专利名称：一种2-羟基苯基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，特别是一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它们有很好的抗病毒效果(柯萨奇B3病毒)，可应用于抗病毒药物。
背景技术：
进入21世纪以后，药物的开发和研究发展越来越快。目前，抗病毒新药的发展方向是利用病毒复制过程病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药；寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞；以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂；采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选；对有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度。通过以上各种方法，来探索和研究抗病毒药物的新品种和新剂型。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005，15267-269)，及CN1634918报道了如下结构系列化合物，并指出其具有优良的抗柯萨奇B3病毒效果。
式中X为
Y为
-CH2CH2OH或
其中R可以分别代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
发明内容
本发明目的是在苯并咪唑母体的2-位和4-位上引入具有优良抗病毒生物活性的中间体基团，使得它们与蛋白质的亲和力加强，具有更好的抗病毒生物活性。本发明设计并合成了一系列化合物，并对其抗病毒(柯萨奇B3病毒)效果进行了测试，结果表明它们具有的非常优异的抗病毒效果和选择指数。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化学结构如下
式中 X为
Y为H、
-CH2CH2OH或
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有 2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制备方法如下 以2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过氨解、Hoffman降解、还原制备2，3-二氨基苯甲酸，然后2，3-二氨基苯甲酸与羟基苯甲醛在醋酸铜作用下缩合得2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酸，最后2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯，再与胺缩合得到最终一系列产品2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物是在苯并咪唑2-位和4-位上引入一个具有优良抗病毒生物活性的基团后得到。因此，它们与蛋白质的亲和力加强，并且具有了更好的抗病毒生物活性。对其抗柯萨奇B3病毒活性进行测试的结果表明，这种新衍生物的生物活性和抗柯萨奇B3病毒活性优良。结果如下表所示
表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三氮唑核苷，又称利巴韦林(Ribavirin)，病毒唑 由上表可见，与常用药物病毒唑的抗病毒活性相比，2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有更加良好的抗柯萨奇B3病毒活性及选择指数。
图1为实施例1得到的2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的1HNMR核磁谱图。
具体实施例方式 一、基础原料2，3-二氨基苯甲酸的合成 第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成 将30g3-硝基邻二苯甲酸酐加入45ml的浓氨水中，加热至60℃，保温2小时。酸化析出的针状结晶，得白色固体，过滤，干燥，得到产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成 将13.9g的溴加入7.3g氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后再加入17g2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热，反应体系析出大量红色固体。过滤，酸化得黄色产物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗产品可用重结晶得黄色针状晶体。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成 将3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩尔的20％的氢氧化钠水溶液，使原料完全溶解，加入0.2g的兰尼镍，加热回流。然后滴入80％的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失，趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2，3-二氨基苯甲酸2.3g，粗产品用柱层析进一步分离提纯。
二、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸或2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸)的合成 将1g 2，3-二氨基苯甲酸溶于50ml甲醇中，在搅拌下滴入20ml溶有1.05eq4-羟基苯甲醛(3-羟基苯甲醛或2-羟基苯甲醛)的甲醇溶液。然后将醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的水溶液30ml滴入上面的反应体系中，加热回流2小时。趁热过滤，用50ml甲醇与浓盐酸的混合液溶解滤饼，滴入过量的硫化钠水溶液，加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀，母液浓缩得粗产品。柱层析纯化得2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约65％。
产物结构鉴定(2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸) 1HMNR(DMSO，400MHz)δ6.92-6.94(d，2H)，7.28-7.32(t，1H)，7.77-7.79(d，1H)7.84-7.86(d，1H)，8.14-8.16(d，2H)，10.09(s，1H). 三、实施例12-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成 将0.2g 2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入5ml氯化亚砜，加热回流1小时。反应完毕后，加入溶有邻氟苯胺(1.1eq)的15ml二氯甲烷中，室温搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，加乙酸乙酯萃取。蒸干有机溶剂得2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，粗产品可以用柱层析进一步纯化，产率约93％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ6.95-6.99(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34-7.39(t，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.13-8.16(m，2H)，8.64-8.68(m，1H)，10.17(s，1H)，12.63(s，1H)，13.31(s，1H).
权利要求
1.一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于化学结构式如下
式中X为
Y为H、
-CH2CH2OH或
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
全文摘要
本发明公开了一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其化学结构式如右式，其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。它们具有良好的抗柯萨奇B3病毒效果和选择指数，可以研制抗病毒新药。
文档编号A61P31/12GK101353326SQ200810042790
公开日2009年1月28日 申请日期2008年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者罗先金, 张钟闾, 修乃云 申请人:上海交通大学