苯并(F)异吲哚-2-基苯基乙酸衍生物作为EP₄受体激动剂的制作方法

专利名称：：苯并(F)异吲哚-2-基苯基乙酸衍生物作为EP₄受体激动剂的制作方法苯并(F)异吲哚-2-基苯基乙酸衍生物作为EP4受体激动剂本发明涉及萘的衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在药物中的用途。本发明的化合物是EP4受体激动剂。许多综述描述了前列腺素类受体的特征和治疗相关性以及最通常使用的选择性i;敫动剂和拮^:剂类花生酸；FromBiotechnologytoTherapeuticApplications,Folco,Samuelsson,Maclouf和Veloeds,PlenumPress,纽约，1996，第14章，137-154和JournalofLipidMediatorsandCellSignalling,1996,14,83-87和7Vo加wo/t/iece/toM,》w"wre，/Vo/eWesFw"Wow，SNammiya等，PhysiologicalReviews1999,79(4)，1193-126。EP4受体是一种七次跨膜受体，并且它的天然配体是前列腺素PGE2。PGE2还对其它EP受体(类型EP"EP2和EP^具有亲和力。前列腺素类EP4受体属于一组受体，该组受体通常与胞内环腺香酸(cAMP)水平的上升有关。EP4受体与平滑肌弛緩、目艮内压、疼痛(特别是炎性、神经性和内脏疼痛)、炎症、神经保护、淋巴细胞分化、骨代谢过程、变应性活性、睡眠促进、肾调节、胃或肠粘液分泌和十二指肠碳酸氢盐分泌有关。所述的EP4受体在动脉导管闭合、血管减压、炎症和骨再建中起重要作用，如Narumiya在P簡tog/awfecfeCW2er丄z—MWotora2002,68-69557-73中评述。若干出版物已经表明，PGE2通过EP4受体亚型起作用，以及在炎性刺激后，EP4激动剂单独可以调节炎性细胞因子。Takayama等在J0^77a/o/所o/og/ca/C/zem^o;2002,277(46)，44147-54中表明，在炎性疾病期间，通过EP4受体抑制巨噬细胞衍生的趋化因子生成，PGE2调节炎症。在历oorgam'c&MW/c/"a/C7ze脂:^72002，10(7),2103-2110中，Maruyama等表明，选择性EP4受体激动剂(ONO-AEl-437)在人全血中抑制LPS诱导的TNF-a并同时提高IL-10的水平。来自Anesthesiology,2002,97,170-176中的一篇文章表明，在急性和慢性单关节炎中，选择性EP4受体激动剂(ONO-AEl-329)有效地抑制机械性和热痛觉过敏以及炎性反应。来自Sakuma等在《/owr""/o/M/wera/i^earc/z2000,15(2),218-227中和Miyaura等在Jow謂/o/B油g/ca/C/z謹',2000，275(26)，19819-23中的两篇独立文章报道，在由敲除EP4受体的小鼠培养的细胞中，石皮骨纟田月包开j成受阻。Yoshida等在尸race^^"gso/AeiVario"a/爿ca(ie附yo/5We"ceso/V/zet/"/tet/Stofeso/^men'ca2002，99(7),4580-4585中，通过使用缺乏每一PGE2受体EP亚型的小鼠，证明了EP4为响应PGE2给予而调节骨形成的受体。他们还表明，在野生型小鼠中，选择性EP4受体激动剂(ONO-4819)始终如一地诱导骨形成。此夕卜,Terai等在Bone2005，37(4),555-562中表明，选择性EP4受体激动剂(ONO-4819)的存在提高了rhBMP-2的骨诱导能力，rhBMP-2是一种可以诱导骨形成的治疗性细胞因子。Larsen等进一步研究表明，PGE2对人十二指肠第二部分的分泌通过EP4受体调节(jcto.尸/z;^'o/.Sc朋d2005,185，133-140)。此外，已经表明，在大鼠中，选择性EP4受体激动剂(ONO-AE1-329)可以预防结肠炎(Nitta等在iSca"(i/wa"w'awo/oMma;/。/7w附wwo/ogy2002,56(1),66-75中)。Dore等在Jbwma/o/A^w簡"'ewce2005，22(9),2199-206中表明，通过作用于EP2和EP4受体，PGE2可以保护神经元抗淀粉样p肽毒性。此外，Dor6已在Sra/"i^塞/z2005，1066(1-2)，71-77中表明，EP4受体激动剂(ONO-AEl-329)在脑兴奋性中毒的急性模型中预防神经中毒。Woodward等在JournalofLipidMediators1993,6(1-3),545-53中发现，使用选择性前列腺素激动剂可以降低眼内压。在InvestigativeOphthalmology&VisualScience中的两篇论文表明，前列腺素类EP4受体在人晶状体上皮细胞中表达(Mukhopadhyay等1999,40(1),105-12)，并且表明，在眼的小梁骨架的流动调节中，对前列腺素类EP4受体的生理学作用(Hoyng等1999，40(11),2622-6)。表现出EP4受体结合活性的化合物和它们的用途例如已经描述在W098/55468,WO00/18744,WO00/03980,WOOO/15608,WO00/16760,WO00/21532,WO01010426,EP0855389,EP0985663,WO02/047669,WO02/50031,WO02/50032,WO02/50033,WO02/064564,WO03/103604，WO03/077910,WO03/086371,WO04/037813,WO04/067524,WO04/085430,US04/142969,WO05/021508,WO05/105733,WO05/105732,WO05/080367,WO05/037812,WO05/116010和WO06/122403中。吲哚洛芬的衍生物例如[4-(l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)苯基]-2-丙酸，钠盐由Rufer等人描述在￡w/C/ze附.-C7z/m/ca772era戸一1978,13，193中。当在本文所述的生物学测定中进行测试时，本发明的化合物已经表现出有利的体内和体外活性。在大鼠中，本发明的某些化合物也表现出有利的药物代谢动力学曲线。本发明提供式(I)的化合物和/或其药学上可接受的衍生物，R1和W独立地代表d—4烷基；R3、R4、W和W独立地代表H或F,条件是W和R"中的至少一个代表H,rS和I^中的至少一个代表H，以及R3、R4、115和116中的至少一个代表F;和X和Y独立地代表CH2或C=0,条件是X和Y中的至少一个代表C=0。在本发明的一种实施方案中，W和R"是相同的并且代表cm烷基。在本发明的另一种实施方案中，Ri和I^独立地选自乙基、正丙基和异丙基。在本发明的一种实施方案中，W代表H以及W代表F。在本发明的另一种实施方案中，W代表F以及R"代表H。在本发明的一种实施方案中，W代表H以及R"代表F。在本发明的另一种实施方案中，W代表F以及W代表H。在本发明的一种实施方案中，rs代表f以及r4、rS和I^代表H。在本发明的另一种实施方案中，W代表F以及R3、rs和I^代表H。在本发明的另一种实施方案中，RS代表F以及R3、W和P^代表H。在本发明的另一种实施方案中，P^代表F以及r3、P^和rS代表H。在本发明的一种实施方案中，R3和R5代表F以及R4和R6代表H。在本发明的一种实施方案中，X代表ch2以及Y代表CK)。在本发明的另一种实施方案中，X代表C二O以及Y代表ch2。在本发明的另一种实其中,施方案中，X和Y都代表CK)。在本发明的一种实施方案中，本发明提供式(i)、式(ia)化合物的亚组(subset)和/或其药学上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，r1和W独立地代表C,4烷基；rS和W独立地代表H或F，条件是它们不是相同的；和X和Y独立地代表CH2或C=0，条件是X和Y中的至少一个代表C=0。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其选自(4-[4,9-双(乙氧基)-l,3-二氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-[l，3-二氧代-4,9-双(丙氧基)-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-{4,9-双(1-曱基乙氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氢-211-苯并[!]异吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4画[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基)乙酸；(4陽[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸；{2-氟-4-[1-氧代-4，9-双(丙氧基)-1,3-二氢-211-苯并[￡]异吲哚-2-基]苯基}乙酸；(4-{4，9-双(1-曱基乙氧基)-1-氧代-1，3-二氢_21€-苯并閃异吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(3-氟-4-[l-氧代-4,9-双(丙氧基)-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]苯基》乙酸；和(4-(4，9-双(l-曱基乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢JH-苯并[f]异吲哚-2-基)-3-氟苯基)乙酸；(4-[4,9-双(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基}乙酸；(4-[4,9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基}乙酸；和/或其药学上可接受的衍生物。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的式(1)化合物是{4-[4,9-双(乙氧基)-l-氧代-l,^二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸(IB),或其药学上可接受的衍生物。本发明包括在此所述的实施方案的所有组合。在此所使用的术语'CM烷基，包括含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。术语'd-6烷基，可以相应地进行解释。在此所使用的，F是指氟。术语药学上可接受的衍生物是指任何药学上可接受的盐、溶剂合物或酯、或式(I)化合物的这些酯的盐或溶剂合物，或当给予受试者时能提供(直发明的一种实施方案中，药学上可接受的衍生物是指盐、溶剂合物或酯，或这些酯的盐或溶剂合物。在本发明的另一种实施方案中，药学上可接受的衍生物是指盐或酯，或这些酯的盐。可以理解，对于药物用途，上面所指的盐是药学上可接受的盐，但是其它盐可以找到用途，例如在式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的制备中。药学上可接受的盐包括由Berge,Bighley和Monkhouse在/尸/zwm.5W.，1977,66，1-19中所述的那些。术语"药学上可接受的盐"是指由药学上可接受的碱(包括无机碱及有机碱)制得的盐。来源于这些无机碱的盐包括铝盐、铵盐、4丐盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰、钾盐、钠盐、锌盐等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的盐；和环胺的盐。具体的药学上可接受的有机碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二节基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基旅咬、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine),组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、曱基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三(羟曱基)氨基曱烷等。盐还可以由碱性离子交换树脂如聚胺树脂制备。在本发明的一种实施方案中，本发明提供{4-[4，9-双(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸的钠盐。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供{4-[4,9-双(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢-211-苯并[。异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸的钾盐。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供W^,9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢JH-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氣苯基)乙酸的胆碱盐。可以理解，式(I)的化合物可以在体内通过合适的药物前体代谢而得到。这些药物前体例如可以是式(I)化合物的生理学上可接受的代谢不稳定的酯。这些可以通过式(I)母体化合物中羧酸基团的酯化制备，如果合适的话，先保护任何其它存在于该分子中的反应基团，接着如果需要的话脱保护。这些代谢不稳定的酯的实例包括CM烷基酯例如曱酯、乙酯或叔丁基酯，(:3-6链烯基酯例如烯丙基取代的或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-吗啉代)乙基酯或酰氧基烷基酯例如，酰氧基曱基酯或1-酰氧基乙基酯例如新戊酰氧基曱基酯，1-新戊酰氧基乙基酯、乙酰氧基曱基酯、1-乙酰氧基乙基酯、l-(l-曱氧基-l-曱基)乙基碳酰氧基乙基酯、1-苯曱酰氧基乙基酯、异丙氧基碳酰氧基曱基酯、1-异丙氧基碳酰氧基乙基酯、环己基碳酰氧基曱基酯、1-环己基碳酰氧基乙基酯、环己氧基碳酰氧基曱基酯、1-环己氧基碳酰氧基乙基酯、l-(4-四氢吡喃基氧基)碳酰氧基乙基酯或l-(4-四氢吡喃基)碳酰氧基乙基酯。可以理解，本发明包括所有该式(I)的化合物以及它们药学上可接受的衍生物的异构体，包括所有几何、互变异构和光学形式，及其混合物(例如外消旋混合物)。由于式(I)的化合物计划以药物组合物的形式使用，可以理解，它们每次以基本上纯的形式提供，例如至少50%纯度，至少75%纯度和至少95%纯度(%基于wt/wt)。不纯的式(I)化合物可以用来制备用于药物组合物的更纯形式。虽然本发明中间体化合物的纯度不是很重要的，但是容易理解，对于式(I)化合物来说，基本上纯的形式是优选的。只要有可能，本发明的化合物以晶体形式获得。当本发明的一些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶溶剂可以存在于晶体产物中。本发明在它的范围内包括这些溶剂合物，包括游离酸分子的溶剂合物和来源于游离酸分子的盐的溶剂合物。类似地，本发明的一些化合物可以从含水溶剂中结晶或重结晶。在这些情况下，可以形成水合的水。本发明在它的范围内包括化学计量水合物以及含有可变量水的化合物，其可以通过方法如冷冻干燥制备。此外，本发明在它的范围内包括式(I)化合物的无水形式。此外，不同结晶条件可以导致形成晶体产物的不同多晶型物。本发明在它的范围内包括式(I)化合物的所有多晶型物。本发明在它的范围内还包括所有同位素标记的式(I)化合物。这些化合物与上述那些相同，除了其中一个或多个原子被具有不同于自然中通常发现的原子质量或质量数的原子置换外。可以结合到式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如2H、3H、IIC、13C、14C、15N、170、180和18F。同位素标记的式(I)的化合物，例如放射性同位素如3H、14C结合的那些，通常用于药物和/或底物组织分布试'睑中。氚标记的，即，3H，和石友-14，即，14C,同位素是特别优选的，因为它们容易制备和^r测。11C和18F同位素在PET(正电子发射层析成象)中是特别有用的，并且可用于脑成像。此外，用重同位素如氘(即，2H)取代，由于产生更高的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量需求)，因此可以获得一些治疗好处，因而在一些情况中是优选的。通过实施下面方案和/或实施例中公开的合成方法，用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的式(I)的化合物。式(I)的化合物是EP4受体激动剂，并因此可用于治疗EP4受体介导的疾病。特别地，式(I)的化合物可以用于治疗疼痛，例如，慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊推炎、痛风性关节炎和少年关节炎)包括疾病性质改变和关节结构保护；肌骨胳疼痛；下背和颈疼痛；扭伤和过劳；神经性疼痛；交感神经持续疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其它病毒感染相关的疼痛，例如普通感冒；风湿热；与功能性肠疾病相关的疼痛例如非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛和过敏性肠综合征；与心肌缺血相关的疼痛；术后痛；头痛；牙痛；和痛经。式(I)的化合物特别可用于治疗神经性疼痛和与此有关的症状。神经性疼痛综合症包括糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特异性下背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维力几痛；与HIV有关的神经病；疱渗后神经痛；三叉神经痛；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。神经性疼痛的症状包括自发性射痛(spontaneousshooting)和刀刺样痛，或进行中烧灼痛。此外，包括与通常非疼痛感觉相关的疼痛如"如坐针毡"(感觉异常和感觉迟钝)、触摸敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激物敏感性增加(热、冷、机械性痛觉增敏)、除去刺式(I)的化合物还可用于治疗炎症，例如皮肤病症的治疗(例如晒斑、烧伤、湿渗、皮炎、牛皮癣)；眼科疾病例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼部组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺部疾病(例如嗜喘、支气管炎、肺气肺、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鴒者病(pigeonfancier'sdisease),农民肺、COPD;胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病、特应性胃炎、痘疮样胃炎(gastritisvarialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过壽文性肠综合4正、炎性肠病、胃肠反射疾病(gastrointestinalrefluxdisease)、腹泻、便秘)；器官移植；具有炎性部分的其它病症如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、曱状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金(氏)病、硬化病(sclerodoma)、重症肌无力(myaestheniagravis)、多发性硬化、肉样瘤病(sorcoidosis)、肾病综合征、黑奇特(氏)综合征、多发性肌炎、龈炎、心肌缺血、发热、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、腱炎、粘液嚢炎和斯耶格伦(氏)综合征。式(I)的化合物还可用于治疗免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。式(I)的化合物还可有效增加HIV感染的潜伏时间。式(I)的化合物还可用于治疗过度的或不需要的血小板激活的疾病，例如间歇性跛行、不稳定心绞痛、中风、和急性冠状动脉综合征(例如，闭塞性血管病)。式(I)的化合物还可用作利尿药物，或可以用于治疗膀胱活动过度综合征疏松症(尤其是经绝期后骨质疏松)，高4丐血症，曱状旁腺机能亢进，佩吉特氏骨病(Paget，sbonediseases),骨质溶解，有或者没有骨转移的恶性肿瘤的高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎，骨关节炎，骨痛，骨质减少，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，痛风和强直性脊柱炎，腱炎和粘液嚢炎。式(I)的化合物还可用于骨重塑和/或促进骨生成和/或促进骨折愈合。式(I)的化合物还可用于减弱NSAIDs和COX-2抑制剂的血液动力学副作用。式(I)的化合物还可用于治疗心血管疾病例如高血压或心肌缺血；功能性或器官性静脉机能不全；静脉曲张治疗；痔；以及与动脉压显著下降相关的休克状态(例如脓毒性休克)。式(I)的化合物还可用于治疗神经变性疾病例如痴呆，特别是退化性痴呆(degenerativedementia)(包括老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，皮克病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病和克罗伊茨费尔特-雅各布病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位病变相关的痴呆；创伤；感染及相关病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏症；以及与年龄相关的轻度认知缺损，特别是与年龄相关的记忆缺陷。化合物还可用于治疗中风后神经变性，心跳停止，肺动脉旁路(pulmonarybypass),外伤性脑损伤，脊髓损伤等等。式(I)的化合物还可用于治疗I型糖尿病的并发症(例如糖尿病性微血管病变，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，黄斑变性，青光眼)，肾病综合征，再生障碍性贫血，葡萄膜炎，川崎氏病和肉状瘤病。式(I)的化合物还可用于治疗肾功能障碍(肾炎，特别是肾小球膜增生性肾小球肾炎，肾炎综合征)，肝功能障碍(肝炎，肝硬化)和胃肠功能失调(腹泻)。(overactivebladdersyndrome)。式(I)的化合物还可用于治疗阳萎或勃起功能障碍。勺骨病例如骨质可以理解，在此所使用的任何关于治疗包括对确定症状的治疗和预防性治疗。根据本发明的其它实施方案，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在人或兽用药物中的用途。根据本发明的另一实施方案，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的^f汙生物在治疗病症中的用途，其中所述的疾病是由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导的。根据本发明的其它实施方案，本发明提供一种治疗患有疾病的人或动物患者的方法，所述的病症由PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导，该方法包括给予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。根据本发明的其它实施方案，本发明提供一种患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病或骨病、神经变性疾病或肾功能障碍的人或动物患者的治疗方法，其中所述的方法包括给予所述患者有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。根据本发明的另一实施方案，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备药物中的用途，其中所述的药物用于治疗由PGE2对EP4受体的作用介导的病症。根据本发明的另一实施方案，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防病症例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神经变性疾病或肾疾病。式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物方便地以药物组合物的形式给药。这些组合物可以方便地存在以用于与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合的常规方式使用。因此，在本发明的另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含适合于在人或兽用药物中使用的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物虽然有可能以原料化学品的形式给药，但是它优选以药物制剂的形式存在。本发明的制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种可接受的载体或稀释剂和任选其它治疗性组分。所述的载体必须是"可接受的"，与制剂的其它组分相容并且必须对接受者是无毒害作用的。因此，在一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或稀释剂。所述制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下例如通过注射或通过长效片剂(depottablet)，皮内，鞘内，肌内例如通过贮存(depot)和静脉内),直肠和局部(包括皮肤，口腔和舌下)给药的那些，不过最适合的途径例如可能取决于接受者的病症和疾病。所述制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域/^知的任何方法进行制备(例如参见在'Remington_TheScienceandPracticeofPharmacy',21stEdition,Lippincott，Williams&Wilkins,USA，2005及其参考文献中公开的方法)。所有方法都包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物("活性组分")与构成一种或多种辅助组分的载体结合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话，将所述产品成形为所需的制剂，这样可以制备所述的制剂。适合于口服给药的本发明制剂可以以分散的单元形式存在，例如胶嚢、扁嚢剂或片剂(例如咀嚼药片，特别是用于儿科给药的咀嚼药片)，其每种含有预定量的活性组分；粉剂或颗粒剂；在含水液体或非含水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述的活性组分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。片剂可以任选与一种或多种助剂一起通过压缩或模制方式制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒(任选与粘合剂、润滑剂(lubricant)、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating)、表面活性剂或分散剂混合)进行压制而制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制备。所述片剂可以任选进行包衣或刻痕，并且可以配制以便提供其中的活性组分的緩释或控释。肠胃外给药制剂包括含水和不含水无菌注射液，该无菌注射液可以含有抗氧化剂、緩沖剂、抑菌剂和使该制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；和包括可含悬浮剂和增稠剂的含水和不含水无菌混悬液。所述制剂可以在单位剂量或多剂量容器中存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冻干(低压冻干法)条件下存储，其仅需要在临用时加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由之前所述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂中制备。直肠给药制剂可以以栓剂形式存在，其含有常见的载体例如可可脂、硬脂或聚乙二醇。适合口腔局部给药的制剂，例如口腔或舌下给药，包括在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含活性组分的锭剂，和在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含活性组分的软锭剂。式(I)的化合物还可以配制成长效制剂(depotpreparation),这些长效作用制剂可以通过植入给药(例如，皮下或肌内)或通过月几内注射给药。因此，例如，式(I)的化合物可以与合适的聚合或疏水性材料(例如，在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂，或以微溶衍生物的形式例如以微溶盐的形式一起进4亍配制。除上面特别指出的组分外，所述制剂可以包括在本领域中常规的有关所述制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。式(I)的化合物可以与其它治疗剂组合(combination)使用，其它治疗剂例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂肪氧合酶抑制剂；镇痛药例如对乙酰氨基酚；NSAID's,例如双氯芬酸、吲咮美辛、萘丁美酮、萘普生或布洛芬；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD's例如曱氨蝶呤；钠通道阻断剂，例如拉莫三唤；N型钙通道拮抗剂；NMDA受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁、普加巴林及相关化合物；三环抗忧郁药例如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药；单胺能吸收抑制剂例如文拉法辛；麻醉性镇痛剂；局部麻醉剂；5HT!激动剂，例如曲坦类，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲普坦(rizatriptan);EPi受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP1拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素类受体激动剂；VR1拮抗剂。当本发明的化合物与其它治疗剂组合使用时，所述的化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给药。因此，在另一种实施方案中，本发明提供一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它的治疗剂或药剂。在本发明的一种实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及对乙酰氨基酚的组合。特别地，本发明提供一种组合，包含{4_[4，9-双(乙氧基)-1-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸或其药学上可接受的书亍生物和对乙酰氨基酚。在本发明的其它实施方案中，本发明提供包含EP4受体激动剂或其药学上可接受的衍生物和对乙酰氨基酚的组合物。合适的EP4受体激动剂包括在此所述的那些，包括式(I)的化合物和在WO02/064564中所述的那些化合物，例如[4-(4,9-二丙氧基-1-氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)苯基]乙酸和WO01/10426,例如[4-(4,9-二乙氧基-l-氧代-l，3-二氬-2H-苯并[f]异p引咮-2-基)苯基]乙酸。上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。特别地，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物、对乙酰氨基酚以及药学上可接受的载体或稀释剂。在另一种实施方案中，本发明还提供一种药物组合物，其包含{4-[4,9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸或其药学上可接受的衍生物、对乙酰氨基酚和药学上可接受的载体或稀释剂。这些组合的单个组分可以依次或同时在单个药物制剂或组合(combined)药物制剂中给药。当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种抗相同疾病的治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。在本发明的一种实施方案中，本发明提供一种治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述的病症由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导，该方法包括给予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物和对乙酰氨基酚。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供一种患有病症的人或动物患者的治疗方法，所述病症由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导，该方法包括给予所述患者有效量的W-W,9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸或其药学上可接受的衍生物和对乙酰氨基酚。式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐用于人治疗的建议日剂量为0.001-30mg/kg体重每日，更特别是0.1-3mg/kg体重每日，以游离酸的形式计算，其可以以单一剂量或分剂量的形式给药，例如每日给药l-4次。成年人的剂量范围通常为0.1-1000mg/天，例如10-800mg/天，优选10-200mg/天，以游离酸的形式计算。对乙酰氨基酚的合适日剂量高达4000mg每日。合适的单位剂量包括200、400、500和1000mg,每日给药一次、两次、三次或四次。式(I)的化合物给予宿主特别是人患者的精确剂量将由主治医师来确定。然而，所使用的剂量将取决于许多因素包括患者的年龄和性别、所治疗的准确病症及其严重程度、给药途径、以及任何可能采取的组合治疗。本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物的制备方法。因此，在本发明的一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的制备方法，其中，X和Y之一代表C二O以及另一个代表CH2，以及R1、R2、R3、R4、115和116如上文式(1)中所定义，所述方法包含将式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中，X和Y之一代表C二0以及另一个代表CH2;R1、R2、R3、R4、115和116如上文式(1)中所定义；以及R卩代表d，6烷基；与合适的碱例如氢氧化钠反应，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。在一种实施方案中，上述反应包括式(II)的化合物在合适的溶剂如乙醇中在回流下进行。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供式(I)化合物的制备方法，其中X和Y代表CO以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文式(I)中所定义，所述方法包括将式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(III)其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文式(I)中所定义；以及R7代表C,.6烷基；加入到合适的酸或酸的混合物如在盐酸存在下的冰乙酸中，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。在一种实施方案中，上述反应包括式(III)的化合物在约50至ll(TC的温度范围内进行约2至70小时。在一种实施方案中，冰乙酸与存在于反应混合物中的酸如盐酸的摩尔比为1:1。可以理解，式(I)的化合物其中X和Y之一代表C=0以及另一个代表CH2，以及R1、R2、113和W如上文式(I)中所定义，还可以使用上面所列的酸解条件进行制备。式(II)和(III)的化合物可以根据方案1进行制备。方案1或EtOH;(iv)CH3C02H,任选DMAP;(v)NaBH4、MeOH/THF;(vi)Et3SiH、TFA或TFA/DCM或DCM;(其中R=R1=R2;以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R如式(II)中所定义)。式(2)的化合物其中RVR2可以通过式(l)的化合物以分步方式与烷基卣化物R、，接着与第二种烷基卣化物I^X,或反之亦然在上述条件下反应制备。化合物(l)可以由邻苯二曱酸二乙酯根据在国际专利申请公开号WO02/064564中公开的方法制备。式(5)的化合物可以根据方案2、3和4制备。方案2(C)(5)(i)NaH，无水DMF;(ii)NEUC02H，EtOH,Pd/C;(其中R3、R4、R5、116和R〒如式(II)中所定义)。方案3(i)NaOH，无水DMF;(ii)NH4C02H，EtOH，Pd/C;(iii)NaOH,H2QEtOH(其中R3、R4、R5、R6和R7如式(II)中所定义)。(i)碱(例如K2C03)，50。C,无水DMF;(ii)H2,Pd/C;(iii)HC1(水溶液)；和(iv)EtOH,HCl(其中R3、R4、R5、R6和R7如式(II)中所定义)。式(A)的化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备(例如2，4-二氟硝基苯和3,4-二氟硝基苯可以购自Sigma-AldrichCo丄td.)。式(B)的化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备(例如节基乙基丙二酸酯可以购自Sigma-AldrichCo丄td.)。式(D)的化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备(例如，氯丙二酸二乙酯可以购自Sigma-AldrichCo丄td)。式(E)的化合物是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备(例如，丙二酸二乙酯可以购自Sigma-AldrichCo丄td)。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的方法，所述方法包括如方案1中所述的式(3)化合物或式(4)化合物与式(IV)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(IV)其中R3、R4、RS和E^如式(I)中所定义以及R'代表H或d-6烷基，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物。下面的说明和实施例解释了式(I)化合物的制备。说明是指中间体化合物。缩写DCM二氯曱烷DMAP4-(二曱基氨基)处啶DMF二曱基曱酰胺DMSO二曱亚石风EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HC1盐酸LC/MS液相色谱/质谱MeOH曱醇MDAP质i普4企测的自动制备(MassDirectedAutoPreparation)NaOH氢IU匕钠TFA三氟乙酸THF四氢呋喃分析步骤LC/MS桂WatersAtlantis(4.6mmx50mm)。固定相粒径，3pm.溶剂A:含水溶剂=水+0.05%曱酸B:有机溶剂=乙腈+0.05%曱酸方法时间/分钟00.144.84.95.0流速，3ml/分钟注射体积，5)Lll。柱温，30°C。UV检测范围，220-330nm。所有保留时间以分钟计算。在此所使用的'CV'是指柱体积。匪RNMR光谱记录在BrukerAVANCE400核磁共振波谱仪或BrukerDPX250核磁共振波谱仪上。化学位移用百万分之几表示(ppm,5单位)。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)。裂解模式描述了明显的多重性并被称为s(单%B97973峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。提纯方法所述的实施例的提纯可以通过常规方法如色语和/或重结晶使用合适的溶剂进行。色谱法包括柱色谱、快速色谱、HPLC(高效液相色谱)、SFC(超临界流体色谱)和MDAP(质谱检测的自动制备)。在此使用的术语"Biotage"是指市场上可买到的预填充的硅胶柱。质语检测的自动制备(MDAP)柱子WatersAtlantis:19mmx100mm(小型)；和30mmx100mm(大型)。固定相粒径，5pm。溶剂A:含水溶剂=水+0.1%曱酸B:有机溶剂=乙腈+0.1%曱酸补充溶剂=曱醇水80:20洗针溶剂=曱醇方法根据所研究化合物的分析保留时间使用5种方法(1)大型/小型1.0-1.5=5-30%B(2)大型/小型1.5-2.2=15-55%B(3)大型/小型2.2-2.9=30-85%B(4)大型/小型2.9-3.6=50-99%B运行时间，13.5分钟，其包括10-分钟梯度洗脱，接着3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。(5)大型/小型3.6-5.0=80-99%B运行时间，13.5分钟，其包括6分钟梯度洗脱，接着7.5分钟柱沖洗和再平衡步骤。如果表明的话，按照如下使用'浅梯度(shallowgradient)，条件大型1.5至2.3min=13-29%B大型1.9至2.3min=25-41%B大型2.3至2.6min=37-53%B大型2.6至3.1min=49-65%B大型3.1至3.6mir^61-77。/oB运行时间，13.5分钟，其包括10-分钟梯度洗脱，接着3.5分钟柱沖洗和再平衡步骤。流速20mls/min(小型)或40mls/min(大型)。OH0/^^00将1，4-二幾基-2，3-萘二甲酸二乙酯*(1&，36.1mmol)溶于丙酮(180ml)中，接着加入碳酸钾(24.9g，180.5mmol)并搅拌。力。入1-溴丙烷(13.1ml，144.4mmo1),接着在氩气中，将反应混合物在回流下加热(60。C)过夜。将反应冷却至室温，然后滤掉无机固体。蒸除溶剂，得到一种橙棕色油。将残余物溶于曱苯中，用5%氢氧化钾溶液、盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到一种棕色油，其用硅胶色谱提纯，用在己烷中的10%乙酸乙酯洗脱。将干净的级分(fraction)蒸发，得到黄色油形式的标题化合物(11.45g,29.5mmo1)。LC/MS:Rt=3.87，[MH]+389说明lb7,^双匸乙真差>2，3-茶二f^二乙^将1,4-二羟基-2,3-萘二曱酸二乙酯^25g，82.2mmol)溶于丙酮(400ml)中，接着加入碳酸钾(34g，246.5mmo1)。将其搅拌20分钟。加入乙基碘(19.8ml，246.5mmo1)，接着于60。C加热7小时。冷却至室温，接着过滤除去固体。蒸除溶剂，得到一种橙色油，将该油在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。含水层用乙酸乙酯萃取(x3),合并的有机物用水洗涤，接着用MgS04干燥。蒸发，得到一种棕色固体(29g)。粗物质用快速柱色谱提纯，用在己烷中的0-15%乙酸乙酯溶液通过30CV洗脱(己烷2CV，5。/。EtOAc/己烷2CV,10%EtOAc/己烷4CV，12%EtOAc/己烷2CV,15%EtOAc/己烷20CV)。蒸发级分，得到粉红色固体。在冷己烷中研磨，得到白色固体形式的标题化合物(3批，总计24.83g，68.9mmo1)。LC/MS:Rt=3.52，[MH}+287*1,4-二羟基-2,3-萘二曱酸二乙酯可以根据在国际专利申请公开号WO02/064564中^^开的方法制备。下列化合物可以按类似于1,4-双(丙氧基)-2，3-萘二曱酸二乙酯的方式使用合适的起始物质进行制备。名称LC纖入4-双(7-f差乙真差」-2,3-茶二f^二乙游Rt=3.63[MH]+389说明2a7,冬双f丙我差」-2，3-^二f^将i，4-双(丙氧基)-2，3-萘二曱酸二乙酯(11.45g,29.5mmol)溶于乙醇(70ml)中，接着用溶于水(15ml)中的氢氧化钠(3.54g，88.5mmol)处理。将其在氩气中在60。C加热4小时。通过LC/MS和薄层层析法证实该反应完成。将反应混合物冷却至室温，蒸发至三分之一的体积。将其用盐酸(2N)酸化至pH为2，接着用乙酸乙酯萃取(3xl00ml)。合并的有机物用水、盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(8.91g，26.8mmo1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>将1，4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸二乙酯(24.8g,68.8mmol)悬浮在乙醇(200ml)中，接着用溶于200ml水中的氢氧化钠(8.3g,206.4mmol)处理。再加入50ml乙醇以帮助搅拌。加热至回流，IO(TC。在溶液中的全部加热回流8小时。冷却至室温，接着静置过夜。蒸除溶剂至将近干。加入水，接着在冰浴中搅拌。用2MHCl溶液(150ml)酸化。过滤白色沉淀，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到白色固体形式的标题化合物(18.77g,61.7mmo1)。LC/MS:Rt=2.34，[MH]+305下列化合物可以按类似于1,4-双(丙氧基)-2,3-萘二曱酸的方式使用合适的起始物质进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>说明3a4，9-双r丙真差」^7fA3-cJ^喊-7，3-二^将1,4-双(丙氧基)-2，3-萘二曱酸(8.91g,26.8mmol)悬浮在氯仿(80ml)中，接着滴加亚硫酰氯(20.5ml，281.4mmo1),同时监测温度(没有显著变化)。将反应在65。C加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中进行浓缩。将该黄色/棕色固体与氯仿共沸(x3),得到米黄色固体形式的标题化合物(8.74g,27.8mmo1)。LC/MS:Rt=3.77,[MH]十315说明3b《9-双卩乙真差」專#/2，3<_/^喊-/，3-二銜将1,4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸(10.3g，33.8mmol)加入到三颈烧瓶中,接着加入氯仿(80ml)并搅拌。在25分钟内，滴加在滴液漏斗中的亚石危酰氯(49.2ml,355.4mmol),同时监测温度(无变化)。反应在回流下(65。C)加热过夜。LC/MS表明没有剩余起始物料。将反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。产物与氯仿共沸(x2)以除去残余痕量的亚硫酰氯，得到浅黄色固体形式的标题化合物(9.86g)。LC/MS:Rt=3.48,[MH]+287下列化合物可以按类似于4,9-双(丙氧基)萘并[2，3-c]呋响-l,3-二酮的方式使用合适的起始物质进行制备。名称LC/MS丄o丫0《9-双(7-尸差乙真差」專#/"二3<7咳喊-7>二銜Rt=3.6[MH]+315说明4乙差苯f差f2-威-4-4差末差)丙二^游将在无水DMF(20ml)中的千基乙基丙二酸酯(2.9g,12.6mmol)在冰浴中冷却，在监测温度的同时分批加入氢化钠(504mg,12.6mmo1)。将其在室温下搅拌10分钟，直到停止放出H2为止。在氩气氛中，加入3,4-二氟硝基苯(2g,12.6mmo1)，得到暗红色颜色变化。在氩气中，将反应混合物在100°C下加热20小时。薄层色谱(20。/。乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应已经完成。将反应混合物冷却至室温，在2N盐酸(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之间进行分配。水层用乙酸乙酯萃取(2x75ml),将合并的有机级分蒸发，得到一种黄色油。经硅胶色谱提纯，用在己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脱，得到黄色油形式的标题化合物(3.86g,10.6mmo1)。LC/MS:Rt=3.40，[MH]十362下列化合物可以按类似于乙基苯曱基(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸酯的方式使用合适的起始物质进行制备。名称LC/MSN0200乙差苯f差(3-疯u《差笨差」丙二凝游Rt=3.30|MH]+362说明5^-我差-2-處笨4;乙^乙^将乙基苯曱基P-氟4-硝基苯基)丙二酸酯(lMg,10.6mmol)溶于乙醇(50ml)中，在氩气中用曱酸铵(6.7g，10.6mmol)处理。加入钯/碳10%糊状物(380mg)，接着将反应在回流下搅拌3小时(60。C)。将反应冷却至室温，通过硅藻土(celite)过滤除去催化剂。除去溶剂，得到一种棕色油。粗物质用硅胶色谱提纯，在45分钟内用在己烷中的0-50%乙酸乙酯(1:1)洗脱。蒸发级分，得到黄色油形式的标题化合物(1.26g,6.4mmo1)。LC/MS:Rt=2.10,[MH]+198下列化合物可以按类似于(4-氨基-2-氟-苯基)乙酸乙酯的方式使用合适的起始物质进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>處-U/C^末差)丙二^二乙游和(3-虡-^-^c^笨4)丙二凝二乙##将溶于无水DMF(300ml)中的2，4-二氟硝基苯(31.5ml，287mmol)和氯丙二酸二乙酯(46.4ml，287mmol)在水浴中冷却。在20分钟内，分批加入粉碎的氢氧化钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应再次在水浴中冷却并用2NHCl(400ml)酸化。用乙酸乙酯萃取(2x400ml，lx200ml),有机物用水洗涤并用MgS04干燥。蒸发，得到一种橙色油(89g)。将物质装载到1.5KgSi柱(cartridge)上，在CombiFlashCompanionXL上提纯，用IO柱体积的在己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脱。蒸发级分，得到黄色油形式的氯代(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(9.09g)，黄色油形式的(3-氟-4_硝基苯基)丙二酸二乙酯(24.7g)和静置时结晶的黄色油形式的这两种物质的混合物(1.7g)。氯代(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯LCMSrt=3.18;NMR(CDC13)5ppm:1.32(6H,t,J=7.8Hz)，4.35(4H,m)，7.64(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),7.56(1H,ddd,J=8.9，2.1,1.1Hz),8.08(1H,dd,J=8.7,7.6Hz)。(3_氟4-硝基苯基)丙二酸二乙酯LCMSrt=2.96,MH+=300;&NMR(CDC13)Sppm:L29(6H,t,J=7.1Hz)，4.25(4H,m)，4.67(1H,s),7.45(1H，dd，J=11.5，1.8Hz)，7.35(1H，ddd,J=8.6，1.5,0.8Hz),8.06(1H,dd,J=8A7.9Hz)。说明73-威笨差)丙二#《二乙游将悬浮在乙醇中的氯代(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯和(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(1.7g,5.7mmol)的混合物用5-10ml乙酸乙酯处理，直到成溶液为止。在氩气中，将此溶液用10。/。Pd/C(湿糊状物)(170mg)处理，然后加入甲酸铵(1.8g，5eq)。在氩气中，在回流下搅拌l小时。冷却至室温，在氩气中，通过硅藻土过滤除去Pd。蒸发至一种棕色油1.7g。用快速色谱法提纯，40+TMMSi柱，用IO柱体积的在己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱。蒸发级分，得到黄色油形式的标题化合物(722mg)。LCMSrt=2.65,MH^270。说明8~-羞差-3-乙^乙游将(4-氨基-3-氟苯基)丙二酸二乙酯(11.85g，44.1mmol)溶于乙醇(80ml)中，接着用溶于18ml水中的NaOH(2.6g，1.5eq)处理，得到一种粉红色溶液。将此粉红色溶液于90。C加热1小时，直到反应完成为止。再继续加热1小时，然后冷却至室温。将溶剂蒸发，接着用2NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。有机物用盐水洗涤，用MgS04干燥。蒸发，得到黄色油形式的标题化合物，其静置时緩慢结晶(6.6g)。LCMSrt=2.28,MlT=198。说明9a-/"4>双卩乙真差,-7,3-二真^-入3-二蟲-2乐苯并历^喻求；差7-j-威^:在乙酸(5ml)中的4,9-双(乙氧基)萘并[2,3-c]呋喃-l,3-二酮(0.100g,0.35mmol)用DMAP(0.013g,O.llmmol)处理，然后用(4-氨基隱3-氟苯基)乙酸乙酯(0.138g，0.70mmol)处理，接着在氩气中加热回流(120。C)过夜。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，得到一种棕色/橙色油，将其稀释在DCM中并用饱和NaHC03洗涤，然后用2NHC1洗涤。有机物用MgS04干燥，蒸发至一种棕色油，其用硅胶色谱提纯，在30分钟内用在己烷中的乙酸乙酯(0-20%)洗脱。蒸发后的级分用己烷研磨，得到固体形式的标题化合物(O.llOg,0.24mmol，69%)。LC/MS:Rt=3.74，[MH]+466下列化合物可以按类似于{4_[4,9-双(乙氧基)-1,3_二氧代-13-二氢JH-苯并[幻异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯的方式使用合适的起始物质进行制备。名称LC/MSXT^o。l二真y七-《久双卩丙真差」-7，3-二羞-2/-苯;^差7-2-戚^差j乙^乙《.Rt=4.13[MH]+494XT^o。l^/-/7，3-二真^-《9-双卩丙我差」-7，3-二產-2//-苯#历弄^7求-2-差7-3-威苯差,乙^乙游Rt=4.05CMH]+494丄fOF^—,《9—^(7-f差乙真差」-7，3-二城-入3-二A-2^-苯#历岸^^-2-差_/-2-戚哀差)乙^乙游Rt=4.01[MH]+494丄CF(^Y《9-双"—f差乙真差」-入3-二真/七-入3-二產-2/-苯#历弄"//求-2-差^5-戚多:差y)乙^乙游Rt=3.92[MH]+494说明10~-M:9-双卩乙真差」-7>二真/七-7,3-二蟲-2//-苯并历^喻哮-2-2-處苯1，4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸(18.77g,61.7mmol)加入到在乙酸(190ml)中的(4-氨基-2_氟苯基)乙酸乙酯(13.388,67.9mmol)t，接着在回流下加热。在17小时时进行LC/MS测试，表明反应没有完成。加入更多的(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(4g，20mmol)并继续加热。进一步加热3小时后，再加入(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(3g，15mmol)并继续加热。再加热2小时后，加入更多的(4"氨基J-氟苯基)乙酸乙酯Pg,lSmmol)，接着再继续加热6小时。然后，将反应混合物冷却，从溶液中结晶出产物。用水(200ml)稀释并生成额外的沉淀。过滤，并将固体用另外的乙酸(500ml)洗涤，尽可能多地除去颜色，然后用水(500ml)洗涤。固体在真空烘箱中干燥过夜，得到一种浅棕色固体(12.01g)。水溶液再次过滤，固体再用乙酸和水洗涤，干燥，得到浅棕色固体(1.4g)。将上面的酸溶液再次过滤，固体再用乙酸和水洗涤，干燥，得到浅棕色固体(6.12g)。将所有的酸滤液在真空中进行浓缩(250ml)，接着冷却。将结晶出的固体过滤，用另外的乙酸(50ml)、水洗涤，接着干燥，得到一种白色固体(2.19g)。其它固体在过滤的滤液中结晶，再用乙酸(50ml)、水洗涤，干燥，得到棕色固体(3.76g,~60%纯度=2.27§产物)。获得总共24g标题化合物。LC/MS:Rt=3.81,[MH]+466实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>将{4-[4，9-双(乙氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸乙酯(0.050g，0.11mmol)溶于水乙酸(2ml)中，加入2N盐酸(2ml),其引起沉淀。在氩气中，将反应混合物加热至100。C(沉淀回到溶液中)2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，搅拌5分钟。过滤生成的固体沉淀，用水洗涤，收集，得到黄色固体形式的标题化合物。该产物在真空烘箱中干燥过夜(0.024g，0.05mmo1)。LC/MS:Rt=3.27,[MH]+438下列化合物可以按类似于(4-[4,9-双(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氬JH-苯并[f]异吲咮-2-基]-3-氟苯基〉乙酸的方式使用合适的起始物质进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>说明11~画/"4，9-双卩乙歲差>7-,差-3-真代-7>二蟲-2//-苯#历弄喻喊-2-4/-3-處哀差j乙凝乙^将(4-[4，9-双(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯(0.112g，0.24mmol)悬浮在曱醇(2ml)中，接着加入四氢呋喃(3ml)以溶解反应物。将反应混合物在冰浴中冷却至0°C，接着分批加入硼氢化钠(0.027g,0.72mmo1)。在氩气中，在0°C下搅拌2-3小时。向反应中加入另外的硼氢化钠以推动反应完成。将反应混合物蒸发成固体，接着在EtOAc和氯化铵(饱和)之间进行分配。水层用EtOAc萃取(x2)，合并的有机物用盐水洗涤，接着用MgS04干燥。蒸除溶剂，得到胶状残余物形式的标题产物，将其用己烷研磨，得到一种固体(0.111g,0.23mmo1)。LC/MS:Rt=3.29,[MH]+468下列化合物可以按类似于{4-[4,9-双(乙氧基)-1-羟基-3-氧代-1，3_二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸乙酯的方式使用合适的起始物质进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>说明12{4-[4,9-双(乙氧基)-1-羟基-3-氧代-1,2-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将(4-[4,9-双(乙氧基)-l,3-二氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基》乙酸乙酯(Mg，51.6mmol)悬浮在曱醇C75ml)和四氢呋喃p00ml)中，接着在冰浴中冷却至5。C。一些固体没有溶解。在2分钟内分批加入硼氢化钠(2g，51.6mmol)(冒泡)。不溶固体緩慢溶解到溶液中，颜色从暗褐色变浅为浅褐色。在5分钟和30分钟后的LC/MS表明，该反应还在进行。因此，30分钟后，一次性加入更多的硼氢化钠(lg,26.3mmol)(冒泡)。再过30分钟后，LC/MS检测表明没有起始物料剩余。混合物在真空中进行浓缩，得到一种棕色油，将该油在乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)之间进行分配。将水层进一步用乙酸乙酯萃取(2xl00ml)。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色固体形式的标题化合物(26g)。LC/MS:Rt=3.47,[MH]+468。说明13y一/^9-双卩乙處差」小歲/t'-7,3-二產-2/-苯#/)7弄《/^-2-差_/-3-處來茗j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将{4-[4,9-双(乙氧基)-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-211-苯并[^异吲哚-2-基]-3-氟苯基)乙酸乙酯(0.111g，0.Mmmol)溶于三氟乙酸(Sml)中[瞬间橙色溶液],接着在水浴中冷却至0°C。滴加三乙基硅烷(0.06ml，0.36mmo1)，接着在氩气中在0。C下搅拌。在30-60分钟后完成反应。将三氟乙酸蒸发，得到一种黄色油，其直接用硅胶色谱提纯，在30分钟内用在己烷中的乙酸乙酯(0-20%)洗脱。将级分蒸发成一种无色胶，该胶用己烷研磨，得到一种白色固体(0.072g，0.16mmo1)。LC/MS:Rt=3.65，[MH]+452。下列化合物可以按类似于{4-[4,9_双(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢JH-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯的方式使用合适的起始物质进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>说明14~-/￥>双卩乙真差>7-真^-7,3-二產-2f/-苯#历^喻求-2-差7-2-疯笨差7将{4-[4,9-双(乙氧基)-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-211-苯并閃异吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸乙酯(约51.6mmol)溶于CH2Cl2(50ml)t，冷却至0。C，接着加入TFA(50ml)。一次性加入三乙基硅烷(12.3ml，77mmo1),得到一种棕色溶液。该溶液在真空中进行浓缩，得到一种褐色固体。将此褐色固体用热异丙醇(550ml)重结晶，冷却，过滤，用异丙醇洗涤，在真空烘箱中干燥，得到灰白色晶体形式的标题化合物(20.2g)。LC/MS:Rt=3.89，[MH]十452。实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将(4-[4,9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸乙酯(0.072g，0.16mmol)悬浮在乙醇(2ml)中，接着用2N氢氧化钠(6ml)处理。在氩气中，在100。C加热到回流l小时。通过LC/MS检测表明反应已经完成。将反应混合物冷却并将溶剂蒸发至干。加入水和2NHC1以进4亍酸化。将其用乙酸乙酯萃取(x2),用硫酸镁干燥，蒸发至一种固体，将该固体在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物(0.038g,0.09mmo1)。LC/MS:Rt=3.14,[MH]十424。下列化合物可以按类似于^-W,9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸的方式使用合适的起始物质进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>实施例7丄o卩3-處一-"-真^-《9-双「丙真4;-7，3-二產-2//-^#历#《/嗜-2-差_/苯差,乙^Rt=3.52[MH]十452实施例8丄/。F丫o0Y《9-双"-^差&^J>/-^/t'二產-2//-#历#《/求-2-jt入3-處笨4;乙^Rt=3.36[MH]+452实施例90—^，9—双(^乙真差」小真代_/，3_二蟲—2//_苯#历^吖/^;差_/-2-戚苯差7乙^将0-^,9-双(乙氧基H-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸乙酯(20.2g,44.8mmol)悬浮在乙醇(450ml)中，接着用2N氢氧化钠(150ml)处理。混合物在回流下加热1小时，然后冷却，在真空中进行浓缩至~200ml，然后用2N盐酸酸化。过滤收集白色固体，用水(500ml)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到米色固体形式的标题化合物(18.45g，43.6mmo1)。LC/MS:Rt=3.35，[MH]+424iH-丽R(DMSO)S12.49(1H，br，s)，S8.32(1H，d，J=8Hz)，58.19(1H,d,J=8Hz),57.96(1H,dd,J=13,2Hz)，S7.74(1H，dd，J=9,2Hz),S7,71(1H,t,8Hz),57.64(1H,t，8Hz)，S7.41(1H，t，9Hz),55.19(2H,s),M.39(2H,q,J=7Hz)，S4.32(2H,q,7Hz),S3.63(2H，s),S1.48(3H,t,J=7Hz)，S1.46(3H,t,J=7Hz)。说明15f3，5-二處-4-^r差哀4)丙二^二乙《#向在水浴中冷却下的1,3-硝基苯(3.0g,16.95mmol)和氯丙二酸二乙酯(3.3g,16.95mmol)在DMF(20ml)中的溶液中分批加入粉碎的氢氧化钠(1.36g，33.90mmo1)。这样得到一种鲜红色溶液。反应在室温下搅拌过夜。然后，将其用2NHCl(50ml)酸化，接着用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，接着蒸发。残余物用色谱提纯，用在己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱。将最干净的级分蒸发，得到黄色固体形式的标题化合物(2.08g,6.56mmo1)。LC/MS:Rt=3.06,[MH]+318.说明16^-我差-3，5-二威眾4i丙二^二乙游将(3,5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(2.08g，6,56mmol)加入到乙醇(100ml)中。然后，在氩气流中，加入10。/o钯/碳(湿糊状物)(0.208g)。将其用曱酸铵(2.07g，32.80mmol)处理，接着将反应加热回流30分钟。一旦冷却至室温，混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将其蒸发，得到一种棕色油状固体。在DCM中研磨以除去不溶性杂质。将液体蒸发，然后用色谱提纯，用在己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱。将干净级分蒸发，得到浅褐色油形式的标题化合物(0.774g，2.70mmo1)。LC/MS:Rt=2.69，[MH]+288。说明173，5-二疯求差)乙^乙游将(4-氨基-3,5-二氟苯基)丙二酸二乙酯(0.770g，2.68mmol)溶于乙醇(50ml)中，接着用在水(1.5ml)中的氢氧化钠(0.107g，2.68mmol)处理。将其于90。C加热55分钟。向反应中加入另外的氢氧化钠(0.016g，0.40mmo1),接着继续加热15分钟。将混合物冷却至室温，接着蒸发。将其用2NHCl(20ml)酸化，接着用乙酸乙酯萃取(2x25ml)。合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到浅褐色油形式的标题化合物(0.610mg，2.84mmo1，>100%)。LC/MS:Rt=2.52，[MH]+216。实施例10/￥>双卩乙歲差,-7,3-二歲^-入3-二產-2//-苯并/)7^《/求-2-j,5-二威多:差7乙凝和~-/"4>双卩乙真差」-7,3-二真^-人3-二產-2//-苯#历#《/求-2-差7-■U-二戚多:差7乙^乙^向1，4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸^0.389g,1.28mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入(4画氨基-3，5-二氟苯基)乙酸乙西旨(0.55g,2.56mmol)和DMAP(0.047g，0.38mmo1)。将反应于120。C加热2天。将水(15ml)加入到混合物中，过滤收集所得米色固体，接着用水洗涤。将其在真空烘箱中干燥。粗混合物用反相色谱提纯。合并大部分极性级分，得到2批该酸，实施例10，{4-[4,9-双(乙氧基)-1，3_实施例10二氧代-1，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基}乙酸(0.13lg,0.29mmol)LC/MS:Rt=3.30,[MH]+456和(0.05g，O.llmmol)LC/MS:Rt=3.30,[MH]+456。合并较小极性级分，其为酸和乙酯的混合物。将这些蒸发，用正相色谱进一步提纯，用在己烷中的7-60%乙酸乙酯洗脱。将所述级分蒸发，得到2批浅黄色固体形式的所述乙酯，{4-[4,9_双(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-211-苯并[f]异吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基)乙酸乙酯(0.172g,0.36mmol)LC/MS:Rt=3.90，[MH]+484和(0.072g,0.15mmol)LC/MS:Rt=3.72,[MH]+484。*1,4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸可以根据在国际专利申请公开号WO02/064564中7>开的方法制备。说明18^_/"4>双卩乙真4^-,差-3-真/七'-二產-2//-苯#/)7#喻求-2-4/-3，5-二威眾差j乙凝乙游在氩气氛中，向搅拌下的^-^,9-双(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-苯并[。异吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基}乙酸乙酯(0.240g，0.50mmol)在THF(10ml)和曱醇(5ml)中的溶液中緩慢地加入硼氢化钠(0.019g，0.5Ommo1)。将此混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入另外的0.057g(1.50mmol)硼氬化钠以推动反应完成。1.5小时后，将反应物蒸发，接着反应用氯化铵水溶液终止。将其用乙酸乙酯萃取(2x25ml)，合并的萃取物用盐水洗涤。然后，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到黄色油状固体形式的标题化合物(0.240g,0.49mmol)LC/MS:Rt=3,42和3.46,[MH]+486。说明19在0。C下，向搅拌下的(4-[4，9-双(乙氧基)-l-羟基-3-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基〉乙酸乙酯(0.240g，0.495mmol)在TFA(3ml)中的溶液中滴加三乙基硅烷(0.118ml，0.742mmo1)。加入时，溶液由鲜红色转变为淡黄色。将混合物蒸发，然后用MDAP提纯。将级分蒸发，得到一种黄色固体(0.049g,O.lOmmol)LC/MS:Rt=3.62,[MH]+470。实施例11^一/^，9-双卩乙真差」-7-真/"t'-A3-二產-2f/-苯#历^喻求-2-差7-3,5-二威^向(4-[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基》乙酸乙酯(0.(M5g,0.096mml)中加入乙酸(3ml)和2N盐酸(3ml)。将其于100。C加热1小时。停止加热，接着将反应冷却至室温，加入水，过滤收集所得黄色固体，然后在真空烘箱中干燥。将其用MDAP提纯(浅梯度)。将干净级分蒸发，得到透明玻璃形式的标题化合物(0.018g，0.04mmo1)。LC/MS:Rt=3.16,[MH]+442。{4画[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基-2-氟苯基}乙酸(实施例9)还根据下列步骤进行制备。入4-二,差-2,3-#二f^二乙應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氮气氛中，向搅拌下的乙醇钠(95°/。，725g,10.2mol)在曱苯(7.2L，共沸以除去水)中的悬浮液中加入邻苯二曱酸二乙酯(1513mL,7.6mol)。将所得悬浮液加热至70。C，接着在一'卜时内滴加丁二酸二乙酯(800mL，5.07mol)。然后，反应混合物在70。C在氮气氛中搅拌18小时，通过TLC分析(二氧化硅，二氯曱烷)监测丁二酸二乙酯的消耗。反应混合物冷却至5°C,滴加水(7.2L)，将悬浮液搅动5分钟，接着停止搅拌，分层。收集水层，在5。C通过滴加浓盐酸(600mL)将pH调节到4.5*。过滤分离析出的固体，用水(2L)洗涤，冻干，得到黄色固体形式的粗产物(520g，34%收率)。*含水混合物应该尽可能快的酸化以避免所需产物水解。步骤2/>双卩乙真差>f凝二乙^OHOEt将碳酸钾(1728g,12.5mol)在丙酮(llL)中的悬浮液在40。C搅拌2小时，然后将其冷却至20。C。将1,4-双(乙氧基)-2,3-萘二甲酸二乙酯(1087g，3.57mo1)和溴乙烷，800mL，10.7mol)加入到反应混合物中。将其加热回流18小时。iH-nmr光谱表明主要是单-烷基化，这样将反应混合物冷却至30°C，加入乙基捵(470mL，5.88mol),然后将混合物再加热回流24小时。反应混合物冷却至室温，过滤，将无机固体用丙酮(3L)洗涤。在减压下从合并的滤液中除去溶剂，得到暗红色固体形式的所需产物(1343g,定量的收率)。*乙基碘也可以用于本反应中，并且由于溴乙烷的低沸点，较大规模是优选的。步骤3人^-双〈乙真4)-2，3-#二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向搅拌下的1，4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸二乙酯(1343g,3.73mol)在乙醇(5.5L)中的溶液中加入2M氢氧化钠溶液(5.5L，ll.Omol)。将反应混合物加热回流8小时，反应过程用'H-nmr光谱监测。然后，将混合物冷却至0。C18小时，接着过滤分离结晶析出的固体，用乙醇(5L)洗涤，在60。C下在真空烘箱中干燥至恒定重量，得到白色固体形式的所需产物(903.7g,通过卡-费(Karl-Fischer)分析得到11%水残留，62%收率)。步骤4a疯差；虡末差)乙凝乙^在(TC下，在氮气氛中，将亚硫酰氯(986mL,8.51mol)滴加到搅拌下的2-(4-氨基-2-氟苯基)乙酸(960g,5.68mol)在乙醇(10L)中的悬浮液中。然后，将反应混合物于40。C加热48小时，反应过程用'H-nmr光谱监测。将反应混合物蒸发至干，将残余物再溶解在二氯曱烷(8L)和饱和碳酸氢钠溶液(5L)的混合物中。加入另外的碳酸氢钠溶液(8L)，直到水相为碱性为止。分离各层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(4L)洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂，得到所需产物，橙色油形式的(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(1042g,93%收率)，其在静置时可结晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将1，4-双(乙氧基)-2,3-萘二曱酸钠盐(526g,1.51mol)和(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(539g,2.73mol)在冰乙酸(51OOml)中的混合物加热回流6小时，反步骤4b应进程用^-nmr光谱监测。将反应混合物冷却至室温，搅拌18小时，用水(14L)稀释，接着再搅拌30分钟。过滤分离产物，用水(5L)洗涤，在60。C下在真空烘箱中干燥，得到灰白色固体形式的所需产物(587g,84%收率)。步骤5a^誦双卩乙真差>/-在差-3-真/"t'0二A-2/7-^:并历;^喻求-2-在45分钟内，在-5至0。C之间，在氮气氛中，将硼氢化钠(45g,1.19mol)分批加入到搅拌下的(4-[4，9-双(乙氧基)-l,3-二氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯(542g,1.16mol)在曱醇(1.63L)和四氢呋喃(4.34L)的混合物中的悬浮液中。在0。C下再搅拌60分钟后，加入额外部分的硼氢化钠(总共25g，0.66mol)，直到通过TLC分析(二氧化硅，己烷乙S吏乙酯，70:30)没有观察到起始物料为止。此时，通过滴加饱和氯化铵溶液(2700mL)至pH为9来终止反应混合物。加入乙酸乙酯(2L),接着将混合物搅动5分钟。停止搅拌，分离各层。水相用另外部分的乙酸乙酯萃取(2x4L)。合并的有机相用盐水(6L)洗涤，用硫酸镁干燥，接着过滤。所述物质与按类似方式获得的另外一批物质合并，接着蒸发至干。将残余物再溶解在二氯曱烷(5L)中，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将其悬浮在异丙醇(2L)中变为淤浆，通过溶于DCM(5L)中并蒸发至干三次来进行干燥，得到灰白色固体形式的所需产物(929g，89%收率)。步骤5b0—双「乙真差>7-歲^-入3-二產-2/-苯#历^喻^-2-差>2-處笨差7乙凝乙游在0。C下在氮气氛中，将三氟乙酸(1900ml)加入到搅拌下的H-W，双(乙氧基)-l-羟基-;3-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基》乙酸乙酯(898g,1.92mol)在二氯曱烷(1900ml)中的溶液中。将三乙基硅烷(465mL,2.92mol)滴加到深红色溶液中，保证温度保持在低于3°C。然后，反应混合物在0。C下搅拌45分钟，此时溶液转变为黄色，接着{4-[4，9_双(乙氧基)-1-羟基-3-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲咮-2-基]-2-氟苯基》乙酸乙酯通过TLC分析(二氧化硅，二氯曱烷:曱醇，99:1)证明被全部消耗。将反应混合物在减压下蒸发至干，在40°C下在己烷中成淤浆(2x2.5L)然后在异丙醇(2.5L)中成淤浆，在真空中干燥，得到白色固体形式的所需产物(821g，95%收率)。步骤6a^-M^双卩乙歲4H-真A-A3-二產-2//-苯#历#喻求-2-差_/-2-乙^在氮气氛中将{4-[4,9-双(^氧基)-1-氧代-1,3-二氢-2&苯并閃异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯(70.0g，155mmol)在冰乙酸(650mL)和盐酸(6M,250mL)混合物中的悬浮液加热回流，反应进程通过TLC分析(二氧化珪，二氯甲烷:曱醇，99:1)监测。60分钟后，将反应混合物冷却至0°C。过滤分离析出的固体，用水O00mL)洗涤，在50。C下在冰乙酸(3S0mL)中成淤浆，风干，得到灰白色固体形式的所需产物，{4-[4,9-双(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢JH-苯并[f]异吲哚-:基]-2-氟苯基)乙酸(57,^，88%收率)。在本反应步骤期间，将全部固体溶解，接着在约30分钟后从反应混合物中析出产物。乙酸:盐酸的比例小幅增加可以用来保证反应实体在反应期间保留在溶液中。步骤6b/"《9-双卩乙真差」小真^-7,3—二產—2//-苯#/)7^《/求-2-差7-2-戚笨差7乙^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在氮气氛中，将{4-[4，9-双(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氢-211-苯并閃异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯(200.0g，443mmol)在冰乙酸(2080mL)和盐酸(2M，700mL)的混合物中的悬浮液加热回流，反应进程通过TLC分析(二氧化珪，二氯曱烷:曱醇，99:1)监测。60分钟后，将反应混合物冷却至0°C。过滤分离析出的固体，用水(1400mL)洗涤，冻干，得到灰白色固体形式的所需产物(163.4g，87%收率)。如上进行5批次乙酸乙酯淤浆(3L)获得最终产物批料(总质量，555g)，然后冷冻干燥，在7(TC烘箱干燥，得到灰白色固体形式的所需产物，{4-[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸，(510.6g,82%收率，对于水解和淤浆)。铺夢炎拔伴斧"MP浙;t使用表达重组人前列腺素类EP4受体的HEK-293(T)细胞(HEK-EP4细胞)进行研究。细胞作为单层培养生长在含有glutamaxII(Gibco)并补充有10%胎牛血清(Gibco)和0.4mg.ml-lG418的DMEM-F12/F12中。在实验前，HEK-EP4细胞用10nM卩引咮美辛预处理24小时30分钟，接着使用含10pM。引咮美辛的维尔烯(Versene)釆集。将细胞以lx106细胞每ml再悬浮在试验緩冲液(DMEM:F12,10|_iM吲咮美辛和200|aMIBMX)中，接着在37。C下培养20分钟。其后，将50^1细胞加入到50|il激动剂(式(I)的化合物)中并在37。C培养4分钟，接着用100fil的1。/。曲通(triton)X-100终止反应。使用竟争结合试验测定细胞溶胞产物中的cAMP含量。在此试验中，测定细胞溶胞产物抑制3H-cAMP(Amersham)结合至蛋白激酶A的结合亚单位的能力，并由标准曲线计算cAMP水平。每一化合物的数据用对标准激动剂PGE2的10nM最大浓度的应答％来表示。对于每一化合物，计算最大应答和引起50%最大应答的化合物浓度。内在活性相对于对PGE2最大应答来表示。除非另有说明，i式剂购自Sigma。本发明的实施例在上述试验中进行测试，并且表现出6.8或更高的平均pECso值，以及50%或更高的平均内在活性。例如，当在上述试验中进行测试(11=24)时，实施例9表现出7.4的平均pECso值和68%的平均内在活性。体力试發-在大鼠中H-[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[fj异吲哚-2-基-2-氟苯基}乙酸('实施例9，)和对乙酰氨基酚以ED2。剂量的组合和固定剂量比的组合对FCA诱导的超敏反应的效果研究目的为了测定在已建立的FCA诱导的超敏反应的逆转中，ED2(}剂量的实施例9和ED2o剂量的对乙酰氨基酚的组合或以固定剂量比的实施例9和对乙酰氨基酚的组合是否产生协同作用。方法FC4和秀J"谅炎在开始研究时，获得最初的(nai've)荷重(weightbearing)读数。使用大鼠晕昏试验仪(Ratincapacitancetester)(Linton仪)测定对疼痛的超敏反应。然后，所有雄性大鼠(RH品系，180-220g)接受足垫注射100^1的FCA(Freund's完全佐剂)到左后爪中。使用前，将FCA超声处理15分钟。给予FCA24小时后，收集给药前(pre-dose)荷重读数。然后，将所有动物评级并随机化以根据它们的FCA窗口(给药前差异(克)-最初的差异(克))给药。FCA窗口小于30的大鼠将排除出该实验。然后，根据等级评定和随机化对动物口服给药。两个研究如下进行在第一研究中，使用下列方案，将ED2o剂量的实施例9和ED2o剂量的对乙酰氨基酚组合，(1)载体(1%曱基纤维素)口服(2)对乙酰氨基酚(60mg/kg)口服*(3)实施例9(0.1mg/kg)口月良*(4)实施例9(0.1mg/kg)+对乙酰氨基酚(60mg/kg)口服**(5)塞来考昔(10mg/kg)口服*ED2q剂量**首先给予实施例9，接着30分钟后给予对乙酰氨基酚。在第二研究中，使用下列方案进行固定剂量比的实施例9和对乙酰氨基酚的组合的研究，(1)载体(1%曱基纤维素)口服+载体(1%曱基纤维素)口服(2)实施例9，0.003mg/kg口服+对乙酰氨基酚，1.8mg/kg口服(3)实施例9,0.01mg/kg口月良+对乙酰氨基酚，6mg/kg口月l(4)实施例9,0,03mg/kg口服+对乙酰氨基酚，18mg/kg口服(5)实施例9，0.1mg/kg口服十对乙酰氨基酚，60mg/kg口月i(6)载体(1%曱基纤维素)口服+塞来考昔，10mg/kg口月l在给予对乙酰氨基酚1小时后，在荷重仪上对动物进行评价。该研究是以盲法进行的，通过FCA窗口使用拉丁方方法进行随机化。賴备详迷*在加入载体(1%曱基纤维素)前，将所有化合物使用扦和研钵进行研磨。剂量体积5ml/kg。,所有剂量在给药前超声波处理并搅拌。*在本研究中，同时测试阳性对照物(塞来考昔)。如果阳性对照没有产生FCA诱导的超敏反应显著逆转(〉60。/。)，那么该试验被认为是无效的并将该研究重复。鍵#浙通过使用最初的(naiVe)、给药前和给药后的值，％逆转计算如下％逆转=[(给药前_给药后)/(给药前-最初的)]xioo。使用Prism3计算图表和EDso值。使用ANOVA和来自统计程序包Statistica6的FischerLSD测试进行统计分片斤。使用协同作用宏(synergymacro)统计学上计算协同作用。个体分子和组合研究的logEDso值和标准误差由Statistica6获得并输入宏中。指定固定剂量比值，然后，由所述宏计算该组合是否是统计学上具有协同作用的。将组合数据与个体化合物的理论累加进行比较。结果建i^FC4-资孚^超敏^:^W逆脊^为、化证明有显著的活性。低剂量的实施例9和对乙酰氨基酚的组合(二者在单独给药时是无效的)与最大有效剂量的塞来考昔产生同样的超敏反应的逆转(图1)。所观察的效果已经证明在本质上是协同的(图2)。当在相同模型中单独以3mg/kg给药时，实施例9具有0.6|aM的EC50并有利地产生80%的eFCA-诱导的超敏反应的逆转。在大鼠中，实施例9还表现出7.6小时的口服药物动力学半衰期。图1说明实施例9(0.1mg/kg)和对乙酰氨基酚(60mg/kg)单独和组合对FCA-诱导的超敏反应的效果。图2为实施例9+对乙酰氨基酚的组合的理论累加的剂量反应曲线对实际观察的剂量反应曲线的示图。权利要求1.式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中，R1和R2独立地代表C1-4烷基；2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中W和fe是相同的并代表CM烷基。3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R'和I^独立地选自乙基、正丙基和异丙基。4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中X和Y都代表C=0。5.根据前述权利要求中任一项的式(i)化合物，其中r"代表F以及r4、R5和R6代表H。6.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中W代表F以及R3、R5和R6代表H。7.根据权利要求1-4中任一项的式(i)化合物，其中rS和R^代表F以及R4和R6代表H。8.根据权利要求1的化合物，其为式(IA)的化合物或其药学上可接受的衍生物，(IA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R1和W独立地代表d—4烷基；W和R"虫立地代表H或F，条件是它们不是相同的；和X和Y独立地代表CH2或C=0，条件是X和Y中的至少一个代表CK)。9.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自(4-[4，9-双(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-[l，3-二氧代-4,9-双(丙氧基)-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-{4,9-双(1-曱基乙氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氢-211-苯并[。异吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸；(4-[4,9-双(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸；(2-氟-4-[l-氧代-4,9-双(丙氧基)-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]苯基)乙酸；(4-(4,9-双(l-曱基乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)-2-氟苯基)乙酸；(3-氟-4-[l-氧代-4,9-双(丙氧基)-l,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]苯基)乙酸；和(4-(4,9-双(l-曱基乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)-3-氟笨基)乙酸；{4-[4，9-双(乙氧基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基}乙酸；(4-[4，9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基)乙酸；或其药学上可接受的衍生物。10.((4-[4,9-双(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氢-2H-苯并[f]异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸，或其药学上可接受的衍生物。11.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的制备方法，在式(I)中，X和Y之一代表CK)以及另一个代表CH2，以及R1、R2、R3、R4、115和尺6如权利要求1中所定义，该方法包括将式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在式(II)中，X和Y之一代表CK)以及另一个代表CH2;R1、R2、R3、R4、115和116如式(1)中所定义；以及R代表Cu6烷基；与合适的4^反应，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。12.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的制备方法，在式(I)中，X和Y代表CO，以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求l中所定义，该方法包括将式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(HI)在式(III)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义；以及R代表Cw烷基；加入到合适的酸或酸的混合物中，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化成另一种式CI)的化合物。13.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的制备方法，该方法包括将式(3)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>与式(IV)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)在式(IV)中，R1、R2、R3、R4、115和R6如权利要求1所定义，以及R'代表H或Cw烷基，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。14.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的制备方法，该方法包括将式(4)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(4)与式(IV)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)在式(IV)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义，以及R'代表H或Cw烷基，以及任选其后制备所生成的化合物的药学上可接受的衍生物，和/或将一种式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物。15.根据权利要求1的式(I)化合物，其用于人或兽用药物。16.根据权利要求1的式(I)化合物，其用于治疗由PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导的病症。17.治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述病症由PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的式(I)化合物。18.根据权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗由PGE2对EP4受体的作用而介导的病症的药物中的用途。19.药物组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物及其药学上可接受的载体或稀释剂。20.根据权利要求17的药物组合物，其包含一种或多种其它的治疗剂。21.包含EP4受体激动剂或其药学上可接受的衍生物以及对乙酰氨基酚的组合。22.包含权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及对乙酰氨基酚的组合。23.根据权利要求20的组合，其包含{4-[4,9-双(乙氧基)-1-氧代-1，3_二氢-2&苯并閃异吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸或其药学上可接受的衍生物以及对乙酰氨基酚。全文摘要式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X和Y如说明书中所定义；这些化合物的制备方法；包含这些化合物的药物组合物；以及这些化合物在医药中的用途。文档编号A61P3/00GK101415678SQ200780011689公开日2009年4月22日申请日期2007年2月1日优先权日2006年2月3日发明者安德鲁·比林顿,尼古拉斯·M·克莱顿,杰勒德·M·P·吉布林,马克·P·希利申请人:葛兰素集团有限公司