专利名称：油茶皂苷控释片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以油茶皂苷为主要活性成分的控释片的制备方法。 背果抆术
油茶皂苷具有降血脂、抗渗消炎、化雍止咳、镇痛、抗菌、抗癌等许 多生物活性，能够减少异丙肾上腺素造成的的心肌损伤，有对在体的药理
性缺血预适应作用，见黄起壬等，NO介导的油茶皂甙对在体大鼠的药理性 缺血预适应作用，中草药，2001， 32 (1):44-47，可抑制热应激诱导内皮细 胞与白细胞黏附的增加，见黄起壬等，热应激诱导内皮细胞与白细胞黏附 及油茶皂苷的拮抗作用，中国药理学通报，2005， 21 (9): 1092-1095，对 缺氧一复氧诱导的人脐静脉内皮细胞损伤有保护作用，能抑制缺氧/复氧 损伤的内皮细胞与单核细胞的黏附，见黄起壬等，油茶皂苷C对脐静脉内 皮细胞缺氧及复氧损伤时的影响，中国临床康复，2004,8( 11 ): 2048-2050， 具有抗心肌缺血，抗心律失常，改善心肌缺血损伤效果，具有降低胆固醇 含量，预防心血管疾病等功效，见Lai ZF， et al， Effects of sasanquasaponin on ischemia and reperfbsion injury in mouse hearts. J. Pharm. Sci. 94(3):313-324; 2004; Lai ZF， et al. Pharmacological studies on sasanquqsaponin, an herbal effective component isolated from sasanque camellia oleifera abel. Ching Felix M. ed: Chinese Herbal Drug Research Trends. pl47-171 ; 2007。然而，油茶皂 苷的半衰期很短，尚不能满足长期用药的临床需求。为了解决油茶皂苷的 半衰期很短，达到减少服药次数、降低毒副作用、提高生物利用度的目的， 以油茶龟苷为主药，研制油茶皂苷控释片将是比较好的解决办法
发明内容
本发明所要解决的技术问题提供一种油茶皂苷控释片的制备方法，该 方法制备的油茶皂苷控释片释药曲线符合零级方程，能够减少油茶皂苷的 服用次数、降低毒副作用、提高生物利用度。
本发明的技术方案 一种油茶皂苷控释片的制备方法，包括下列步骤:
a. 将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖混合均匀，其
中油茶皂苷羟丙基甲基纤维素乙基纤维素乳糖的质量比为(50~ 400 ): (5-60) : (5~ 60 ) : ( 5 - 60 );
b. 向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材，其中乙醇溶 液的体积浓度为50~98%，混合粉体的质量(g):乙醇溶液的体积(mL)为 1: 0. 2~ 0. 5;
c. 将步骤b制备的软材在40-6(TC下干燥0.5 5小时，然后冷却至 室温；
d. 用60~65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18~22目 筛，进行整粒；
e. 最后压片即得所述油茶皂苷控释片。
步骤a釆用等量递加法将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素 和乳糖混合均匀，即将量大的成分研细，以饱和研砵的内壁，倒出，加入 量小的成分研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混 句，再过20目筛5~20次。
发明有益结果本发明制备的油茶皂苷控释片在水中3、 6、 12h的释放 度分别为20~40%、 45 - 75%、 >75%,本发明制备的油茶皂苷控释片体外释 药曲线符合零级方程，因此本发明能够
a. 能够减少油茶皂苷的服用量，与非控释剂相比，同样效果的情况下， 相差一个浓度级。
b. 与非控释剂相比，控释剂可以明显减少副作用，减少极大剂量(为 有效浓度的500倍以上)投药引起的动物死亡率。
c. 提高生物利用度，同样的浓度下，油茶皂甙控释剂对抗缺血引起的心律失常效果比非控释剂要好。
图1A是口服油茶皂苷片对小鼠半数致死量的影响，油茶皂苷组死亡率； 图1B是口服油茶皂苷控释片对小鼠半数致死量的影响，油茶皂苷控释 组死亡率；
图1C是口服油茶皂苷片和油茶皂苷控释片对小鼠半数致死量的影响， 不同药物浓度引起的动物死亡率；
图2a是小鼠口服油茶皂苷片后的形态学检查图，心脏，给油茶皂苷一
周；
图2b是小鼠口服油茶皂苷控释片后的形态学检查图，心脏，给油茶皂 苷控释剂一周；
图2c是小鼠口服油茶皂苷片后的形态学检查图，肝脏，给油茶皂苷一
周；
图2d是小鼠口服油茶皂苷控释片后的形态学检查图，肝脏，给油茶皂 苷控释剂一周；
图2e是小鼠口服油茶皂苷片后的形态学检查图，肾脏，为给油茶皂苷
一周；
图2f是小鼠口服油茶皂苷控释片后的形态学检査图，肾脏，为给油茶
皂苷控释剂一周；
图3A是经口前投与SQS lmg l周后心肌缺血再灌诱发的心律失常图； 图3B是经口前投与SQS-S lmg l周后心肌缺血再灌诱发的心律失常图； 图3C是统计结果图。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明进一步详细描述， 一种油茶皂苷控释片的制 备方法，包括下列步骤a. 将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖混合均勻，其 中油茶皂苷羟丙基甲基纤维素乙基纤维素乳糖的质量比为(50~ 400 ):
(5~60): (5~ 60 ): ( 5 - 60 );釆用等量递加法将油茶皂苷、羟丙基甲 基纤维素、乙基纤维素和乳糖混合均勾效果较好，即将量大的成分研细， 以饱和研砵的内壁，倒出，加入量小的成分研细后，加入等量其他细粉混 匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过20目筛5~20次。
b. 向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材，其中乙醇溶
液的体积浓度为50~98%，混合粉体的质量(g):乙醇溶液的体积(mL)为 1: 0. 2 ~ 0. 5;
c. 将步骤b制备的软材在40-6(TC下干燥().5~5小时，然后冷却至 室温；
d. 用60 - 65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18 22目 筛，进行整粒；
e. 油茶皂苷的有效量为1 2mg/kg,根据每片药片含油茶皂苷40mg称 取适量的步骤d产物，最后压片即得所述油茶皂苷控释片。
实施例l
将50g油茶阜苷于研砵中，研20m&，倒出，将5g羟丙基甲基纤维素 于研砵中，研5min;加入5g乙基纤维素，研20min;加入5g乳糖和5g上 述油茶皂苷，研20min;加入上述油茶皂苷20g，研20min;加入上述油茶 皂苷25g，研20min;过20目筛5次，加入体积浓度为50%乙醇溶液32. 5mL 润湿制软材；将软材放入4(TC烘箱中干燥5h,取出冷却至室温，用65目 筛筛去干燥物中的细粉，再过18目筛；称取52mg于压片机压片，得油茶 皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度分别 为28.5%、 47.7%、 88.2%，油茶皂苷控释片体外释药曲线方程为 y=6.47t+8.58，该方程符合零级方程。如图1A、 B、 C所示，口服油茶皂苷 片和油茶皂苷控释片对小鼠半数致死量的影响。48只雄性C57BL6J小鼠(8 ~10周龄)随机分为两个实验组油茶皂苷组(SQS)和油茶皂苷控释组 (SQS-S),每组药物浓度分别为O， 100， 300， 500mg/kg (分别为正常给药 浓度的100， 300， 500倍)，每天一次，连续一周经口给药。试验期间观 察小鼠体重，活动状况，血压，饮食情况和死亡例数。图1A是油茶皂苷 组死亡率，图1B是油茶皂苷控释组死亡率，图1C是不同药物浓度引起的 动物死亡率比较图。结果显示，同样浓度下油茶皂苷控释组的动物死亡率 明显减少。
实施例2
将400g油茶皂苷于研砵中，研30min，倒出，将60g羟丙基甲基纤维 素于研砵中，研30min;加入60g乙基纤维素于研砵中，研30min;加入60g 乳糖和60g上述油茶皂苷，研30min;加入上述油茶皂苷240g，研30min; 加入上述油茶皂苷100g，研30min;过20目筛20次，加入体积浓度为98% 乙醇溶液116mL润湿制软材；将软材放入6(TC烘箱中干燥0. 5h，取出冷却 至室温，用60目筛筛去干燥物中的细粉，再过20目筛；称取58mg于压片 机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h 的释放度分别为29. 0%、 48.5%、 89.7%，油茶皂苷控释片体外释药曲线方程 为y=6. 54t+8. 97,该方程符合零级方程。
实施例3
将300g油茶皂苷于研砵中，研25min，倒出，将40g羟丙基甲基纤维 素于研砵中，研25min;加入40g乙基纤维素于研砵中，研25min;加入30g 乳糖和50g上述油茶皂苷，研25min;加入上述油茶皂苷160g，研25min; 加入上述油茶皂苷90g,研30min;过20目筛15次，加入体积浓度为75% 乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入5(TC烘箱中干燥3h，取出冷却至 室温，用65目筛筛去干燥物中的细粉，再过22目筛；称取54.7mg于压片 机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h 的释放度分别为28.9%、 48.2%、 89.5%，油茶皂苷控释片体外释药曲线方程为y=6. 56t+8.59，该方程符合零级方程。如图2a、 b、 c、 d、 e、 f所示， 雄性，10周龄C57BL6J小鼠经口给油茶皂苷或油茶皂苷控释剂(剂量 300mg/kg，每日一次) 一周后解剖取出心脏，肝脏，肾脏并石蜡切片，HE 染色后显微镜检查。图2a， b为心脏；图2c， d为肝脏；图2e， f为肾脏 的典型切片，图中右侧数字为物镜放大倍数，目镜放大倍数为10倍。图 2a,c，e:为给油茶皂苷一周，图2b， d， f:为给油茶皂苷控释剂一周后切片。
在经口给油茶皂苷组，可见肝细胞核有轻微肿胀和周围滲出，但在给油茶 皂苷控释剂组，这种肝细胞的变化明显减少或消失。心肾切片则未见明显 异常变化。小鼠口服油茶皂苷片和油茶皂苷控释片后的形态学检査。随机 选18只C57BL6J小鼠(雄性，IO周龄)分成对照，经口投与SQS lmg， SQS-S lmg 3组。麻醉，人工呼吸状态下结扎冠状动脉左前降支30分钟诱发心肌 缺血并再灌注60分钟，同时观察心律失常的发生频率和持续时间。如图3 是口服油茶皂苷和油茶皂苷控释片对小鼠心律失常的抑制效果的比较图。 图3A，经口前投与SQS lmg 1周后心肌缺血再灌诱发的心律失常一例；图 3B，经口前投与SQS-S lmg 1周后心肌缺血再灌诱发的心律失常一例；注 意后者的室性心动过速持续时间比前者的要短。图3C，统计结果表明SQS和 SQS-S均能缩短心律失常发生的持续时间，而SQS-S的效果比SQS的效果更 大，两者之间有显著统计学差异(P<0. 05)。
实施例4 (实施例3对比实施例)
将50mg油茶皂苷于100mL烧杯中，加30mL水溶解溶液。 将300g油茶皂苷于研砵中，研25min，倒出，将40g羟丙基甲基纤维 素于研砵中，研25min;加入30g乳糖和50g上述油茶皂苷，研25min;加 入上述油茶皂苷160g，研25min;加入上述油茶皂苷90g，研30min;过20 目筛15次，加入体积浓度为75%乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入 5(TC烘箱中干燥3h,取出冷却至室温，用65目筛筛去干燥物中的细粉，再 过22目筛；称取49. 3mg于压片机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控 释片以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度分别为10. 8%、 21.9%、 41.1%。将300g油茶皂苷于研砵中，研25min,倒出，将40g乙基纤维素于研 砵中，研25min;加入30g乳糖和50g上述油茶皂苷，研25min;加入上述 油茶皂苷160g，研25min;加入上述油茶皂苷90g，研30min;过20目筛 15次，加入体积浓度为75%乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入50°C 烘箱中干燥3h，取出冷却至室温，用65目筛筛去干燥物中的细粉，再过 22目筛；称取54.7mg于压片机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片 以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度分别为78. 5%、 86.9%、 91.3%。
实施例4的产物以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度不符合在3、 6、 12h的释放度分别为20~40%、 45~75%、 >75%的要求。实施例4的效果劣 于实施例3，可见本发明制备的油茶皂苷控释片在水中3、 6、 12h的释放度 分别为20~40%、 45~75%、 〉75%,本发明制备的油茶皂苷控释片体外释药 曲线符合零级方程。
所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所 作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1. 一种油茶皂苷控释片的制备方法，包括下列步骤a. 将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖混合均匀，其中油茶皂苷羟丙基甲基纤维素乙基纤维素乳糖的质量比为(50～400)(5～60)∶(5～60)∶(5～60)；b. 向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材，其中乙醇溶液的体积浓度为50～98％，混合粉体的质量(g)乙醇溶液的体积(mL)为1∶0.2～0.5；c. 将步骤b制备的软材在40～60℃下干燥0.5～5小时，然后冷却至室温；d. 用60～65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18～22目筛，进行整粒；e. 最后压片即得所述油茶皂苷控释片。
2. 根据权利要求1所述一种油茶皂苷控释片的制备方法，其特征是 步骤a釆用等量递加法将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳 糖混合均匀，即将量大的成分研细，以饱和研砵的内壁，倒出，加入量小 的成分研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀， 再过20目筛5~20次。
全文摘要
本发明公开了一种油茶皂苷控释片的制备方法，包括下列步骤a.将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖混合均匀；b.向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材；c.将步骤b制备的软材在40～60℃下干燥0.5～5小时，然后冷却至室温；d.用60～65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18～22目筛，进行整粒；e.最后压片即得所述油茶皂苷控释片。本发明制备的油茶皂苷控释片在水中3、6、12h的释放度分别为20～40％、45～75％、＞75％，本发明制备的油茶皂苷控释片体外释药曲线符合零级方程。
文档编号A61P35/00GK101416951SQ20081004274
公开日2009年4月29日 申请日期2008年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者刘小珍, 赖仲方一, 赖仲玉珍, 捷 陈 申请人:上海应用技术学院