一溶剂或选自低级醇的溶剂混合物中进行。悬浮和重结晶在较低温度下进行。结晶可通过使用本发明晶形B接种引发。
晶形C可通过将晶形A、晶形B、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物悬浮在水或低级醇的含水混合物中制备。将本发明晶形C沉淀并分离。
晶形D可通过将晶形A、晶形B、晶形C、晶形E、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物悬浮在水或低级醇的含水混合物中制备。将本发明晶形D沉淀并分离。
晶形E可通过在较低温度例如室温下将晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物悬浮在水或低级醇的含水混合物中制备。将本发明晶形E沉淀并分离。
晶形F可通过在较低温度例如室温下将晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物悬浮在水或低级醇的含水混合物中制备。将本发明晶形F沉淀并分离。
晶形G可通过将晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F、或晶形H或其混合物悬浮甲醇中制备。将本发明晶形G沉淀并分离。
晶形H可通过在较低温度例如室温或更低温度下将晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F或晶形G或其混合物悬浮在乙醇中制备。将本发明晶形H沉淀并分离。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A、晶形B和晶形E为本发明化合物的脱水物/ansolvates，晶形C、晶形D和晶形F为水合物，晶形G和晶形H为溶剂化物。
本发明通过以下实施例说明但不限于以下实施例。
实施例一般程序根据标准方法对制备的样品进行X射线粉末衍射(XRPD)分析，例如公开在Giacovazzo，C.等人(1995)，Fundamentals ofCrystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley和Sons，New York中的方法。X射线分析使用PhilipsX′Pert MPD和/或PANalyticalX′Pert PRO MPD衍射仪进行。
差示扫描量热法(DSC)使用Perkin Elmer DSC 7仪根据标准方法进行，例如H_hne，G.W.H.等人(1996)在Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin中公开的方法。
热重分析(TGA)使用Perkin Elmer TGA 7仪器进行。
DSC开始温度可在±5℃的范围内(例如±2℃)变化，并且XRPD间隔可在上次给定小数位置上±2的范围。
单晶X射线衍射数据在室温下使用装有石墨单铬化MoK(α)放射物(2000)的EnrafNonius Kappa-CCD仪收集。精确晶胞参数从实际空间向量探测(其指示所有观察的衍射点)中得到。
FT-拉曼光谱使用Perkin Elmer Spectrum GX仪进行。
1.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的制备。
实施例11将100克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在200毫升乙醇中。将悬浮液加热到约60℃，并在约80分钟内加入甲磺酸(28.9克)和乙醇(40毫升)的混合物。用乙醇(10毫升)漂洗后，将悬浮液冷却到约50℃。分离结晶并用乙醇冲洗。结晶在1.5小时内干燥(风干)。得到102克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A。
实施例12将30克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B悬浮在6毫升水中。在悬浮液中加入晶种2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A(0.02克)。将悬浮液在40℃搅拌大约2小时。滤出样品并分析。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的晶体组成。
实施例13将150克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B悬浮在11.25毫升水和101毫升乙醇中。将悬浮液在40℃搅拌大约5小时。滤出样品并分析。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的晶体组成。
根据本发明2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A的晶体特征在于提供如图1所示的X射线粉末衍射图案，基本上显示出以下d值和强度
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形A的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*vs非常强＞85％s 强27-85％m 中等 10-27％w 弱5-10％vw非常弱＜5％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
应当理解的是，峰的相对强度可根据样品在测试中的取向和使用仪器的类型和设定的不同而改变，因而此处包括的X射线粉末衍射图中的强度用于说明性目的而不意图用于绝对比较。
晶形A的差示扫描量热法(DSC)显示具有255℃开始的吸热熔融。
TGA显示出大约0.5％的质量减少(20-100℃)。
单晶X射线衍射分析表明，晶形A晶体为在晶胞中具有四个分子的空间群P21/c中的单斜晶。发现晶胞大小如下a＝8.575(1)_b＝18.653(1)_c＝15.794(1)_α＝90°β＝113.21(1)°γ＝90°V＝2371.0(4)_3计算的密度为Dc＝1.296(1)g/cm3。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A特征在于提供如图8所示的拉曼光谱。在以下拉曼位移(cm-1)处观察到光谱中相对强度18.6以上的峰
2.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的制备。
实施例21将110克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在550毫升乙醇中。加入用80毫升乙醇稀释的32克甲磺酸。用乙醇(30毫升)漂洗后，在室温下搅拌直到完成向2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的转化。以-10℃/小时的速率将悬浮液冷却到2℃。分离结晶并在30℃真空干燥整夜。得到133克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。
实施例12将75克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在350毫升乙醇中并冷却到10℃。加入用56毫升乙醇稀释的21.9克甲磺酸。用乙醇(44毫升)漂洗后，在室温下搅拌直到完成向2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的转化。分离2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B结晶并在30℃真空干燥整夜。收率为99％。
实施例23将20克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在混合有0.8毫升水的99.2毫升乙醇中。在7℃加入用15毫升乙醇稀释的3.94毫升甲磺酸。将悬浮液搅拌并在5小时后取样。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。
实施例24将20克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在混合有1.9毫升水的98.1毫升乙醇中。在2℃加入用15毫升乙醇稀释的3.94毫升甲磺酸。在加入期间，在悬浮液中加入晶种2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。将悬浮液搅拌并在6小时后取样。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。
实施例25将10克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在47毫升异丙醇中。在10℃加入用11毫升异丙醇稀释的1.97毫升甲磺酸。将悬浮液搅拌整夜并取样。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。
实施例26将2.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A悬浮在3毫升乙醇中。在悬浮液中加入“少量”晶种2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。将悬浮液搅拌整夜并取样。分离晶体。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。
实施例27将2.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A悬浮在3毫升乙醇/甲醇(1∶1)中。向悬浮液中加入10毫克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。在室温下继续搅拌17小时。滤出固体2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。收率87％。
实施例28将2.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A悬浮在3毫升乙醇/异丙醇(1∶1)中。向悬浮液中加入10毫克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。在室温下继续搅拌16小时。滤出固体2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。收率93％。
实施例29将15克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在70毫升乙醇中。将悬浮液调节到27℃，同时在18分钟内加入4.3克甲磺酸和26毫升乙醇的混合物。将悬浮液冷却到0℃并搅拌整夜。分离的化合物经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。收率95％。
实施例210将15克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在70毫升乙醇中并将悬浮液调节到37℃，同时在18分钟内加入4.3克甲磺酸和3毫升乙醇的混合物。将悬浮液冷却到0℃并搅拌整夜。分离的化合物经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。收率97％。
实施例211将68.8千克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在257千克乙醇中并将悬浮液调节到30-32℃。在14分钟内加入20千克甲磺酸和40千克乙醇的混合物，然后向悬浮液中加入600克晶种2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B。在97分钟内加入剩余的乙醇和甲磺酸的混合物。取样悬浮液并发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。将悬浮液冷却到10℃然后分离晶体。收率85％。
实施例212将75千克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺悬浮在276千克乙醇中并将悬浮液调节到31-32℃。在99分钟内加入21.8千克甲磺酸和44千克乙醇的混合物，然后另外加入34千克乙醇。将悬浮液冷却到10℃并在6小时后取样。发现样品由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B的晶体组成。收率92％。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B特征在于提供如图2所示的X射线粉末衍射光谱，基本上显示出以下d值和强度
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形B的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
应当理解的是，峰的相对强度可根据样品在测试中的取向和使用仪器的类型和设定的不同而改变，因而此处包括的X射线粉末衍射图中的强度用于说明性目的而不意图用于绝对比较。
相对强度的定义％相对强度*vs非常强＞60％s 强30-60％m 中等 10-30％w 弱5-10％vw非常弱＜5％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
晶形B的差示扫描量热法(DSC)显示具有112℃开始的放热现象，和具有255℃开始的吸热熔融。
TGA显示出大约0.5％的质量减少(21-100℃)。
单晶X射线衍射分析表明，晶形B晶体为在晶胞中具有四个分子的空间群P(-1)(空间群No.2)中的三斜晶。发现晶胞大小如下a＝8.440(1)_b＝14.244(1)_c＝19.898(1)_α＝93.03(1)°β＝99.88(1)°γ＝96.81(1)°V＝2333.5(4)_3计算的密度为Dc＝1.317(1)g/cm3。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B特征在于提供如图9所示的拉曼光谱。在以下拉曼位移(cm-1)处观察到光谱中相对强度18.6以上的峰
3.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C的制备。
实施例31将0.5克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐(晶形A和晶形B的混合物)悬浮在0.75毫升水中。将悬浮液在22℃搅拌24小时。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C的晶体组成根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C特征在于提供如图3所示的X射线粉末衍射光谱，基本上显示出以下d值和强度
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形C的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*vs非常强 ＞85％s 强 27-85％m 中等 12-27％w 弱 6-12％vw非常弱 ＜6％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
TGA显示出大约0.5％的质量减少(21-75℃)。
4.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D的制备。
实施例41分离2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C晶体的悬浮液，晶体在户外短暂干燥。样品经分析(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D的晶体组成。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D特征在于提供基本上显示出以下d值和强度的X射线粉末衍射光谱
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形D的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*s强 ＞60％m中等17-60％w弱 7-17％vw 非常弱 ＜7％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
单晶X射线衍射分析表明，晶形D晶体为在晶胞中具有四个分子的空间群P(-1)(空间群No.2)中的三斜晶。发现晶胞大小如下
a＝8.613(1)_b＝15.908(1)_c＝19.401(1)_α＝70.27(1)°β＝89.14(1)°γ＝74.86(1)°V＝2407.5_3计算的密度为Dc＝1.301(1)g/cm3。
5.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E的制备。
实施例512，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C晶体的悬浮液在室温下分离。晶体在40℃真空干燥整夜。晶体经分析(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E的晶体组成。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E特征在于提供如图4所示基本上显示出以下d值和强度的X射线粉末衍射光谱
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形E的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*vs非常强＞70％s 强33-70％m 中等 10-33％w 弱5-10％vw非常弱＜5％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
TGA显示出大约0.5％的质量减少(21-200℃)。
6.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F的制备。
实施例613.0克潮湿的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A悬浮在0.68毫升水和3.85毫升乙醇中。悬浮液在-10℃搅拌4天。滤出样品并进行分析。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F的晶体组成。
实施例623.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A悬浮在4.5毫升水和乙醇的混合物(1∶1)中。悬浮液在室温搅拌4天。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F的晶体组成。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F特征在于提供如图5所示基本上显示出以下d值和强度的X射线粉末衍射光谱
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形F的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*s强 ＞60％m中等17-60％w弱 7-17％vw 非常弱 ＜7％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
TGA显示出大约3.4％的质量减少(25-75℃)。
7.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G的制备。
实施例710.5克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐(晶形A和晶形B的混合物)悬浮在0.75毫升甲醇中。将悬浮液加入到小瓶中并封闭体系。将悬浮液在室温下搅拌整夜。滤出样品并分析。样品经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G的晶体组成。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G特征在于提供如图6所示基本上显示出以下d值和强度的X射线粉末衍射光谱
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形G的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*s强 ＞50％m中等 22-50％w弱 6-22％vw 非常弱 ＜6％
*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
TGA显示出大约18.6％的质量减少(25-75℃)和约5.2％的质量减少(81-100℃)。
8.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H的制备。
实施例8140克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐悬浮在187毫升乙醇中并冷却到10℃。加入用40毫升乙醇稀释的11.7克甲磺酸。用乙醇(13毫升)漂洗后将悬浮液搅拌5小时。在过滤器中收集晶体，冲洗并在30℃真空干燥64小时。晶体经检验(XRPD)发现其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H的晶体组成。
根据本发明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H特征在于提供如图7所示基本上显示出以下d值和强度的X射线粉末衍射光谱
由通过Bragg公式计算的d值和强度识别的峰已经由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形H的衍射图得出。相对强度不太可靠并已经在不进行任何发散狭缝转化的情况下进行评价。
相对强度的定义％相对强度*vs非常强 ＞85％s 强 37-85％m 中等14-37％w 弱 6-14％vw非常弱 ＜6％*相对强度由使用可变狭缝测量的衍射图得到。
TGA显示出大约5.4％的质量减少(22-150℃)。
权利要求
1.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐及其晶形。
2.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A，特征在于具有参数a＝8.6_，b＝18.7_，c＝15.8_，α＝90°，β＝113°，γ＝90°的三斜晶胞。
3.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
4.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A，特征在于提供基本上显示出以下高于18.6的相对强度的拉曼光谱
5.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B，特征在于具有参数a＝8.4_，b＝14.2_，c＝19.9_，α＝93°，β＝100°，γ＝97°的三斜晶胞。
6.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
7.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形B，特征在于提供基本上显示出以下高于18.6的相对强度的拉曼光谱
8.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形C，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
9.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
10.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形D，特征在于具有参数a＝8.6_，b＝15.9_，c＝19.4_，α＝70°，β＝89°，γ＝75°的三斜晶胞。
11.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形E，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
12.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形F，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
13.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形G，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
14.根据权利要求1的化合物，其中晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形H，特征在于提供基本上显示出以下d值的X射线粉末衍射图
15.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐，特征在于为权利要求2-14中所定义的两种或多种2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的混合物。
16.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐，特征在于其为晶形A和晶形B的混合物。
17.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐，特征在于其为晶形A、晶形B和晶形H中两种或多种的混合物。
18.一种制备权利要求2-4中任意一项所定义的晶形A的方法，包括以下步骤a)将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺溶解或悬浮在合适溶剂中；b)在较高温度下加入甲磺酸；c)使溶液或悬浮液结晶；和d)分离由此得到的晶形A。
19.一种制备权利要求5-7中任意一项所定义的晶形B的方法，包括以下步骤a)将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺溶解或悬浮在合适溶剂中；b)在较低温度下加入甲磺酸；c)使溶液或悬浮液结晶；和d)分离由此得到的晶形B。
20.一种制备权利要求2-4中任意一项所定义的晶形A的方法，包括以下步骤a)将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐溶解或悬浮在合适溶剂中；b)使溶液或悬浮液在较高温度下结晶，任选使用晶形A以诱导结晶；和c)分离由此得到的晶形A。
21.一种制备权利要求5-7中任意一项所定义的晶形B的方法，包括以下步骤a)将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐溶解或悬浮在合适溶剂中；b)使溶液或悬浮液在较低温度下结晶，任选使用晶形B以诱导结晶；和c)分离由此得到的晶形B。
22.根据权利要求20制备晶形A的方法，其中2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形为晶形B。
23.根据权利要求21制备晶形B的方法，其中2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的晶形为2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A。
24.根据权利要求18或19任意一项所述的方法，其特征在于向溶液或悬浮液中加入晶种以诱导结晶。
25.根据权利要求18、20、22和24任意一项所述的方法，其中较高温度为40℃或以上的温度。
26.根据权利要求19、21、23和24任意一项所述的方法，其中较低温度为低于40℃的温度。
27.根据权利要求18-26中任意一项制备的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐晶形A或晶形B。
28.包括权利要求1-14中任意一项所定义的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐的至少一种晶形并与至少一种药学可接受的赋形剂混合的药物制剂。
29.权利要求1-14中任意一项所定义的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐在治疗中的应用。
30.权利要求1-14中任意一项所定义的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐作为活性组分在制造用于治疗或预防胃肠疾病的药物中的应用。
31.根据权利要求30的应用，其中胃肠疾病为胃肠炎性疾病或与胃酸有关的疾病。
32.根据权利要求30的应用，其中胃肠炎性疾病或与胃酸有关的疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡疾病、反流性食管炎、卓林格-艾丽逊综合症、胃泌素瘤、急性上胃肠道出血。
33.根据权利要求30的应用，为治疗或预防胃食管回流疾病(GERD)症状、烧心、反胃、需要短期和长期治疗的反酸疾病、由无声胃-食管回流引起的睡眠紊乱、根除幽门螺杆菌、由于化疗或手术后条件的恶心、呕吐，以及压力溃疡。
34.根据权利要求30的应用，为治疗或预防胃食管回流疾病(GERD)症状，包括侵蚀性食管炎的治愈、症状性GERD、治愈的侵蚀性食道炎的保持和长期控制症状性GERD。
35.根据权利要求30的应用，为治疗或预防气道疾病。
36.根据权利要求35的应用，其中气道疾病为支气管炎、COPD、哮喘、肺炎、肺纤维化、酸吸入和酸哮喘。
37.胃肠道疾病的治疗方法，其包括向患有该疾病的患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任意一项所定义的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐。
全文摘要
本发明涉及2，3－二甲基－8－(2，6－二甲基苄基氨基)－N－羟乙基－咪唑并[1，2－a]吡啶－6－羧酰胺甲磺酸盐的新晶形以及其混合物。本发明此外还涉及制备所述化合物的方法、所述化合物在治疗胃肠道疾病中的应用以及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P1/04GK1894246SQ200480037988
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月16日 优先权日2003年12月18日
发明者L·利尔耶奎斯特, M·林奎斯特, P·诺德贝葛, U·彼得松, T·赛布哈图 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司