在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂的制作方法

专利名称：：在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及lH-苯并咪唑-4-甲酰胺、其制备及其作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂用于制备药物的用途。
背景技术：
：聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫应答中具有重要的作用。这些作用使得PARP抑制剂能靶向多种疾病。PARP抑制剂在多个疾病模型中已证明有功效，特别是在缺血再灌注损伤模型、炎性疾病模型、退行性疾病模型、细胞毒性化合物副作用的防护模型和细胞毒性癌症疗法的疗效的加强模型中。也有迹象表明PARP涉及到逆转录病毒感染，因此其抑制剂在抗逆转录病毒疗法中可能有用。PARP抑制剂已证明在心肌梗塞、中风、其它神经创伤、器官移植的模型中能有效防止缺血再灌注损伤，且在眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注中也有效。这些抑制剂已证明在炎性疾病如关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症如MS和变应性脑炎、脓毒病、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和色素层炎中有效。PARP抑制剂在包括糖尿病(及其并发症)和帕金森病在内的退行性疾病的几个模型中也显示益处。PARP抑制剂能改善乙酰氨基酚过剂量所致肝脏毒性、多柔比星和铂基抗肿瘤药所致心脏和肾脏毒性以及硫芥继发皮肤损伤。在各种癌症模型中，已证实PARP抑制剂能通过增加癌症细胞的细胞死亡，限制肿瘤生长、减少转移和延长荷瘤动物的存活期来加强放射和化学疗法的疗效。发明概述在一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物(I),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其盐，其中R,、112和R3独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卣代烷氧基、卣4戈烷基、卣素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；每个R4独立选自氢、卣素、烷基和卣代烷基；m为4;Z为键或亚烷基(alkylenyl);A为含有1或2氮原子并任选含有一个硫或氧原子的非芳族5元或6元环，其中A通过碳原子连接到Z,且其中所述非芳族环任选取代有1、2或3个选自以下的耳又代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、芳基、芳基烷基、羧基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环^黄酰基、羟基、羟基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRd)羰基、(NRc;RD)羰基烷基、(NRcRD)磺酰基和氧代基；RA、Rb、Rc和RD独立选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基。发明详述在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐，其中Ro、112和R3独立选自氢和卣素；每个R4独立选自氢、卣素和卣代烷基；m为4;Z为键或亚烷基；A为含有1个氮原子的非芳族5元或6元环，其中A通过碳原子连接到Z,且其中所述非芳族环任选取代有1、2或3个选自以下的取代基烷氧基羰基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和杂环烷基》在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中Z为键。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物組合物，其中z为亚烷基。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中A选自每个Rs独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、幾基、羟基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；R6选自氩、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、(NRcRD)烷基、(NRcRd)叛基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和Rd独立逸自氢和烷基；n为0、1、2或3。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中Z为键；A选自每个Rs独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、囟代烷基、卣素、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRa)羰基烷基和(NRc;RD)磺酰基；&选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、(NRcRo)烷基、(NRcRd)叛基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和Rd独立逸自氢和烷基；n为0、1、2或3。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中A选自在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中A选自在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中Rp112和113为氢。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中R2为卤素。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物的药物组合物，其中每个R4为氢。在另一个实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物或其盐和治疗上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明包括抑制哺乳动物的PARP的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。NiR6在另一个实施方案中，本发明包括减少哺乳动物的肿瘤体积的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的白血病、结肠癌、成力交质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括加强哺乳动物的细胞毒性癌症疗法的疗效的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括加强哺乳动物的放射疗法的疗效的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的涉及到但不限于心肌梗塞、中风、其它神经创伤和器官移植的缺血再灌注损伤的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其jbl。在另一个实施方案中，本发明包括哺乳动物的再灌注方法，包括但不限于再灌注眼、肾、肠和骨骼肌的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的炎性疾病，包括但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒病、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和色素层炎的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎和脓毒性休克的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的退行性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的低血糖的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的逆转录病毒感染的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的乙酰氨基酚过量所致肝脏毒性的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的多柔比星和铂基抗肺瘤药所致心脏和肾脏毒性的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物的硫芥继发皮肤损伤的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供抑制确认需要这种治疗的哺乳动物的PARP酶的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供抑制确认需要这种治疗的哺乳动物的肿瘤生长的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗确认需要这种治疗的哺乳动物的癌症的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗确认需要这种治疗的哺乳动物的白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供加强哺乳动物的细胞毒性癌症疗法的疗效的药物的用途，所述加强疗法的疗效包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供加强哺乳动物的放射疗法的疗效的药物的用途，所述加强疗法的疗效包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的涉及到但不限于心肌梗塞、中风、其它神经创伤和器官移植的缺血再灌注损伤的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的再灌注，包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的炎性疾病，包^^但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒病、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和色素层炎的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎和脓毒性休克的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的退行性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的低血糖的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的逆转录病毒感染的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的乙酰氨基酚过剂量所致肝脏毒性的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的多柔比星和铂基抗肿瘤药所致心脏和肾脏毒性的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其盐用于制备供治疗哺乳动物的硫芥继发皮肤损伤的药物的用途，所述治疗包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。本说明书通篇用到的以下术语具有以下含义本文所用的术语"烯基"是指含有2-10个碳并含有至少一个由两个氢的除去所形成的碳-碳双4定的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文所用的术语"烷氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分(moiety)的本文所定义烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用的术语"烷氧基烷基，，是指至少一个通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义烷氧基基团。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基和甲氧基曱基。本文所用的术语"烷氧基羰基"是指通过本文所定义羰基基团连接到母体分子部分的本文所定义烷氧基基团。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。本文所用的术语"烷氧基羰基烷基"是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义烷氧基羰基基团。本文所用的术语"烷基"是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2，3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用的术语"烷基羰基"是指通过本文所定义羰基基团连接到母体分子部分的本文所定义烷基基团。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二曱基-1_氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。本文所用的术语"烷基羰基氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的本文所定义烷基羰基基团。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。本文所用的术语"亚烷基"是指衍自含有1-6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。代表性实例包括但不限于-CHr、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CHr,-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。本文所用的术语"烷硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分的本文所定义烷基基团。烷硫基的代表性实例包括但不限于曱硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。本文所用的术语"烷硫基》克基"是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义烷硫基基团。烷硫基烷基的代表性实例包括但不限于曱硫基曱基和2-(乙硫基)乙基。本文所用的术语"炔基"是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链经基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文所用的术语"芳基"是指苯基基团或萘基基团。本发明的芳基基团可任选取代有一个、两个、三个、四个或五个独立选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、面代烷氧基、卣代烷基、卣素、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRERF和(NRERp)羰基。本文所用的术语"芳基烷基"是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义芳基基团。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、l-曱基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用的术语"羰基"是指-C(O)-基团。本文所用的术语"羧基"是指-C02H基团。本文所用的术语"氰基"是指-CN基团。本文所用的术语"环烷基"是指含有3-8个碳的饱和环状烃基，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的环烷基任选取代有1、2、3或4个选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代基、-NRERF和(NRuRF)羰基。本文所用的术语"环烷基烷基"是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义环烷基基团。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基曱基、2-环丁基乙基、环戊基曱基、环己基甲基和4-环庚基丁基。本文所用的术语"曱酰基"是指-C(O)H基团。本文所用的术语"卤代，，或"卣素"是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用的术语"卣代烷氧基"是指至少一个通过本文所定义烷氧基基团连接到母体分子部分的本文所定义卣素。卣代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。本文所用的术语"卣代烷基"是指至少一个通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义卣素。卣代烷基的代表性实例包括但不限于氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用的术语"杂芳基"是指单环杂芳环或双环杂芳环。单环杂芳环是5元或6元环。5元环具有两个双^:，且含有一个、两个、三个或四个独立选自N、O和S的杂原子。6元环具有三个双^建，且含有一个、两个、三个或四个独立选自N、O和S的杂原子。双环杂芳环由该5元或6元杂芳环与苯基基团稠合组成，或者该5元或6元杂芳环与另一个5元或6元杂芳环稠合。杂芳基中所含的氮杂原子可任选被氧化成N-氧化物。杂芳基通过其中所含的任何碳原子连接到母体分子部分，同时保持正确的化合价。杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并p塞p分基、苯并噁二唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异嗯唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘咬基、噁二哇基、噁唑基、p比咬基、p达噪基、嘧啶基、吡。秦基、p比峻基、吡咯基、吡啶镜N-氧化物、喹啉基、四唑基、p塞二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三哇基和三漆基。本发明的杂芳基基团取代有0、1、2、3或4个独立选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、卤代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRERF和(NReR。叛基。本文所用的术语"杂芳基烷基"是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶基曱基。本文所用的术语"杂环(heterocycle或heterocyclic)"是指单环或双环杂环。单环杂环由含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环组成。3元或4元环含有1个选自O、N和S的21杂原子。5元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。6元或7元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。双环杂环由单环杂环与环烷基基团稠合、或者该单环杂环与苯基基团稠环、或者该单环杂环与另一个单环杂环稠合而组成。杂环通过其中含有的任何碳或氮原子连接到母体分子部分，同时保持正确的^b合价。杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异嗯唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、曙、二唑啉基、噁二唑烷基、嗯唑啉基、嚼唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢他喃基、四氢漆吩基、p塞二峻啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、p塞唑烷基、硫代吗啉基、l，l-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三硫杂环己烷基(trithiany1)。本发明的杂环取代有0、]、2或3个独立选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRERF、(NRERF)羰基和苯基烷氧基羰基。本文所用的术语"杂环烷基，，是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义杂环。本文所用的术语"杂环羰基"是指通过本文所定义羰基基团连接到母体分子部分的本文所定义杂环。本文所用的术语"杂环磺酰基"是指通过本文所定义磺酰基基团连接到母体分子部分的本文所定义杂环。本文所用的术语"羟基"是指-OH基团。本文所用的术语"羟基烷基"是指至少一个通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义羟基。羟基烷基的代表性实例包但不限于羟基曱基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。本文所用的术语"巯基"是指-SH基团。本文所用的术语"硝基"是指-N02基团。本文所用的术语"非芳族"是指4元非芳族环含有零个双键，5元非芳族环含有零个或一个双键，6、7或8元非芳族环含有零个、一个或两个双键。本文所用的术语"NRARB"是指通过氮原子连接到母体分子部分的Ra和Rb雨个基団。RA和RB各自独立为氢、烷基、烷基羰基和环烷基。NRARB的代表性实例包括但不限于氨基、曱基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。本文所用的术语"(NRARB)羰基，，是指通过本文所定义羰基基团连接到母体分子部分的本文所定义NRaRb基困。(NRaRb)叛基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的术语"NRcRD"是指通过氮原子连接到母体分子部分的Rc和RD两个基团。Rc和RD各自独立为氢、烷基、烷基羰基和环烷基。Rc和Ro的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。本文所用的术语"(Rc和RD)羰基"是指通过本文所定义羰基基团连接到母体分子部分的本文所定义Rc和Ro基团。(Rc和RD)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的术语"(NRcRD)羰基烷基"是指通过本文所定义烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义(NRcRD)羰基基团。本文所用的术语"(NRcRD)磺酰基"是指通过本文所定义磺酰基基团连接到母体分子部分的本文所定义NRcRd基困。(NRcRD)磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(曱基氨基)磺酰基、(二曱基氨基)磺酰基和(乙基曱基氨基)磺酰基。本文所用的术语"NRElV，是指通过氮原子连接到母体分子部分的R^和Rp两个基团。RE和R^各自独立为氬、烷基、烷基羰基和环烷基。NRERF的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基曱基氨基。本文所用的术语"(NRERF)羰基"是指通过本文所定义羰基基团连接到母体分子部分的本文所定义NReRp基团。(NRER》羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二曱基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的术语"氧代基"是指=0部分。NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、千基(苯基曱基)、千叉基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3,4-二曱氧基千氧基羰基、二苯基曱基、二苯基磷酰基、曱酰基、甲磺酰基、对甲氧基千氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二曱酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基曱硅烷基、三氟乙酰基、三曱基甲硅烷基、三苯基曱基、三苯基曱硅烷基、对曱苯磺酰基。本发明的化合物可作为立体异构体存在，在立体异构体中存在着不对称或手性中心。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体标示以(R)或(S)。本文所用术语(R)和(S)是IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.,(1976),45:13-30中所定义的构型，该文献通过引用结合到本文中。本发明构思了各种立体异构体及其混合物，它们被明确包括在本发明的范围当中。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及各对映异构体或各非对映异构体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可从含有不对称或手性中心的市售原料合成法制备，或者通过先制备外消旋混合物然后进行拆分来制备，这是本领域普通技术人员公知的。这些拆分方法例如(l)将对映异构体的混合物连接到手性助剂，通过重结晶或层析法分离所产生的非对映异构体混合物，和从手性助剂释放旋光纯产物，或者(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映异构体的混合物。本发明的化合物按ACD/ChemSketch版本5.06(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc,，Toronto,ON,Canada开发)进行命名,或者给予看来与ACE命名法一致的名称。PARP的抑制烟酰胺[2,5，,8-3H]腺噪呤二核苷酸和链霉亲和素SPA珠(bead)购自AmershamBiosiences(UK)。从大肠杆菌纯化的重组人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和6-生物素-17-NAD+购自Trevigen,Ga池ersburg,MD。NAD+、组蛋白、氨基苯曱酰胺、3-氨基苯曱酰胺和牛胸腺DNA(dcDNA)购自Sigma,St.Louis,MO。含有MCAT序列的茎-环寡核苷酸获自Qiagen。将寡核香酸在含有10mMTrisHC1pH7.5,1mMEDTA和50mMNaCl的退火緩冲液中溶解至ImM,在95°C下温育5分钟，然后在45。C下退火45分钟。组蛋白HI(95%电泳纯)购自Roche，Indianapolis,IN。生物素酰化纟且蛋白HI通过用PierceRockford,IL的磺基-NHS-LC-生物素处理组蛋白HI来制备。生物素酰化反应是这样进行的在4。C下，在1分钟时间里，向100!iM组蛋白HI的磷酸緩冲盐溶液(pH7.5)中慢慢并间歇地加入3当量的lOmM磺基-NHS-LC-生物素，同时轻轻进行漩涡混合，然后在4。C下温育1小时。链霉亲和素包被的(FlashPlatePlus)微量培养板购自PerkinElmer,Boston,MA。PARP1测定在含有50mMTrispH8.0、ImMDTT、4mMMgCl2的PARP测定緩冲液中进行。PARP反应含有1.5(iM[3H]-NAD+(1.6uCi/mmol)、200nM生物素酰化组蛋白HI、200nMslDNA和1nMPARP酶。采用基于SPA珠的检测法的自动反应，是在白色96孔板中以100|al体积进行。反应通过向50^1的含有PARP和DNA的2X酶混合物加入50pi的2XNAD+底物混合物来引发。这些反应通过加入150pi的1.5mM苯曱酰胺(比其IC50高大约1000倍)来终止。将170pl的被终止反应混合物转移到链霉亲和素FlashPlates,温育1小时，用TopCount微型板闪烁计数器进行计数。从各个底物浓度下的抑制曲线确定出Ki数据(nM)，在表1中显示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>细胞PARP测定将C41细胞用本发明化合物在96孔K中处理30分钟。然后通过用1mM&02对DNA损害10分钟进行PARP活化。然后将细胞用水预冷的PBS洗涤一次，用预冷冻的曱醇:丙酮(7:3)于-20。C固定10分钟。风干后，将各板用PBS再水化，在室温下用5%脱脂奶粉于PBS-tween中的溶液(0.05%)(凌十闭溶液)封闭30分钟。将细胞与抗PAR抗体10H(1:50)在封闭溶液中37QC下温育60分钟，然后用PBS-Tween20洗涤5次，与山羊抗小鼠焚光素5(6)-异硫氰酸酯偶联抗体抗体(1:50)和1吗/ml4'，6-二脒基-2-苯基吲咮(DAPI)在封闭溶液中37°C下温育60分钟。用PBS-Tween20洗涤5次后，用fmax荧光微型板读数器(MolecularDevices,Sunnyvalle,CA)进行分析，该仪器的设定是激发波长490nm和发射波长528nm(荧光素5(6)-异硫氰酸酯(FITC))或者激发波长355nm和发射波长460nm(DAPI)。将PARP活性(FITC信号)用细胞数(DAPI)进行归一化。细胞测定是测量细胞中PARP所致的ADP-核糖的形成，证明本发明化合物能穿透细胞膜从而抑制完整细胞中的PARP。表2给出代表性的本发明化合物的EC5Q。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本发明化合物作为PARP抑制剂具有涉及到缺血再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病、细胞毒性化合物副作用的防护和细胞毒性癌症疗法的疗效的加强的多种治疗应用。具体的说，本发明化合物能通过增加癌症细胞的细胞死亡，限制肿瘤生长、减少转移和延长荷瘤哺乳动物的存活期来加强放射和化学疗法的疗效。式(I)化合物能治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和宫颈癌。其它治疗应用包括但不限于逆转录病毒感染、关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒病、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化、色素层炎、糖尿病、帕金森病、心肌梗塞、中风、其它神经创伤、器官移植、眼再灌注、肾再灌注、肠再灌注、骨骼肌再灌注、乙酰氨基酚过剂量所致肝脏毒性、多柔比星和铂基抗肿瘤药所致心脏和肾脏毒性以及硫芥继发皮肤损伤。(G.Chen等，CancerChemo.Pharmacol.22(1988)，303;C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(1997),679-683D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.17(1995),265-271;H.Kr6ger等，Inflammation20(1996),203-215;W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.15(1995),171-172;C.Szaboetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998),3867-3872;S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.342(1998),67-76;V.Burkhartetal"NatureMedicine(1999)，5314-19)。体内功效的测定PARP抑制剂和顺铂的组合在早期MX-1乳腺癌异种移植模型中在研究的第0天，将0.2cc的1:10MX-1肿瘤浆(tumorbrei)皮下注射到雌性SCID小鼠(CharlesRiverLabs)的胁腹。在第15天，将各肿瘤进行大小匹配(l88土25mm3),把各小鼠分到以下两个治疗组中的一组组1介质组(s.c.OMPx7)+顺4白6mg/kg/天(i.p.,qdxl)组2PARPi25mg/kg/天(s.c.OMPx7)+顺柏6mg/kg/天(i.p.,qdxl)PARP抑制剂和顺铂的介质均为0.9%NaCl。每组8-10只大鼠。PARPi治疗在第16天开始，而顺铂治疗在第18天开始。在肿瘤细胞接种后的不同时间间隔，用校准过的测微计对每个肺瘤尺寸进行连续测量，肿瘤体积按公式V=LxW2/2(V:体积，L:长度，W;宽度)进行计算。当肺瘤体积达到预定的大小时，将小鼠人性化处以安乐死。表3显示两个治疗组的平均肿瘤体积。PARP抑制剂加强了顺铂活性，这由第48天抗肿瘤活性的增强反映出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>当用于以上的或其它的治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可作为两性离子或作为药物可"t妾受盐加以使用。所谓本发明化合物的"治疗有效量"，是指该化合物的量足以治疗或预防由PARP抑制剂以适用于任何医疗治疗的合理效益/风险比进行改善的疾病或病症。但是应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主治医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对4壬何特定患者的具体治疗有效剂量水平要取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速度；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时采用的药物；以及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的起始剂量水平低于为达到所需治疗效果而要求的水平，然后逐渐增加剂量，直到达到所需的效果。所谓"药物可接受盐"是指这样的盐，它们在可靠医疗判断的范围内适合用于与人类或低等动物的组织接触，而又不会出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效益/风险比相称。药物可接受盐是本领域公知的。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者单独通过使本发明化合物的游离碱与合适的酸反应来制备。代表性的酸包括但不限于乙酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯曱酸、苯磺酸、丁酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、朴姆酸、果胶酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和对甲苯磺酸。同样，含碱性氮的基团可用诸如以下的物质进行季铵化低级烷基卣如曱基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二曱基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卣化物如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘；芳基烷基卣如苄基和苯乙基溴及其它。因此获得水或油可溶性或可分散性产品。种药物可接受赋形剂的药物组合物进行给药。药物可"^妄受载体或赋形剂是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包嚢材料或制剂助剂。组合物可以通过胃肠外、池内(intracisternally)、阴道内、腹膜内、局部(作为散剂、软膏剂、滴剂(drop)或透皮贴剂)、直肠内或口腔内途径给药。本文所用术语"胃肠外"是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注在内的给药方式。胃肠外注射用药物组合物包括药物可接受的无菌水溶液剂或非水溶液剂、分歉剂、混悬剂或乳剂，以及供临用前复溶成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧曱基纤维素和它们的合适混合物，及植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。可例如通过《吏用包衣材料如卵磷脂，通过维持所需的颗粒大小(在分散剂的情况下)和通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。这些组合物还可含有佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯曱酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，来确保防止微生物的作用。还宜包括等渗剂如糖类、氯化钠等。可通过加入能延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶，实现可注射药物形式的延长吸收。本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。本领域公知，脂质体通常衍自磷脂或其它脂类物质脂质体由单薄层或多薄层的水化液晶分散于含水介质中形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质都可使用。脂质体形式的本发明组合物除了含本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然的和合成的均可。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott(编辑)，MethodsinCellBiology,VolumeXIV，AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),第33页及以后各页。待以单剂量或分次剂量形式给予人或其它哺乳动物的本发明组合物的总日剂量，可以是例如每日0.0001-300mg/kg体重、更通常每日1-300mg/kg体重的量。0.0001-300mg/kg体重的剂量可以每日给予两次。以下实施例的描述中使用到的缩写是DBU:1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF:N，N-二曱基曱酰胺；DMSO:二曱亚砜；Et20:二乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；HPLC:高压液相色语；LDA:二异丙胺锂；MeOH:曱醇；psi:磅/平方英寸；TFA:三氟乙酸；THF:四氢呋喃；TM:S:三甲基硅烷。式I化合物可通过合成化学方法进行制备，这些方法的实例在下文中给出。应认识到，各方法中各步骤的顺序可以改变，具体提到的试剂、溶剂和反应条件可用其它的试剂、溶剂和反应条件代替，且敏感的部分(moiety)可按需进行保护和脱保护。方案1如方案1所示，式]化合物可通过使其与式2化合物(其中PG代表保护基)和酰胺形成试剂如l,l'-羰基二咪唑(CDI)进行反应而转化成式3化合物。式3化合物当用酸如乙酸和热处理时可转化成式4化合物。式4化合物的保护基可用氢解条件(对于CBZ)或酸性条件(对于BOC)去除，产生式5化合物。式5化合物可用酮或醛在还原性胺化条件下进行烷基化，产生式6化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>如方案2所示，式1化合物可通过使其与式7化合物和酰胺形成试剂如l，l'-羰基二咪唑(CDI)进行反应而转化成式8化合物。式8化合物当用酸如乙酸和热处理时可转化成式6化合物。方案3，如方案3所示，式1化合物可通过使其与式9化合物和酰胺形成试剂如l,l'-羰基二咪唑(CDI)进行反应而转化成式10化合物。式3化合物当用酸如乙酸和热处理时可转化成式11化合物。式11化合物可用氩和催化剂如钯进行还原，形成式12化合物。式12化合物可用酮或醛在还原性胺化条件下进行;^克基化，产生式13化合物。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如方案4所示，式1化合物可通过使其与式14化合物(其中X为卣素)和酰胺形成试剂如l,l'-羰基二咪唑(CDI)进行反应而转化成式15化合物。式15化合物当用酸如乙酸和热处理时可转化成式6化合物。应而转化成式22化合物。式22化合物可用氬和催化剂如4巴进行还原，产生式23化合物，后者可用酮或醛在还原性胺化条件下进行烷基化，得到式24化合物。件下进行反应而转化成式18化合物。式18化合物可进行还原得到式19化合物，后者可用酮或醛在还原性胺化条件下进行烷基化，得到式20化合物。以下各实施例旨在说明而不是限制所附权利要求书所限定的本发明范围。本发明的化合物可通过多个合成途径制备。实施例12-(4-哌啶-4-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺实施例1A4_(4-(2-氨基-3-氨基曱酰基苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯将40。C下的4-(4-羧基苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯(1g)于吡啶(3mL)和DMF(3mL)中的溶液搅拌30分钟，用羰基二咪唑(CDI,0.55g)处理，搅拌1小时，用2,3-二氨基苯曱酰胺二盐酸盐(按美国专利6,737,421的描述合成，0.73g)处理，在环境温度下搅拌1小时，用异丙醇(IOmL)处理，在0。C下冷却18小时，过滤。将滤液溶于水(10mL)中，用50。/。NaOH水溶液(0.26mL)处理，在环境温度下搅拌3小时，过滤。实施例1B2-(4-哌啶-4-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺将实施例1A(0.175g)于乙酸(2mL)中的溶液回流下搅拌90分钟，浓缩。将浓缩物溶于水中，用50。/。NaOH水溶液(0.2mL)处理，过滤。将滤液浓缩，在C18柱上以0-100%CH;jCN/水/0.P/。三氟乙酸(TFA)进行高效液相色镨(HPLC)纯化。'HNMR(DMSO-d6)39.25(s,1H)，8.61(s，1H)，8.34(s,1H),8.22(d,J=8.42Hz,1H),7.87(d,J=6.55Hz，1H),7.74(d,J=7.18Hz,2H),7.46(d,J=8.11Hz,2H),7.35(t,J=7.80Hz,IH),3.42(d,J=12.48Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),2.97(ddd,J=12.01,8.58,3.43Hz,IH),2.00(s，2H),1.84(qd,J=13.05，3.90Hz,2H)。实施例22-(4-哌啶-2-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺实施例2A2-(4-哌啶-2-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺将2,3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(1g)、4-吡啶-2-基苯曱醛(0.82g)和10%Pd/C(0.3g)于曱醇(30mL)中的混合物回流搅拌18小时，冷却，过滤通过硅藻土(Celite⑧)，浓缩。将浓缩物从曱醇中结晶。实施例2B2-(4-哌啶-2-基苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺在环境温度和氢气(60psi)下，将实施例2A(0.905g)和Pt02于乙酸(20mL)中的混合物搅拌4.5小时，过滤通过尼龙膜，浓缩。将浓缩物用10%曱醇/二氯曱烷进行硅胶层析纯化。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),833(d，J=8.11Hz,2H)，7.89(d，J=7.49Hz1H),7.73-7.81(m,4H),7.36(t,J=7.64Hz,1H),4.27(dd,J=l1.70,2.96Hz,IH)，3.17(s,IH)，3.03(td，J=12.24，4.21Hz,2H),1.81-1.97(m,6H)，1.63-1.66(m,IH)。实施例32-(4-(1-曱基-哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例2(0.05g)和36。/o曱醛水溶液(0.012mL)于曱醇(1mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(O.Olg)和乙酸(0.2mL)处理，搅拌18小时，浓缩。将浓缩物用10%曱醇/二氯曱烷进行硅胶层析纯化。'HNMR(DMSO-d6)59.35(s,1H)，8.15-8.24(m，2H)，7.87(d,J=7.49Hz1H),7.72(d,J=6.86Hz,2H)，7.53(d，J=7.80Hz,2H)，7.32-7.39(m,1H)，2.99(s，1H),2.82(s，1H)，1.91(s，5H),1.79(d,J=14.66Hz，2H),1.67(s，3H),1.31-1.48(m,1H)。实施例42-(4-(1-乙基哌啶-2-基)苯基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用乙醛取代实施例3中的曱醛进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.34(s,1H),8.32(s，1H),8.15(s,1H),7.82-7.92(m,3H),7.75(d,J=7.93Hz,2H),7.36(t,J=7.63Hz,1H)，4.10(q,J=5.19Hz，1H),3.17(d,J=5,19Hz,2H),2.09(s，IH),2.04(s,IH)，1.78-1.91(s,5H)，1.19(s，IH),1.06-1.15(m，2H),0.87-0.95(m,IH)。实施例52-(4-(l-异丙基-哌啶-2-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用丙酮取代实施例3中的曱醛进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.35(s,IH),8.17(m,2H),7.86(d，J=7.67HzIH),7.73(s,3H),7.52(s,IH),7.33(m,IH),2.93(s，IH),2.16(s,IH),1.73(s,3H),1.48(s，2H),1.26(d,J=6.14Hz，2H)，1.11(m，IH)，0.95(s,2H)，0.76(s,2H)。实施例62-(4-哌啶-3-基苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例6A2-(4-哌啶-3-基苯基)-^-笨并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用吡啶-3-基-苯曱酸取代实施例1中的4-(4-羧基-苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯进行制备。实施例6B2-(4-哌啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例6A取代实施例2中的实施例2A进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),8.16(d,J=7.93Hz,1H),7.85(d,J=7.63Hz1H),7.73(d，J國8.24Hz,2H),7.45(d,J=8.24Hz，2H)，7.32(t,J=7.78Hz,IH),3.03(d，J=11.29Hz，IH)，2.97(d,J=12.21Hz,IH),2.67-2.75(m,IH),2.52—2.62(m,2H),1.91(s，IH),1.66-1.71(m，IH),1.63(dd,J=12.21,3.05Hz,IH)，1.52(d,J=12.21Hz,IH)。实施例72-(4-(1-异丙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例6取代实施例5中的实施例2进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.32(s，1H),8.21(d,J=8.29Hz，2H)，7.87(d，J=7.36HzIH)，7.73(d,J=7.67Hz,2H),7.55(d，J=8.29Hz，2H)，7.34(t,J=7.83Hz，IH),3.43(m,4H),3.16(d,J=5.22Hz,2H),2.98(m,IH)1.90-2.07(m,2H),1.79-1.89(m,IH),1.27(d,J=4.60Hz，6H)。实施例82-(4-(l-曱基-哌咬-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例6取代实施例3中的实施例2进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.32(s,IH),8.15(d,J=7.98Hz,2H),7.85(d,J=7.36HzIH)，7.71(d,J=7.06Hz,2H),7.48(t,J=7.83Hz,2H),7.32(t,J=7,83Hz，1H),2.77-2.88(m，3H),2.20(s,3H)，1.95-2.03(m,1H),1.88-1.05(m,1H),1.85(s，2H),1.67-1.75(m，1H)，1.56-1.67(m,1H),1.43(dd，J=l1,97，3.99Hz，1H)。实施例92-(4-(1-乙基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例6取代实施例4中的实施例2进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.48(s，1H),8.28(d，J=8.29Hz，2H),7.98(d,J-7.36Hz1H),7.84(d，J=7.36Hz,2H),7.60(d,J=7.98Hz，2H),7.45(t,J=7.67Hz,1H),3.00-3.08(m，2H)，2.92—2.98(m,1H),2.50(q,J=7.26Hz,2H),2.13(t，J=10.74Hz,1H),2.04(d,J=11.97Hz,1H),1.97(s,2H),1.82-1.90(m,IH),1.67-1.78(m，IH)，1.61(td,J=12.04,3.53Hz,IH),1.13(t,J=7.21Hz，3H)。实施例102-(4-(l-千基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用苯曱醛取代实施例8中的甲醛进行制备。"HNMR(DMSO-d6)59.34(s,IH),8.13(d,J=7.98Hz,2H)，7.93(d,J=7.06HzIH)，7.85(d，J=7.36Hz,IH),7.70(d,J=7.36Hz,2H)，7.41-7.50(m,3H),7.29-7.34(m,5H),3.51(s，2H)，2.86(m,4H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80(s,IH),1.69-1.75(m,IH),1.60-1.68(m,IH)，1.48-1.58(m，IH)。实施例112-(4-(1-苯乙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用苯乙醛取代实施例8中的曱醛进行制备。"HNMR(DMSO-d6)S9.35(s，IH),8.4(d,J=7.98Hz，2H),7.85(d,J=7.67HzIH)，7.71(d,J=7.06Hz,2H),7.48(d,J=8.29Hz,2H),7.33(t,J=7.67Hz,IH),7.14-7.28(m，5H),2.92-3.0(m,3H),2.82-2.86(m,2H),2.69-2.81(m,3H),2.03-2.14(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.55-1.65(m,1H)，1.44-1.54(m,1H)。实施例124-(3-(4-(4-氨基曱酰基-1&苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-1-基曱基)-1-曱酸千酯本化合物通过用4-曱酰基哌啶-l-曱酸千酯取代实施例8中的曱醛进行制备。^NMR(DMSO-d6)59.36(s,1H),8.15(d,J=7.98Hz,2H),7.86(d,J=7.36Hz1H),7.66-7.75(m,2H),7.49(d，J=8.29Hz,2H)，7.29-7.39(m,6H),5.06(s,2H)，3.98(s,2H),2.83(s,5H),2.17(d，J=6.75Hz,2H)，1.86-2.04(m,2H),1.73(d，J=9.82Hz,5H),1.55-1.65(m,1H),1.44-1.54(m,1H),0.90-1.05(m,2H)。实施例13^(4-(l-(4-吗啉-4-基-千基)哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑4-曱酰胺本化合物通过用4-吗啉-4-基-苯甲酪取代实施例8中的曱醛进行制备。'H函R(DMSO-d6)59.32(s,1H),8.14(d,J=8.42Hz,2H),7.85(d,J=7.49Hz1H),7.72(d，J=8.11Hz,2H)，7.45(d,J=8.42Hz,2H),7.33(t,J=7.80Hz,IH),7.15(d,J=8.42Hz,IH),6.88(d,J=8.73Hz,IH)，3.69-3.74(m，4H),3.05-3.09(m,4H)，2.81-2.88(m,4H),1.97-2.06(m,2H)，1.72(dt,J=6.55，3.28Hz,IH),1.56-1.65(m，2H)，1.49(td,J=11.93,3.90Hz,IH)。实施例142—(4-(1-(4-哌啶-1-基节基)哌咬-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用4-哌啶-l-基-苯曱醛取代实施例8中的乙醛进行制备。'H画R(DMSO-d6)59.30(s,IH),8.14(d,J=8.42Hz,2H),7.85(d，J=7.49Hz1H)，7.68-7.74(m,2H),7.45(d,J=8.42Hz，2H),7.32(t,J=7.64Hz,1H)，7.12(d,J=8.42Hz,2H),6.85(d，J=8.73Hz,2H),3.22(m，2H),3.07(m，2H),2.84(d,J=13.41Hz,3H),1.97-2.01(m,1H),1.74(m，1H)，1.55-1.64(m,5H)，1.46-1.55(m,3H),1.22-1.26(m，1H)。实施例152-(4-(1-哌啶-4-基曱基-哌"定-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例12(0.057g)和20%Pd(OH)2/C(0.01g)于乙醇(5mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物在氢气下搅拌18小时，过滤，浓缩。将浓缩物用10%曱醇/二氯曱烷进行硅胶层析纯化。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),8.16(d,风29Hz,2H),7.84(d,J=7.67Hz2H),7.72(d,J=7.98Hz,2H),7.48(d,J=8.29Hz,2H),7.31(t,J=7.67Hz,IH),3.17(s，2H)，2.89-2.94(m,3H),2.83-2.88(m,3H),2.46(s,IH),2.14(d,J=7.06Hz,2H),2.02(t,J=10.13Hz,]H),1.50-1.73(m，5H),1.44-1.54(m，IH),0.95-1.05(m,2H)。实施例162-(4-(l-乙基-哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例1取代实施例4中的实施例2进行制备。'HNMR(DMSO-d6)59.34(s,IH)，8.22(d,J=8.29Hz,2H),7.87(d,J=7.36Hz,2H),7.77(d,J=7.67Hz,2H),7,48(d,J=7.67Hz,2H)，7.35(t,J=7.67Hz,IH),3.49-3.59(m,2H),3.14-3.19(m,2H),2.90-3.07(m,2H),2,06-2.12(m，2H),1.91(d,J=5,52Hz,3H),1.27(t,J=7.21Hz,3H),1.20(d,J=7.36Hz，IH)。实施例174_(4_(4_氛基曱酰基-1^笨并咪唑-2-基)哌啶-1-曱酸叔丁基酯实施例1产物(0.085g)、二碳酸二叔丁酯(0.25g)、三乙胺(0.2mL)和4-二曱基氨基吡啶(催化性)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在环境温度下搅拌72小时，浓缩。将浓缩物用7%曱醇/二氯甲烷进行硅胶层析纯化。'HNMR(DMSO-d6)S8.17(d,J=8.29Hz,2H)，7.85(d，J=7.67Hz,1H)，7.72(d，J=7.98Hz，2H)，7.47(d,风59Hz，2H)，7.32(t,J=7.83Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),2.74-2,92(m，2H),1.75-1.85(m,2H),1.55(dd,J=12.43,3.84Hz,2H),1.43(s，9H)，1.33-1.39(m,2H)。实施例182-(4-(1-曱基-哌啶-4-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例1取代实施例3中的实施例2进行制备。'H画R(DMSO-d6)59.35(d，J=2.75Hz,1H)，8.22(d,J=8.24Hz,2H)，7,87(d，J=7.32Hz,1H),7.73—7.80(m,2H)，7.48(d,J=7.93Hz,2H),7.35(t，J=7.78Hz,1H),3.51(s，2H),3.11(s,1H)，2.94(s,1H)，2.83(s,3H)，2.05(s，2H),1.91(s，2H),1.23(s,1H)。实施例192-(4-(1-异丙基-哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用实施例1耳又代实施例5中的实施例2进行制备。'H雨R(DMSO-d6)58.97(s,1H),8.23(d，J=8.24Hz，2H),7.87(d，J=7.63Hz，1H)，7.73—7.81(m，2H)，7.47(d，J=8.24Hz,2H)，7.36(t,J=7.78Hz,1H),3.53(d,J=9.46Hz,1H),3.26(s，1H),3.10—3.16(m，3.00(ddd,J=12.13，8.77，3.81Hz,IH)，2.11(d,J=13.73Hz,2H)，1.91-2.00(m,2H),1.30(d,J=6.71Hz,6H)。实施例202—(4-哌咬-4-基甲基苯基)-]H-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例20A4-(4-(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基氨基曱酰基)千基)哌啶-1-曱酸叔丁酯将40°C下的(4-(N-Boc誦哌啶基)曱基)-4-苯曱酸(1.1g)于吡啶(25mL)和DMF(25mL)中的溶液用CDI(587mg)处理30分钟，然后用2,3-二氨基苯曱酰胺二盐酸盐(772mg)处理，在环境温度下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液之间分配。过滤收集从双相混合物中沉淀出的固体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥。实施例20B2-(4-哌咬-4-基曱基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例20A于乙酸中的悬浮液回流搅拌2小时，冷却，浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠和水洗涤，浓缩。将浓缩物用20%曱醇/乙酸乙酯进行快速硅胶层析。NMR(DMSO-d6)§1.27-1.44(m,2H),1.75(d,J=13.20Hz,2H),1.82-1.97(m,1H),2.65(d,J=7.06Hz,2H)，2.76-2.92(m,2H),3.26(d,M2.89Hz,2H),7.35(t，J=7.83Hz,1H),7.42(d，J-8.29Hz，2H),7.74(d,J=0.92Hz,1H),7.76(d,J=0.92Hz,1H),7.87(d,J=6.75Hz,IH)，8.18(d,J=8.29Hz，2H),8.25(d,J=7.98Hz,IH)，8.55(d,J=l1.97Hz，IH),9.26(s,IH)。实施例212-(4-(4-氨基曱酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯将40°C下的N-Boc-4-吡咯烷-2-基苯曱酸(0.29g)于二曱基曱酰胺(DMF,1mL)和吡咬(lmL)中的溶液搅拌10分钟，用CDI(0.17g)处理，搅拌30分钟，用2，3-二氨基苯曱酰胺二盐酸盐(0.22g)处理，在环境温度下搅拌3.5小时，用异丙醇(2mL)处理，在环境温度下搅拌16小时，用异丙醇(5mL)和己烷(40mL)处理，倾析。将残余物加2滴50%NaOH在环境温度下在水(3mL)中搅拌5小时，过滤。将滤液在乙酸(3mL)中回流搅拌7.5小时，冷却，浓缩。将浓缩物在二氯曱烷(5mL)和己烷(15mL)中搅拌，过滤。'HNMR(DMSO-d6)S13.35(br,1H),9.35(br,1H),8.18(brd,J=7.8Hz，2H),7.87(d,J=7.4Hz,1H)，7.75(br，1H)，7.72(d,J=8.2Hz,1H)，7.40(brd,J=8.5Hz,2H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),4.79(brm，1H),3.55(m，2H),2.36(m，1H),1.80(m，3H),1.41(s，4H),1.12(s，5H)。实施例222-(4-(2-哌咬-2-基-乙基)苯基)-11^-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例22A2-(4-溴-2-氯苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺向^溴-2-氯苯曱酸(2.48g)于吡啶(12mL)和DMF(12mL)中的溶液加入CDI(1.88g)。将溶液在45。C下搅拌2小时，冷却，用2,3-二氨基苯曱酰胺二盐酸盐(2.36g)处理，在环境温度下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯(70mL)和水(100mL)之间分配，过滤。将滤液用水和乙酸乙酯洗涤，干燥。将所得固体悬浮在乙酸(40mL)中，所得混合物在125。C下加热4小时，过滤。将滤液冷却至环境温度，过滤。将所得滤液用曱醇洗涤，干燥，得到第一批产物。将母液浓缩，浓缩液用二氯曱烷处理，过滤，得到第二批固体。实施例22B2-(2-氯-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺向实施例22A(200mg)、Pd2(dba)3(三(二亚千基丙S同)二钯(0)，52mg)和三-邻-曱苯基膦(52mg)中加入DMF(10mL)、2-乙烯基吡啶(123ILiL)和三乙胺(238^iL)。将所得混合物用氮气吹洗，在80。C下搅拌18小时，冷却至环境温度，过滤通过膜过滤器，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。实施例22C2-(4-(24匕吱-2-基-乙基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺在氮气下，向实施例22B(100mg)于曱醇(10mL)和二氯曱烷(4mL)混合物中的溶液加入0°/。Pd/C(30mg)。将所得悬浮液用氢气吹洗，在氢气(气球)下搅拌4小时。滤除固体物质，滤液浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,SBC-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。实施例22D2-(4-(2-哌啶-2-基-乙基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺向实施例22C(30mg)于甲醇(20mL)中的溶液加入Pd(OH)2/C(50mg)。将所得反应混合物用氢气吹洗，在60psi氢气下振摇18小时，过滤。将滤液浓缩，浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'H丽R(CD3OD)S1.47-1.62(m,3H),1.66-1.72(m，1H),1.88-1.98(m,3H),1.99-2.07(m，1H),2.14(d,J=15.26Hz，IH)，2.81-2.95(m,2H),3.01(t,J=12,82Hz,IH)，3.11-3.19(m,1H),3.37-3.44(m,IH)，7.56(d,J=7.93Hz,2H),7.57(t,J=7.78Hz,1H),7.90(d,J=7.32Hz,1H),8.01(d,J=7.63Hz,1H),8.15(d,J=8.54Hz，IH)。实施例232-(4-(l-异丙基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺向实施例38(100mg)于曱醇(10mL)中的溶液加入丙酮(38mg)。将所得溶液在环境温度下搅拌40分钟，用三乙酰氧基硼氢化钠(253mg)和乙酸(100pL)处理，搅拌18小时，用二氯曱烷处理，用稀NaOH和水洗涤。将有机相浓缩，浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流动相A:0J。/。TFA水溶液；B:0.P/。TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.44(d,J=6.71Hz,6H),2.16-2.34(m，1H),2.56-2.63(m,1H)，3.24-3.37(m，1H)，3.52-3.61(m,2H)，3.64-3.73(m，1H),3.77-3.88(m,2H),4.02(dd,J=10.68，7.02Hz,1H)，7.54(t，J=7.93Hz,1H),7.65(d，J=7.93Hz，2H),7.88(d,J=7.63Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz，1H)，8.19(d，J=7.93Hz,2H)。实施例242-(4-(1-环戊基吡咯烷-3-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例23的程序，用环戊酮取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD).51.68-1.9(m，6H),2.15-2.25(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.55-2.63(m,1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.49-3.55(m，1H),3.67-3.77(m，2H),3.82-3.94(m,2H),4.06(dd,J=10.68,7.02Hz,1H),7.53(t，J=7.78Hz，1H)，7.64(d，J=7.63Hz，2H),7.88(d，J=7.32Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz,1H),8.18(d,J=7.93Hz,2H)。实施例252-(4-(l-环己基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用环己酮取代丙酮进行制备。画R(CD3OD).51.16-1.36(m,3H),1.41-1.52(m,2H)，1.66(d,J=12,82Hz,IH),1.79-1.92(m，2H)，2.01(d,J=12.21Hz,IH),2.09-2.15(m，J=l1.60Hz,IH),2.23-2,35(m，3H),2.55-2.63(m，IH),3.12-3.20(m，IH)，3.49-3.56(m,IH),3,69-3.77(m，IH),4.80(t,J=7.93Hz,IH),7.47(t,J=7.93Hz,IH)，7.80(d，J=8,24Hz,2H)，7.84(d,J=7.63Hz,IH),7.99(d，J=7.63Hz,IH)，8.33(d,J=8.24Hz,2H)。实施例262-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-11-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例26A2-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺将45。C下的4-溴-2-氟苯曱酸(5g)于吡啶(50mL)和DMF(50mL)混合物中的溶液用CDI(0.856g)处理，在45。C下搅拌1小时，用2,3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(5.1g)处理，在环境温度下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸(100mL)中，在70。下加热1小时，浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯和碳酸氬钠溶液之间分配，将有机相分离，用盐水洗涤，浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯进行快速硅胶层析。实施例26B2-(2-氟-4』比啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向实施例26A(200mg)、Pd2(dba)3(55mg)和三-邻-曱苯基膦(55mg)中加入DMF(10mL)、4-(三-正丁基曱锡烷基)p比啶(220mg)和三乙胺(238fxL)。将所得混合物用氢气吹洗，在75。C下加热18小时，冷却，用5%曱醇/20%乙酸乙酯/75%己烷进行快速硅胶层析。将产物从曱醇中重结晶。实施例26C2一(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-]H-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例26B(80mg)和催化性5%Pt/C曱醇溶液(0mL)在60psi氢气下进行氢化，直到原料被消耗掉，过滤。将滤液浓缩，浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.93-2.02(m，2H),2.15(d,J=14.04Hz,2H),3.03-3.10(m,1H),3.14-3.22(m，2H),3.55(d,J=12.82Hz,2H),7.32-7.40(m,2H),7.52(t，J=7.93Hz,1H)，7.90(d,J=7.93Hz,1H)，8.01(d,J=7.63Hz，1H),8.21(t,J=7,78Hz,IH)。实施例272-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例26的程序，用3-(三-正丁基曱锡烷基)他啶取代4-(三-正丁基曱锡烷基)吡啶进行制备。'HNMR(CD30D)51.83-1.97(m,2H),2.07-2.13(m,2H),3.04-3.10(m,1H),3.14-3.21(m,2H),3.45-3.55(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.50(t,J=7.78Hz,1H),7.88(d,J=7.93Hz,1H),8.00(d,J=7.63Hz,1H),8.22(t,J=8.09Hz,IH)。实施例282_(4_(i_异丙基哌啶-4-基曱基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例19(50mg)于丙酮和1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液搅拌40分钟，用三乙酰氧基硼氢化钠(63mg)和乙酸(43^L)处理，搅拌18小时，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(ZorbaxC-8，0.1%TFA/CH3CN/水)。'HNMR(CD3OD)51.34(d,J=6.75Hz，6H),1.52-1.61(m,2H)，1.97-2.00(m,3H),2.76(d,J=6.44Hz,2H)，3.00(t,J=11.97Hz，2H),3.40-3.54(m,3H)，7.46-7.56(m，3H),7.86(d,J=7.98Hz，1H),7.99(d,J=7.67Hz,1H),8.14(d，J=8.29Hz,2H)。实施例292-(4-(1-异丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例33取代实施例38进行制备。'H醒R(CD3OD).51.34(dd,J=6.56，1.98Hz,6H),2.23-2.37(m，3H),2.56-2.64(m,1H)，3.45-3,56(m,2H)，3.66-3.74(m,1H),4.71-4.77(m，1H),7.49(t,J=7.93Hz,1H),7.81-7.86(m，3H)，7,99(d，J=7.63Hz,1H),8.32(d,J=8.54Hz,2H)。实施例302-(4-(1-环丙基曱基吡咯烷-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用环丙基甲醛取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD)50.46-0,51(m,2H),0.74-0.79(m,2H),1.16-1.24(m,1H)，2.18-2.38(m，1H),2.56-2.65(m,1H),3.17-3.38(m,2H),3.46-3.54(m,1H),3.71-3.78(m,1H),3.85-3.94(m，1H),3.95-4.02(m,1H),4.09-4.14(m.,1H),7.54(t,J=7.93Hz,1H),7.65(d，J=8.24Hz,2H),7.88(d,J=7.63Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz，1H),8.19(d,J=7.93Hz，2H)。实施例312—(4-(1-环戊基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例24的程序，用实施例33取代实施例38进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.33-1.43(m,IH),1.54-1.91(m,6H),2.14-2.19(m,IH),2.28-2.37(m，3H),2.59-2.66(m,IH)，3,46-3.52(m,IH),3.67-3.74(m，IH),3.81-3,87(m,IH),4,68(t，J=7.93Hz，IH),7.48(t,J=7.93Hz,IH)，7.81(d,J=8.24Hz，2H)，7.85(d，J=8.24Hz,IH),8.00(d,J=7.63Hz,IH)，8.32(d，J=8.24Hz,2H)。实施例322-(4-(l-环己基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例25的程序，用实施例33取代实施例38进行制备。NMR(CD3OD)51.16-1.36(m，3H),1.41-1.52(m，2H),1.66(d,J=12.82Hz,1H),1.83(dd,J=13.12,1.83Hz,1H)，1.90(d，J=13.12Hz,1H),2.01(d,J=12.21Hz,IH)，2,12(d,J=11.60Hz,IH),2.24-2.35(m，3H),2.55-2.63(m,IH),3.12-3.20(m,IH),3.48-3.55(m,IH),3.70-3.77(m,IH),4.80(t,J=7.93Hz,IH),7.47(t，JN7.93Hz,IH),7.80(d,J=8.24Hz,2H),7.84(d,J=7.63Hz,实施例332-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例21(0.23g)于1MHC1于乙醇溶液(5mL)中的溶液搅拌19小时，用12MHCl(0.5mL)处理，搅拌19小时，用12MHC1(0.5mL)处理，搅拌6小时，浓缩。将浓缩物用95:5:1-80:20:1二氯曱烷/甲醇/NH4OH进行快速硅胶层析。'HNMR(DMSO-d6)59.34(br,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H)，7.85(d，J=7.4Hz，1H),7.74(br,1H),7.73(d，J=7.1Hz,1H),7.59(d，J=7.8Hz,2H),7.33(t,J=7.8Hz,IH)，4.18(t,J=7.6Hz,IH),3.01(m,2H),2.20(m，IH)，1.80(m,2H),1,56(m,IH)。实施例342-(4-(1-丙基吡咯烷-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用丙醛取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD)51.06(t,J=7.48Hz,3H)，1.77-1.86(m,2H),2.17-2.38(m，IH),2.55-2.64(m，IH),3.24-3,34(m,2H)，3.42-3.50(m,IH)，3.67-3.75(m，2H),3.83-3.95(m,IH)，4.06(dd,J=10.37，7.32Hz，IH)，7.51(t,J=7.78Hz，IH),7.64(d,J=7.02Hz,2H)，7.86(d,J=7.63Hz，IH)，7.99(d，J=7.63Hz，IH),8.20(d,J=7.93Hz，2H)。实施例352一(4-(1-环丙基曱基吡咯烷-2-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例30的程序，用实施例33取代实施例38进行制备。!HNMR(CD3OD)50.24(dd,J=8.70，3.81Hz,IH),0.34-0.41(m,IH)，0.63-0.70(m,2H),0.98-1.07(m,IH)，2,31-2.38(m,3H),2.58-2.66(m,]H),2.98-3.08(m,2H),3.42-3.48(m,IH),4.01-4.07(m，IH),4.53-4.60(m,IH),7.46(t,J=7.78Hz,IH),7.78(d,J=8.24Hz,2H)，7.83(d,J=7.32Hz,IH)，7.99(d,J=6.71Hz,IH),8.32(d,J=8.24Hz，2H)。实施例362-(4-(1-丙基吡咯烷-2-基)笨基)-旧-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例34的程序，用实施例33取代实施例38进行制备。'HNMR(CD3OD)S0.93(t,J=7.32Hz，3H),1.58-1.64(m,1H),1.70-1.78(m,1H),2.30-2.39(m，3H),2.59-2.64(m，1H)，3.03-3.12(m,2H)，3.33-3.40(m,1H),3.89-3.95(m,1H),4.53-4.58(m,1H)，7.43-7.48(m,1H)，7.78(d,J=8.24Hz,2H),7.83(d,J=7.32Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz,1H),8.33(d，J=8.54Hz,2H)。实施例372—(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例26的程序，用2-(三-正丁基曱锡烷基)吡啶取代4-(三-正丁基曱锡烷基)吡啶进行制备。NMR(CD3OD)31.77-1.87(m，2H)，1,97-2.10(m,3H),2.18(d，J=15.87Hz,1H),3.24(t,J=]0.0,1H),3.54(d，J=12.82Hz,1H)，4.37-4.42(m，1H),7.44(t,J=7.93Hz,1H),7.51-7.54(d,J=10.0，2H)，7.85(d,J=7.93Hz，IH),7.99(d,J=7.63Hz,IH),8.44(t,J=7.78Hz,IH)。实施例383-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按实施例21和33的描述，用N-Boc-4-吡咯烷-3-基苯曱酸取代N-Boc-4-吡咯烷-2-基笨甲酸进行制备。NMR(DMSO-d6)59.29(br，1H),8.19(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d，J=7.4Hz,1H),7.75(br，1H)7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H)，7.33(t,J=7.8Hz,IH),3.32-3.46(m，2H)，3.22(m,IH)，3.09(m,IH),2.89(m,IH),2.28(m，IH)1.86(m,IH)。实施例392-(4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例33取代实施例38和用曱醛取代丙酮进行制备。'H画R(CD3OD)52.28-2.45(m,3H)，2.58-2.66(m,1H),2.84(s,3H),3.31-3.39(m，1H),3.89-3.95(m，1H),4.46-4.52(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.78(d,J=8.24Hz,2H)，7.82(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d，J-7.63Hz,1H),8.31(d,J=8.54Hz,2H)。实施例402-(4-(1-曱基吡咯烷-3-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用曱醛取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD)S2.19-2.39(m,1H)，2.56-2.65(m,1H),3.06(s，3H),3.23-3.46(m,1H),3.63-3.80(m，2H),3.85-4.07(m，2H)，7.52(t,J=7.93Hz，1H),7.62(d,J=7.93Hz,2H)，7.86(d,J=7.93Hz，1H),7.98(d，J=7.63Hz,1H),8.17(d,J=8.24Hz，2H)。实施例412-(2_氟_4-(1-异丙基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的禾呈序，用实施例27取代实施例38进行制备。)HNMR(CD3OD)51.41(d,J=6.41Hz,3H),1.42(d，〗=6.41Hz,3H),1.79-2.18(m,4H)，3.05-3.13(m,1H),3.19-3.33(m,2H)，3.52-3.67(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.53(t,J=7.78Hz,1H),7.90(d，J=8.24Hz,1H),8.01(d,J=7.63Hz,1H),8.21(t,J=7.93Hz,IH)。实施例422_(4_哌啶_3-基-3-三氟曱基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例26的程序，用4-溴-3-三氟曱基苯曱酸取代4-溴-2-氟苯甲酸进行制备。NMR(CD3OD)51.89-2.20(m,3H)，2.97(s,1H)，3.11-3.20(m，1H),3.32-3.66(m,4H),7.44-7.49(m，1H)，7.83(d,J=8.24Hz，1H),7.90(dd，J=11.90,8.24Hz,1H)，7.98(d，J=7.63Hz,1H)，8.46(d,J=8.24Hz,1H),8.54(s,IH)。实施例432-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例27取代实施例38,用曱醛取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD)51.75-1.83(m,IH)，1.93-2.01(m,1H),2.07-2.15(m,2H),2.94(s,3H),3.02-3.07(m,1H),3.14-3.22(m,2H),3.30-3.33(m,1H),3.58-3.66(m，2H),7.32-7.37(m，2H)，7.44(t,J=7.78Hz,IH),7.84(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d，J=7.63Hz,H)，8.25-8.29Cm,IH)。实施例446-氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例44A2-氨基-5-氯-3-硝基苯曱酰胺将60。C下的2-氨基-3-硝基苯曱酰胺(5g)于乙腈(1250mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(3.87g)处理，搅拌24小时，冷却，过滤。实施例44B2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺向实施例44A(4g)于THF(500mL)和乙醇(500mL)中的溶液加入500/。兰尼镍的水(2g)溶液。将所得反应混合物在氢气(气球)下搅拌6小时，过滤。实施例44C2-(4-(4-氨基曱酰基-6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯将2-(4-羧基苯基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(500mg)于二氯曱烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.15mL)和DMF(1滴)处理，搅拌1小时，浓缩。将浓缩物溶于二氯曱烷中，所得溶液加入到实施例44B(316mg)于THF(10mL)中的溶液，用三乙胺(2mL)处理，搅拌18小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸(10mL)中，在80。下加热2小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯进行快速硅胶层析。实施例44D6一氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例44C(410mg)于二氯曱烷(20mL)中的溶液用TFA(4mL)处理，搅拌1小时，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流动相A:0.1°/。TFA水溶液；B:0.％TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(DMSO-d6)52.04-2.20(m,3H),2.41-2.52(m,2H),3.33-3.46(m,2H),4.65-4.71(m,1H),7.72(d,J=8.29Hz,2H),7.81-7.84(m，1H)，7.95(s,1H),8.34(d,J=8.29Hz,2H)，8.94(s,1H),9.14(s，1H),9.73(s，1H)。实施例456-氟-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例45A2-溴-4-氟-6-硝基苯胺在0。C下，向4-氟-2-硝基苯胺(20g)于二氯曱烷(600mL)和乙酸(200mL)混合物中的溶液慢慢加入溴(13mL)。将所得反应混合物在0。C下搅拌l小时，在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，浓缩物在乙酸乙酯(500mL)和碳酸氢钠溶液(500mL)之间分配。将有机相用亚硫酸氢钠溶液(400mL)洗涤，浓缩。将浓缩物从含有一些二氯甲烷的己烷中重结晶。实施例45B2-氨基-5-氟-3-硝基苄腈将实施例45A(22.7g)、氰化锌(22.6g)和四(三苯膦)合钯(7.78g)于无水DMF(300mL)中的悬浮液在80。C下加热22小时。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯(500mL)和盐水(500mL)之间分配。将有机相用水洗涤，浓缩。将浓缩物从曱醇中重结晶，得到实施例45B。实施例45C2-氨基-5-氟-3-硝基苯曱酰胺将实施例MB(13.9g)于多聚磷酸0OOg)中的悬浮液在115。C下搅拌3小时。冷却后，加入水和二氯曱烷，所得混合物在环境温度下搅拌10分钟。过滤收集固体物质，从曱醇中重结晶。实施例45D2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺向实施例45C(11.2g)于THF(50mL)和乙醇(50mL)混合物中的溶液加入兰尼镍(50%水溶液，11.0g)。将所得混合物在氢气(60psi)下搅拌5小时。滤除固体物质，滤液浓缩。实施例45E6-氟-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例44的程序，用实施例45D取代实施例44B进行制备。'HNMR(DMSO-d6)52.04-2.20(m,3H),2.41-2.53(m，1H),3.32-3.49(m,2H)，4.69(s，1H)，7.60-7.64(m,2H),7.72(d,J=8.24Hz,2H),7.99(s,1H),8.33(d,J=8.24Hz,2H),8.96(s,1H),9.21(s,1H),9.77(s，1H)。实施例466-氯-2-(4-(l-异丙基-吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例44取代实施例38进行制备。'H画R(DMSO-d6)5.23(d,J=6.41Hz,6H),2.10-2.21(m,4H)，2.44-2.49(m，1H),3.35-3.43(m，2H),3.58-3.63(m,1H),4.69(q,J=8.24Hz,1H),7.81-7.85(m,3H),7.98(s，1H),8.36(d,风54Hz，2H)，9.14(s，1H),9.78(s,1H)。实施例476-氯-2-(4-(1-环戊基-吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例44取代实施例38,用环戊酮取代丙酮进行制备。'HNMR(DMSO-d6)5].23-1.30(m,1H),1.40-1.50(m,2H),1.55-1.67(m,2H),1.70-1.80(m,2H)，2.00-2.06(m,1H),2.14-2.21(m，4H),2.47-2.54(m，1H),3.39(dd,J=11.14,7.17Hz，1H),3.58-3.65(m,1H)，3.72-3.78(m,1H),4.63(q,J=8.14Hz,1H)，7.80-7.84(m,3H)，7.99(s，1H)，8.35(d,J=8.54Hz,2H)，9.13(s，1H),9.97(s,]H)。实施例486-氯-2-(4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例44取代实施例38,用曱醛取代丙酮进行制备。'HNMR(DMSO-d6)52.13-2.27(m,3H),2.48-2.53(m,1H)，2.73(d,J=3.36Hz,3H)，3.23-3.29(m，1H)，3.77-3.82(m,1H),4.44-4.52(m,1H)，7.77(d，风54Hz,2H),7.82(d,J=1.83Hz，1H),7.84(d,J=1.83Hz,1H),7.98(s，1H),8.37(d,J=8.24Hz,2H),9.12(s，1H),10.09(s,1H)。实施例496-氟-2-(4-(l-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例45取代实施例38,用曱醛取代丙酮进行制备。'HNMR(DMSO-d6)52.13-2.29(m,3H),2.48-2.54(m,1H),2.73(s,3H),3.22-3.31(m,1H),3.77-3.84(m,1H),4.45-4.53(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.77(d，J=8.29Hz,2H),7.96(s，1H),8.35(d,J=7.98Hz，2H),9.19(s,1H),10,19(s，1H)。实施例502-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例50A4-溴-2-氟苯甲酸曱酯向4-溴-2-氟苯甲酸(30.8g)于DMF(150mL)中的溶液加入碘曱烷(17,5mL)和粉末状碳酸氢钠(23.5g)。将所得混合物搅拌18小时，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相分离，用稀亚辟u酸氬钠溶液和盐水洗涤，浓缩。将浓缩物用7-20%乙酸乙酯/己烷进行快速硅胶层析。实施例50B2_(3-氟-4-曱氧基羰基苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯将实施例50A(4g)、1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(5.44g)和二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.2g)于7:3:2DME/水/乙醇(300mL)和2MNa2C03水溶液(17.2mL)中的混合物在80。C搅拌140分钟，冷却，浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，浓缩。将浓缩物用1:4乙酸乙酉旨/己烷进行快速硅胶层析。实施例50C2-(3-氟-4-曱氧基羰基苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯将实施例50B(5.5g)和5%Pt/C(20mg)于乙酸(200mL)中的混合物在60psi下氢化12小时，过滤。将滤液浓缩，浓缩物在乙酸乙酯和碳酸氬钠溶液之间分配。将有机相分离，浓缩。将浓缩物用10-30%乙酸乙酯/己烷进行快速硅胶层析。实施例50D2_(4-羧基-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将实施例50C(5.5g)和氢氧化锂一水合物(1.43g)于THF(50mL)和水(50mL)中的混合物用曱醇滴定至透明，在环境温度下搅拌2小时，用2MHC1酸化至pH2，浓缩至约40mL，过滤。实施例50E2-(4-(4-氨基甲酰基-lH-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基)p比咯烷-l-曱酸叔丁酯向实施例50D(1.48g)于吡啶(5mL)和DMF(5mL)中的溶液加入CDI(0.856g)。将溶液在45。C下搅拌2小时，用2,3-二氨基苯曱酰胺二盐酸盐(1.08g)处理，在环境温度下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸(30mL)中，所得溶液在80。下加热3小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，浓缩。将浓缩物用0-15°/。甲醇于2:1乙酸乙S旨/己烷中的溶液进行快速硅胶层析。实施例50F2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺.将实施例50E(1.5g)于二氯曱烷(50mL)中的溶液用TFA(10mL)处理，搅拌1小时，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)52.21-2.36(m，3H),2.54-2.63(m,1H),3.47-3.59(m,2H),4.76(dd,J=9.51,7.06Hz,1H),7.43(t,J=7.83Hz:1H)，7.50-7.55(m,2H)，7.84(d，J=7.36Hz，1H)，7.98(d，J=7.67Hz,1H),8.42(t,J=8.13Hz,IH)。实施例50G2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向实施例50F(150mg)于甲醇(6mL)中的溶液加入三乙胺(125mL)和32wt/v。/。乙醛水溶液(210mL)。将溶液搅拌1小时，用氰基硼氢化钠(95mg)处理，在环境温度下^<拌3小时，在50。C下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,C-18，250x2.54柱，流动相A:0.1。/。TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。，HNMR(CD3OD)S1.31-1.36(m,3H),2.30-2.42(m，2H)，2.61-2.70(m,1H),3.17-3.29(m,2H)，3.34-3.41(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.94-4.01(m,1H),4.64-4.73(m,1H),7.75(t,J=7.98Hz,1H)，7.87(d,J=7.67Hz，1H),7.93(d,J=11.35Hz,1H),8.07(d,J=7.98Hz，IH),8.13(d，J=7.67Hz,1H),8.28(t,J=7.52Hz,IH)。实施例512-(2-氟-4-(1-异丙基吡咯烷-2-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向实施例50F(80mg)于曱醇(3mL)中的溶液加入三乙胺07mL)和丙酮(35mL)。将溶液在环境温度下搅拌l小时，用氰基硼氢化钠(30mg)处理，在50。C下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.33(d，J=6.71Hz，3H),1.35(d,J=6.71Hz,3H),2.25-2.34(m,3H),2.58-2.64(m,1H),3.47-3.61(m,2H),3.67-3.74(m,1H),4.72-4.79(m，1H),7.45(t，J=7.78Hz，1H),7.63(d,J=8.24Hz,1H),7.66(d,J=11.90Hz,1H)，7.86(d,J=8.24Hz,IH),8.00(d,J-7.32Hz，IH),8.48(t，J=7.78Hz,IH)。实施例522-(4-(l-环丁基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例51的程序，用环丁酮取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD)51.74-1.82(m,3H)，1.93-1.99(m,IH)，2.25-2.40(m,6H),2.59-2.65(m,IH),3.76-3.82(m，IH),3.93-3.98(m，IH)，4.53-4.57(m,1H),7.46(t,J=7.78Hz,1H),7.62(d，J=8.24Hz,1H),7.65(d,J=]1.90Hz,IH)，7.86(d,J=7.93Hz,IH),8.01(d，J=7.63Hz，IH),8.45(t,J=7.93Hz，IH)。实施例532-(2-氟-4-(1-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例51的程序，用丙醛取代丙酮进行制备。'HNMR(CD3OD)50.94(t,J-7.32Hz，3H)，1.61-1.69(m,IH)，1.71-1.81(m,IH),2.29-2.37(m,3H),2.62(m，IH),3.04-3.14(m,2H)，3.34-3.41(m,IH),3.90-3.96(m，IH)，4.53-4.60(m,IH),7.45(t,J=7.93Hz,IH),7.61(d,J=8.24Hz,IH),7.64(d,J=11.90Hz,IH),7.86(d，J=7.63Hz，IH)，8.00(d，J=7.63Hz,IH),8.46(t，J=7.78Hz,IH)。实施例542一(4-(l-环丙基曱基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例51的程序，用环丙基曱醛取代丙酮进行制备。画R(CD3OD)50.24-0.30(m,IH),0.38-0.42(m,IH)，0.63-0.71(m，2H)，1.00-1.09(m,IH),2.30-2.38(m,3H),2.62-2.67(m，IH),3.01-3.09(m,2H),3.42-3.48(m,IH),4.00-4.07(m,IH),4.59(t,J-8.39Hz,IH),7.45(t,J=7.93Hz,IH),7.60(d，J=8.24Hz,IH),7.62(d,J-12.21Hz,IH),7.86(d,J=7.93Hz，IH),8.00(d,J=7.63Hz,IH)，8.47(t，J=7.78Hz,IH)。实施例556-氟-2-(2-氟-4-p比咯烷-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺实施例55A2-(4-(4-氨基曱酰基-6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯将实施例50D(700mg)于二氯曱烷(8mL)中的溶液用草酰氯(296iaL)和DMF(—滴)处理，搅拌1小时，浓缩。将浓缩物溶于二氯甲烷(8mL)中，所得溶液加入到实施例45D(382mg)和三乙胺(378^L)于THF(8mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌18小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸(15mL)中，在80。C下加热3小时，浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配，用碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯层，浓缩。将浓缩物用3:2乙酸乙酯/己烷进行快速硅胶层析。实施例55B6-氟-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例55A(360mg)于二氯曱烷(25mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液搅拌1小时，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1°/。TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)52.20-2.37(m,3H)，2.56-2.62(m,1H),3.47-3.57(m，2H)，4.76(dd,J=9.31，7.17Hz,1H)，7.50-7.54(m,3H)，7.71(dd,J=10.37,2.44Hz,1H)，8.43(t,J=7.93Hz，1H)。实施例566-氟-2-(2-氟-4-(l-异丙基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例23的程序，用实施例55耳又代实施例18进行制备。'HNMR(CD3OD)51.36(dd,J=6.41,2.44Hz,6H),2.25-2,35(m，3H),2.57-2.65(m，1H),3.45-3.59(m,2H)，3.66-3.73(m，1H)，4.73-4,77(m，1H)，7.52(dd,J=8.24，2.44Hz,1H)，7.60-7.66(m，2H),7.71(dd,J=10.53，2.59Hz,1H)，8.47(t,J=7.93Hz，1H)。实施例572-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例55取代实施例50F进行制备。'H画R(CD3OD)51.31(t,J=7.21Hz，3H),2.29-2.38(m,2H),2.58-2.68(m,1H)，3.11-3.21(m,1H)，3.26-3.40(m,2H)，3.51-3.78(m，1H),3.88-3.95(m,1H),4.53-4.59(m，1H)，7.52(dd，J=8.13,2.61Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.71(dd,J=10.43，2.45Hz,1H),8.46(t,J=7.82Hz,1H)。实施例586-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例55取4、实施例50F和用曱醛取代乙醛进行制备。NMR(CD3OD)52.28-2.43(m，3H)，2.61-2.69(m，1H),2.88(s,3H),3.32-3.40(m,1H),3.88-3.96(m,1H),4.48-4.54(m，1H),7.53(dd，J=8.29,2.45Hz，H)，7.57-7.63(m，2H),7.72(dd,J=10.43，2.46Hz，1H)，8.47(t，J=7.82Hz,1H)。实施例596-氟-2-(2-氟-4_哌啶-3-基笨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺实施例59A2-氟-4-吡啶-3-基-苯曱酸曱酯将实施例50A(5g)、3-吡口定基硼酸(4g)和二氯双(三苯膦)-合钯(II)(1.1g)于7:3:2DME/水/乙醇(200mL)和2MNa2C03水溶液(lmL)中的混合物在80。C搅拌18小时，冷却，过滤。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配，用水洗涤乙酸乙酯层，浓缩。将浓缩物用l:2乙酸乙酯/己烷进行快速硅胶层析。实施例59B3-(4-曱氧基羰基-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸苄酯按实施例26所述，将实施例59A(4.5g)用催化性5%Pt/C在60psi氢气下进行氢化。向所得产物和碳酸钾(4g)于二氧杂环已烷(50mL)61和水(30mL)中的混合物加入氯曱酸千酯(2.8mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时，用派。秦处理，搅拌30分钟，浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配，用水洗涤乙酸乙酯层，浓缩。将浓缩物用1:2乙酸乙S旨/己烷进行快速硅胶层析。实施例59C3-(4-羧基-3-氟苯基)哌啶-1-甲酸千酯本化合物按照实施例50D的程序，用实施例59B取代实施例50C进行制备。实施例59D:3一(4-(4-氨基曱酰基-6-氟-lH-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基)哌啶-l-曱酸千酯将实施例59C(1.1g)于二氯曱烷(20mL)中的溶液用草酰氯(240fiL)和DMF(—滴)处理，搅拌l小时，浓缩。将浓缩物溶于二氯曱烷(10mL)中，所得溶液加入到实施例45D(450mg)和三乙胺(2mL)于THF(10mL)中的溶液中，在环境温度下搅拌18小时，浓缩。将浓缩物溶于乙酸(15mL)中，在80。C下加热3小时，冷却，浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配，用碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯层，浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯进行快速硅胶层析。实施例59E6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-3-基笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例59D(150mg)于TFA(10mL)中的溶液在40。C下搅拌2.5天，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流动相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。&画R(CD3OD)S1.83-1.96(m，2H)，2.07-2.15(m,2H),3.02-3.21(m，3H),3.44-3.54(m,2H),7.32(dd，J=4.14，1.69Hz,1H)，7.35(s,1H),7.50(dd，J=8.29,2.45Hz,1H),7.69(dd，J=10.43,2.45Hz,IH)，8.30(t,J=7.98Hz,1H)。实施例606-氯-2-(2-氟-4-哌啶-2-基笨基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺实施例60A2-氟-4-吡啶-2-基-苯曱酸甲酯向实施例50A(5g)、Pd2(dba)3(1.5g)和三-2-呋喃基膦(1.5g)于DMF(00mL)中的悬浮液加入2-三甲基曱锡烷基吡啶(9.5g)和三乙胺(2mL)。将所得混合物在80°C下搅拌18小时，冷却，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将乙酸乙酯层分离，浓缩，浓缩物用l:2乙酸乙酯/己烷进行快速硅胶层析。实施例60B2-(4-羧基-3-氟苯基)哌啶-l-甲酸千酯本化合物4妄照实施例59C的程序，用实施例60A取代实施例59A进行制备。实施例60C6-氯-2-(2-氟-4-哌啶-2-基笨基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例59的程序，用实施例60B取代实施例59C和用实施例44B取代实施例45D进行制备。'HNMR(CD3OD)51.77-1.88(m，2H),1.95-2.12(m，3H)，2.15-2.22(m,1H),3.19-3.28(m,1H),3.51-3.58(m，1H)，4.39(dd,J=12.27，2.76Hz，H)，7.51(d，J-10.13Hz,2H)，7.78(d，J=1.84Hz,1H)，7.91(d,J=2.15Hz，1H)，8.44(t风82Hz，1H)。实施例616-氟-2-(2-氟-4-哌梵-2-基笨基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例60的程序，用实施例45D取代实施例44B进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.78-1.89(m,2H)，1.98-2.09(m，3H)，2.15-2.21(m,1H)，3.21-3.26(m,1H)，3.54(d,J-12.51Hz，1H),4.39(dd,J-12.21,2.44Hz，1H),7.49-7.53(m，3H)，7.70(dd，J=10.37,2.44Hz，H)8.43(t,J=7.78Hz,1H)。实施例626-氟-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例59取代实施例50F和用甲醛取代乙醛进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.77-1.83(m,1H),1.92-2.02(m,1H),2.09-2.18(m,2H)，2.95(s，3H)，3.02-3.10(m，1H),3.16-3.21(m,2H),3.61(d,J=12.21Hz，1H),3.65(d,J=7.93Hz,1H),7,33(d,J=4.58Hz,1H),7.34(s，IH),7.50(dd,风24,2.44Hz,1H),7.69(dd，J=10.37，2.44Hz,IH)，8.29(t,J=7.93Hz,IH)。实施例632-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-3-氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例59取代实施例50F进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.40(t,J=7.32Hz,3H)，1.80-1.88(m，IH),1.91-2.02(m,IH),2.08-2.20(m,2H)，2.97-3,04(m,IH),3.12-3.21(m,IH),3.26(q,J=7.32Hz,2H),3.63-3.71(m，2H),7.32-7.37(m,2H),7.50(dd，J=8.24,2.44Hz,IH),7.69(dd，J=10.37,2.44Hz,IH),8.29(t,J=7.93Hz,IH)。实施例646-氟-2-(2-氟-4-(1-异丙基-哌啶-3-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例59取代实施例50F和用丙酮取代乙醛进行制备。'HNMR(CD3OD)51.42(dd,J=6.56，3.51Hz,6H),1.79-1.90(m，IH),1.94-2.05(m,IH),2.11(d,J=13.73Hz,IH),2.18(d,J=14.65Hz,IH)，3.08-3.15(m,IH),3.19-3.26(m,2H),3.51-3.63(m，3H),7.35(s,IH),7.37(d,J=7.02Hz，IH),7.49(dd,J=8.24，2.44Hz,IH),7.68(dd，J=10.68,2.44Hz,IH),8.28(t,J=8.09Hz，IH)。实施例652-(4-(1-环丁基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-6-氟-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例59取代实施例50F和用环丁酮取代乙醛进行制备。！HNMR(CD3OD)51.76-1.97(m，4H)，2.14(t,J=15.71Hz，2H),2.25-2.43(m,4H),2.79-2.87(m，1H),2.99(t,J=12.36Hz,1H),3.10-3.18(m,1H)，3.57(d,J=ll"0Hz，2H)，3.66-3.75(m，1H),7.35(d，J=10.07Hz,2H),7.50(dd,J=8.24，2.44Hz，1H),7.70(dd,J=10.37,2.44Hz，1H)，8.31(t,J=7.93Hz,1H)。实施例676-氯-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例60耳又代实施例50F和用甲醛取代乙醛进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.73-1.82(m,1H),1.94-2.22(m,5H),2.68(s，3H),3.21-3.28(m,1H),3.69-3.77(m,1H)，4,29(dd,J=11.44,3.81Hz,1H),7.52-7.57(m，2H),7.76(d，J=2.14Hz，1H),7.87(d,J=1.83Hz，1H),8.45(t,J=7.93Hz，1H)。实施例686-氯-2-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例60取代实施例50F进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.26(t,JN7.32Hz，3H),1.75-1.82(m,1H)，1.94-2.07(m,2H),2.08-2.21(m,3H)，2.92-3.02(m,1H)，3.06-3.14(m,1H)，3.14-3.22(m，1H),3.80(d，J=12.82Hz，1H),4.40(dd,J=11.44,3.51Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.77(d,J=2.14Hz，IH)，7.88(d，J=2.14Hz，IH),8.46(t,J=7.78Hz,IH)。实施例696-氯-2-(4-(l-环丙基甲基-哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例60取代实施例50F和用环丙醛取代乙醛进行制备。'HNMR(CD3OD)S0.21-0.27(m，H),0.27-0.35(m，1H),0.66-0.79(m，2H)，1.00-1.10(m,1H),1.74-1.84(m，1H),1.99-2.09(m，2H),2.09-2.21(m,3H),2.79(dd,J=13.58,7.48Hz,1H),2.93(dd,J=13.58，6.87Hz，1H),3.23-3.32(m，1H),4.05(d,J=11.90Hz，IH)，4.40(dd,J=11.14，3.81Hz,IH),7.51-7.57(m，2H)，7.77(d,J=1.83Hz,IH),7.88(d,J=1.83Hz,IH),8.47(t，J=7,93Hz，IH)。实施例702-(4-(l-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例61取代实施例50F进行制备。)HNMR(CD3OD)51.26(t,J=7.36Hz,3H),1.74-1.84(m，IH),1.92-2.20(m，5H)，2.96(dd,J=13.35，7.21Hz,IH)，3.06-3.14(m，IH)，3.14-3.23(m,IH),3.79(d,J=12.58Hz,IH),4.39(dd，J=11.20,3.84Hz,IH),7.50-7.58(m,3H)，7.71(dd,J=10.59,2.61Hz,IH),8.48(t,J=7.93Hz,IH)。实施例712-(4-(l-环丙基曱基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例61取代实施例50F和用环丙醛取代乙醛进行制备。'HNMR(CD3OD)50.21-0.27(m,IH),0.28-0.35(m，IH),0.66-0.78(m，2H),1.01-1.13(m,IH),1.75-1.86(m,IH)，1.97-2.20(m，5H),2.76-2.83(m,IH)，2.91-2.96(m,H),3.23-3.31(m,IH)，4.04(d,J-12.58Hz,IH)，4.40(dd，J=10.13,4.91Hz,IH),7.50-7.58(m，3H),7.70(dd,J=10.59,2.61Hz,IH),8.45(t，J=8.13Hz,1H)。实施例726-氟-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例50的程序，用实施例61取代实施例50F和用曱醛取代乙醛进行制备。'HNMR(CD3OD)51.73-1.82(m，1H)，1.93-2.20(m,5H)，2.68(s，3H),3.21-3.29(m,1H),3.72(d,》13.43Hz,m),4.29(dd，J=11.75，3.51Hz,1H)，7.52-7.57(m,3H),7.72(dd，J=10.53,2.59Hz,1H),8.48(t,J=7.93Hz,1H)。实施例736-氯-2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例59的程序，用实施例44Bf^代实施例45D进行制备。'HNMR(CD3OD)51.86-2.01(m，2H),2.08-2.16(m，2H),3.05-3.13(m,1H),3.20-3.28(m,2H),3.48(d，J=12.51Hz,1H),3,53(d,J=7.93Hz,1H)，7.50-7.55(m,2H),8.01(d,J=1.83Hz，1H)，8.11(d,J=1.83Hz,1H),8.18(t,J=7.93Hz，IH)。实施例746-氯-2-(4-哌咬-4-基笨基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺实施例74A4-(4-(2-氨基-3-氨基甲酰基-5-氯笨基氨基曱酰基)苯基)哌啶-l-曱酸诈又丁酯将2,3-二氨基-5-氯苯曱酰胺(0.乃g)、4-(4-羧基苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.17g)、l-羟基苯并三唑(HOBT，0.22g)、六氟膦酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,0.85g)和二异丙基乙胺(DIPEA,0.85mL)于DMF(5mL)中的溶液搅拌18小时，浓缩。将浓缩物用10%曱醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析。实施例74B6-氯-2-(4-哌啶-4-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例74A(60mg)于乙酸(5mL)中的溶液回流搅拌60分钟，浓缩。将浓缩物用10%曱醇/二氯甲烷进行硅胶层析纯化。]HNMR(DMSO-d6)59.24(s,H),8.22(d,J=7.98Hz,2H),7.96(s，1H),7.75-7.84(m,2H)，7.46(d,J=8.29Hz,2H),3.41(d，J=12.27Hz,2H)，2.99-3.08(m，2H),2.96(t,J=3.53Hz,1H),2.01(d,J=12.27Hz,2H),1.79-1.90(m,2H)。实施例752-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例26(40mg)和37wt%曱醛水溶液(45mL)于曱醇(3mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时，用氰基硼氢化钠(38mg)处理，在50。C下搅拌18小时，冷却，浓缩。将浓缩物进行HPLC纯化(ZorbaxC-8,0.1。/。TFA/CH3CN/水)。将TFA盐溶于曱醇中并用HC1的二乙醚溶液处理，将其转化成HC1盐。'HNMR(CD3OD)S2.01-2.15(m,2H),2.17-2.27(m,2H),2.95(s，3H),3.08-3.16(m,1H),3.17-3.26(m,2H),3.67(d,J=12.58Hz,2H),7.43-7.51(m,2H)，7.64(t，J=7.98Hz,1H),7.98(d,J=7.98Hz,1H),8.07(dd,J=7,52,0.77Hz，IH),8.19(t,J=7.98Hz,IH)。实施例766-氯-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通过用3-(4-羧基苯基)哌啶-l-甲酸叔丁酯取代实施例74中的4-(4-羧基苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯进行制备。NMR(DMS0-D6)39.22(s,1H)，8.23(d,J=8.29Hz，2H)，7.95(s,1H),7.76-7.80(m，2H),7.53(d,J=7.98Hz,2H),3.36-3.41(m,1H),2.99-3.10(m,3H),2.92(s,1H),1.91-1.97(m,2H),1.75-1.85(m,3H)。实施例776-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物通过用2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺取代实施例76中的2,3-二氨基-5-氯笨曱酰胺进行制备。NMR(DMSO-D6)§9.22(s,1H)，8.22(d,J=8.29Hz，2H),7.94(s,1H),7.55-7.62(m,2H)，7.51(d，J=8.29Hz，2H),3.02-3.12(m,3H)，2.90(s,1H),1.91-1.97(m,2H),1.75-1.86(m,3H)。实施例782-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照实施例75的程序，用乙醛取代曱醛进行制备。'HNMR(CD3OD)S1.44(t,J=7.52Hz，3H),1.74-1.87(m，1H),2.05-2.20(m,2H),2.20-2.32(m，2H)，3.11-3.21(m,1H)，3.56-3.67(m，3H),3.69-3.78(m,1H),3.79-3.88(m,1H),7.46-7.54(m，2H),7.68(t，J=7.98Hz，1H),8.01(d,J=7.98Hz,1H),8.09(dd,J=7.52,0.77Hz,IH)，8.17(t,J=7.82Hz,IH)。实施例792-(2-氟-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例75的程序，用丙酮取代甲醛进行制备。NMR(CD3OD)51.44(d,J=6.75Hz,6H),2.13-2.29(m，4H)，3.10-3.20(m,IH),3.21-3.29(m,2H),3.54-3.68(m,3H),7.49-7.56(m,2H)，7.69-7.76(m,IH)，8.04(dd,J=8.29，0.61Hz,IH),8.11(dd，J=7.67,0.61Hz，IH)，8.12-8.17(m,IH)。实施例806-氯-2-(4-(l-环丙基曱基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例75的程序，用实施例73取代实施例26和用环丙醛取代曱醛进行制备。^NMR(CD3OD)50.43-0.50(m，2H),0.75-0.84(m，2H)，1.14-1.24(m,1H),1.80-1.88(m，1H),1.95-2.06(m，1H)，2.15(t，J=16.78Hz,2H),3.00-3.12(m,3H),3.15-3.26(m,2H),3.76(d，J=7.63Hz，2H),7.33(d,J=9.76Hz,2H),7.75(d,J=1.83Hz,1H),7.87(d,J=1.83Hz,IH)，8.29(t,J-7.93Hz,IH)。实施例816-氟-2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例60的程序，用实施例45D取代实施例44B和用4-三丁基曱锡烷基吡啶取代2-三曱基曱锡烷基吡啶进行制备。'HNMR(CD3OD)51.90-2.00(m,2H),2,15(d,J=14.04Hz,2H),3.00-3.07(m，1H),3.14-3.21(m,2H),3.55(d,J=12.82Hz,2H)，7.25(d,J=12.82Hz,1H),7.29(d,J=7.93Hz,1H),7.48(dd,J=8.24,2.44Hz,IH),7.67(dd,J=10.68,2.44Hz,IH),8.23(t，J=7.93Hz，IH)。实施例826-氯-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例82A4-(1-曱基哌啶-4-基)苯曱酸将4-哌啶-4-基苯曱酸(0.5g)和360/。曱醛水溶液(0.175mL)于甲醇(5mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(0.13g)和乙酸(0.5mL)处理，搅拌18小时，浓缩。将浓缩物用10%曱醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析。实施例82B6-氯-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺.将实施例82A(0.089g)和亚碌u酰氯(lmL)的混合物在环境温度下搅拌18小时，浓缩。用该浓缩物取代实施例74中的4-(4-羧基苯基)哌咬-l-曱酸叔丁酯。'H丽R(DMSO-d6)29.14(s,1H)，8.24(d，J=8.29Hz,2H),7.93(s，1H),7.76-7.80(m,2H),7.47(d,J=8.29Hz，2H),3.51(d,J=11.97Hz,2H),3.02-3.08(m,2H),2.86-2.95(m，1H),2.79(d,J=4.91Hz,3H),1.99-2.07(m,3H)。实施例836-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺.本化合物通过用2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺取代实施例82中的2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺进行制备。'HNMR(DMSO-D6)§9.64(d,J=8.40Hz，2H)，9.10(dd,J=10.72，2.61Hz,1H)，9.02(dd,J=8.26，2.46Hz,1H)，8.97(d,J=8.11Hz,2H),4.94-4.98(m，2H)，4.56-4.60(m,2H)，4.41-4.47(m，IH),4.28(s,3H)3.54-3.58(m,2H)3.45-3.51(m,2H)。实施例846-氟-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物通过用2-(4-羧基苯基)哌啶-1-曱酸叔丁酯取代实施例77中的4-(4-羧基苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯进行制备。NMR(DMSO-D6)59.21(s,1H),8.32(d,J=8.59Hz,2H),7.94(s,IH)，7.76(d，J=8.29Hz,2H),7.58—7.64(m,2H),4.33(s，H)，3.38(s,2H),3.07(s，IH),1.98(s，IH),1.88-1.95(m,2H)，1.83(d，J=2.45Hz，2H)，1.68(s，IH)。实施例856-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物用实施例82A中描述的条件从实施例84制备。'HNMR(DMSO-D6)59.31(d，J=2.44Hz,1H)，8.17(d,J=7.93Hz,2H),7.96(d，J=2.75Hz,1H)，7.51—7.60(m，4H),2.97(s，1H),2,86(s,1H),2.07(s,1H)，1.89-1.98(m,4H),1.76(s，1H),1.65(s,3H)，1.46(s,1H),1.35(s，1H)。实施例86(+)-(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例86A(R)_3-(4-曱氧基羰基-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸节酯将lg的外消旋的实施例60A在HPLC(ChiralcelOJ,85:7.5:7.5己烷/EtOH/MeOH)上拆分，产生448mg的标题化合物，为洗脱较快的R-对映异构体(100。/。e.e.),和460mg的S-对映异构体(98。/。e.e.)，为洗脱较慢的流分。MS(DCI):m/z372(M+H)+。实施例86B(R)-2-(4-羧基-3-氟苯基)哌咬-1-曱酸苄酯本化合物按照实施例60B的程序，用实施例86A取代实施例60A进行制备。MS(DCI):m/z358(M+H)+。实施例86C(R)-2-[4-(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基氨基曱酰基)-3-氟苯基]哌啶-l-曱酸千酯将实施例86B(440mg,1.23mmol)于吡啶(5mL)和DMF(5mL)混合物中的溶液用CDI(240mg，1.48mmol)在40°C下处理30分钟。加入2,3-二氨基-苯曱酰胺二盐酸盐(275mg，1.23mmol),所得混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和稀碳酸氩钠水溶液之间分配。过滤收集浅黄色固体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS(DCI/NH3)m/z491(M+H)+。实施例86D(R)-2-[4-氨基曱酰基-旧-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基]哌啶-1-曱酸千酯将实施例86C于乙酸(15mL)中的悬浮液回流加热2小时。冷却后，将溶液浓缩，残余物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用水洗涤，浓缩，经快速柱层析纯化(EtOAc)，得到300mg的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z473(M+H)+。实施例86E(+)-(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本标题化合物按照实施例26的程序，用实施例86D取代实施例26B进行制备。[a]589=+3.0。'HNMR(CD3OD)51.77-1.97(m,2H);1.97-2,13(m,3H);2.16-2.24(m，1H);3.20-3.30(m,1H);3.56(d,J=12.89Hz，1H);4.49(d,J=l1.66Hz,1H);7.66-7.73(m,3H);8.02(d,J=8.29Hz,1H);8.11(d，J=7.67Hz,1H);8.30(t,J=7.82Hz,1H)。实施例87(-)-(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本标题化合物按照实施例86的程序，用实施例86A的洗脱较慢的S-对映异构体取代洗脱较快的R-对映异构体进行制备。[ot]589=-3.03。'HN證(CD30D);5.78-1.88(m,1H);1.90-2.13(m,3H);2.19(d,J=l1.29Hz,1H);3.22-3.33(m，2H);3.57(d，J=12.82Hz,1H);4.48-4.56(m,1H);7.72-7.82(m,3H);8.07(d,J=8.24Hz,1H);738.13(d，J=7.63Hz，1H);8.25(t,J=7.63Hz,1H)。实施例87实施例87A5-(4-溴-3-氟苯基)-5-氧代戊基氨基曱酸叔丁酯在0°C下，向1-溴-2-氟-4-械苯(44.22g,0.147mol)于四氬呋喃(160mL)中的溶液加入异丙基氯化镁(2.0M四氢呋喃溶液，73.5mL)，所得混合物在0°C下搅拌3小时。在-78。C下，将此溶液用套管导入到l-BOC-2-哌咬酮(24.4g,0.122mol)于四氬呋喃(240mL)中的溶液，所得混合物在-78。C下搅拌1小时。将溶液升温至环境温度，搅拌1小时，然后用水猝灭。加入盐酸(2N,120mL)，所得混合物在环境温度下搅拌10分钟。将混合物浓缩，残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸4美干燥，过滤。浓缩得到粗产物，将其从己烷和二氯曱烷中重结晶，得到33.95g标题化合物，为白色固体。'HNMR(CDC13)5.1.44(s,9H)，1.52-1.63(m，2H)，1,70-1.83(m,2H)，2.96(t,J=7.1Hz,2H),3.16(q，J=6.4Hz,2H),4.58(s，1H)，7.59-7.71(m,3H)。实施例87B6"4-溴-3-氟苯基V2,3,4,5-四氢吡啶将实施例87A(15.97g，42.67mmol)于曱酸(200mL)中的溶液在40。C下加热5小时。将所得反应混合物冷却，浓缩，残余物在乙酸乙酯和稀氢氧化钠水溶液之间分配。将有机相用水洗涤，用^L酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物用20-60%乙酸乙酯/己烷梯度进行快速硅胶层析纯化，得到标题化合物(9.5g):MS(DCI):m/z256，258)(M+H)+。实施例87C。)-2-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸千酯将实施例87B(1.128g，4.4mmol)、双(l,5-环辛二烯)二氯化二铱(28.9mg,0.043mmol)、(R)(+)-2,2-双(二-对-甲苯基膦基)-l,l-二萘基(60mg，0.0884mmol)、曱醇(5mL)和千胺(47.1|iL，0.431mmol)在干燥、倒置搅拌的反应器中，于闪烁小瓶中进行组合。将此反应器在环境温度、氩气下磁力搅拌45分钟，然后用氢气加压。将所得混合物在环境温度、氢气(900psi)下搅拌3天。滤去不溶性物质，滤液浓缩。将残油溶于二氧杂环已烷和水的混合物中，用碳酸钾(1.21g)和氯曱酸节酯(743pL)在环境温度下处理过夜。将所得混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相浓缩，残余物用5-20%乙酸乙酯/己烷梯度进行快速硅胶层析纯化，得到标题化合物(1.47g)。实施例87D(S)-2-(3-氟-4-(曱氧基羰基)苯基)哌啶-1-曱酸苄酯将实施例87C(1.46g,3.7mmol)、l,l，-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(11)(145mg)和三乙胺(0.52mL,3.7mmol)于曱醇(16mL)中的混合物在60psi—氧化碳、100。C下搅拌l小时。冷却至环境温度后，将所得混合物浓缩，残余物用10-40%乙酸乙S旨/己烷梯度进行快速硅胶层析纯化，得到标题化合物，为无色油(1.215g)。[oc]589=-102.2(c-0.95,于曱醇中)。实施例87E(-)-(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例86的程序，用实施例87D取代实施例86A进行制备。实施例886-氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺实施例88A4_(4-(曱氧基(曱基)氨基曱酰基)苯基)哌啶-1-曱酸叔丁酯将4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯曱酸(0.7g,2.3mmol)、N,O-二曱基羟胺(0.27g,2.8mmol)、1-羟基苯并三唑(0.37g,2.7mmol)和1-乙基-3-[3-二曱基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(1.1g,5.8mmol)于四氢吹喃(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌48小时。再加入N，O-二曱基羟胺(0.14g,1mmol),所得混合物再搅拌4小时，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，过滤通过硅胶。将所得溶液浓缩，不经进一步纯化即加以使用。实施例88B4-(4-曱酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将实施例88A(0.8g,2.3mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至—78°C和用氢化铝锂(0.25g，6.6mmol)处理。将所得混合物搅拌30分钟，用水(lmL)和15%氢氧化钠(0.25mL)处理。加入二氯曱烷，所得混合物用硫酸镁干燥，过滤通过硅胶。将所得溶液浓缩，用1:1己烷/乙酸乙酯进行快速硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.18g)。实施例88C4-(4-(4-氨基曱酰基-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向实施例45D(0.1g，0.6mmol)和实施例88B(0.18g,0.6mmol)于甲醇(IOmL)中的溶液加入10%披钇碳(0.06g)，将所得混合物回流过夜。将混合物冷却，过滤通过Celite垫，浓缩，不经进一步纯化即加以使用。实施例88D6-氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺将实施例88C(0.26g,0.6mmol)于二氯曱烷(5mL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)处理，所得混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物浓缩，用0-10%曱醇/二氯曱烷/0.1%氢氧化铵进行快速硅胶层析纯化，然后用0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸在C18柱上进行HPLC纯化，得到标题化合物(0.131g)，为三氟乙酸盐。'HNMR(DMSO-D6)59.22(s，1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.2(d,J=8.3Hz，2H),7.94(s，1H)，7.55—7.62(m，2H),7.45(t，J=7.7Hz,2H),3.40(s,2H),2.99—3,07(m，2H),1.99(s，2H),1,78—1.90(m，2H)。实施例89(S)-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物在实施例87的合成中作为副产物分离得到。'HNMR(CD3OD)51.77-1.88(m，2H)，1.94-2.19(m，4H)，3.21-3.27(m,1H),3.53(brd,J=12.8Hz,1H),4.37(dd,J=11.9,2.7Hz,1H),7.46(t,J=7，9Hz,IH)，7.71(d,J=8.5Hz,2H)，7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.98(d,J=6.7Hz,1H),8.28(d，J=8.2Hz，2H)。实施例90(R)j-(l哌啶J-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物在实施例86的合成中作为副产物分离得到。'HNMR(CD3OD)51.75-1.87(m,2H),1.95-2.19(m,4H),3.20-3.26(m,1H),3.50-3.54(m,1H)，4.35-4.39(m，1H)，7.47(t，J=7.9Hz，1H)，7.70(d,J=8.3Hz,2H)，7.81(d，J=7.1Hz，1H),7.98(d,J=7.7Hz，1H),8.28(d,J=8.2,2H)。实施例916-氟-2-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺实施例91A4-(1-(曱基哌啶-3-基)苯曱酸将4-哌啶-3-基苯曱酸三氟乙酸酯(0.32g,1.1mmol)、氰基硼氢化钠(0.066g,1.1mmol)、36%甲趁水溶液(0.15mL,1.8mmol)和乙酸(0.5mL)于曱醇(4mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物过滤通过硅胶，浓缩，不经进一步纯化即加以使用。实施例91BN-曱氧基-N-曱基-4-(]-曱基哌啶-3-基)苯曱酰胺本化合物按照实施例88A的描述，用实施例91A取代4-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯曱酸进行制备。实施例91C4-(1-曱基哌啶-3-基)苯甲醛本化合物按照实施例88B的描述，用实施例9B取代实施例88A进行制备。实施例91D6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照实施例88C的描述，用实施例91C取代实施例88B进行制备。将粗产物用0-10%曱醇/二氯曱烷/0.1%氢氧化铵进行快速硅胶层析纯化，得到标题化合物。'HNMR(DMSO-D6)59.31(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),7.95(s,1H),7.59(dd,J=10.7,2.4Hz，1H)，7.56(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)，7.48(d，J=8.2Hz,2H)，2.82—2.91(m，2H),2.24(s3H)，2.05(t,J=10.1Hz，1H)，1.98(t,J=10.7Hz，1H),1.80—1.88(m,1H),1.73(td,J=6.4,3.0Hz,1H)，1.64(qt，J=12,5,3.7Hz,1H)1.45(qd,J=12.24,0Hz，IH)。实施例92(+)(R)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-l&苯并咪唑-4-曱酰胺实施例92A(R)-2-(3-氟-4-(曱氧基羰基)苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁基酯在-78。C下，向N-BOC-吡咯烷(3.0mL，17.1mmol)和(-)-鹰爪豆碱(3.9mL,17.1mmol)于叔丁基甲基醚(36mL)中的溶液加入仲丁基锂(1.4M环己烷溶液，12.21mL,17.1mmol)，所得混合物在〈-70。C下搅拌3小时。加入氯化锌(II)溶液(1M二乙醚溶液，10.2mL，10.2mmol)，所得混合物在-78。C下搅拌30分钟，然后升温至环境温度。将混合物搅拌30分钟，加入实施例50A(3.32g,14.25mmol)、叔丁膦-四氟硼酸(249mg,0.855mmol)和乙酸把(II)(153mg，0.69mmol)，所得混合物在环境温度下搅拌过夜。加入浓氢氧化铵(lmL)，所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。用Celite过滤不溶性物质，用乙酸乙酯洗涂，将滤液用0.5M盐酸和水洗涤，浓缩。将残余物用10-30%乙酸乙S旨/己烷梯度进行快速硅胶层析纯化，得到标题化合物(2.66g)。实施例92B(r)_4_(i一(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯曱酸向实施例92A(2.65g，8.2mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(688mg，16.4mmol)于20mL水中的溶液，加入曱醇直到形成透明溶液。将此混合物在环境温度下搅拌2小时，用2N盐酸酸化至pH2。将混合物浓缩至约OmL,用水稀释，在环境温度下静置过夜。过滤收集白色固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.21g)。从曱醇和水中重结晶得到1.61g的标题化合物。实施例92C(R)-2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并问咪唑-4-曱酰胺本标题化合物按照实施例50E和50F的程序，用实施例92B取代实施例50D进行制备。将三氟乙酸盐溶于曱醇和二氯曱烷中，加入1M盐酸的二乙醚溶液。浓缩得到标题化合物盐酸盐。[oc]589=+7.3(c=0.6，于曱醇中)；'H画R(CD3OD)52.21-2.38(m,3H),2.60-2.66(m,1H),3.50-3.61(m，2H),4.81-4.85(m，1H),7.71-7.76(m，3H)，8.05(d,J=8.2Hz,1H)，8.12(d,J=7.6Hz,1H)，8.26(t,J=7.8Hz,IH)。实施例93(-)(S)J-0氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>实施例93A(S)-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酉;将外消旋的实施例50C(6.3g)通过手性HPLC(Whelk0,95:2.5:2.5己烷/乙醇/曱醇)进行拆分，得到标题化合物，为洗脱较快的流分(2.6g，100%e.e.)，[a}589=-110.0(c=0.65,于曱醇中)，和实施例92A,为洗脱较慢的流分(2.7g，97.5e.e.)。实施例93B(-)(S)-2-(2-氟-4-p比咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本标题化合物按照实施例92的程序，用实施例93A取代实施例92A进行制备。[込]589=-6.8(c=0.7,于曱醇中)；'HNMR(CD3OD)32.22-2.37(m,3H),2.60-2.65(m,1H)，3.50-3.61(m,2H)，4,81-4.86(m,1H),7.71-7.77(m,3H)，8.05(d,J=7.6Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz，1H)，8.26(t,J=7.8Hz,1H)。前述各实施例意在说明本发明而不是限制本发明。对本领域技术人员显而易见的各种修改和变化，都要落入权利要求书所限定的本发明范围当中。权利要求1.式(I)化合物或其盐，其中R1、R2和R3独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；每个R4独立选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；m为4；Z为键或亚烷基；A为含有1或2氮原子并任选含有一个硫或氧原子的非芳族5元或6元环，其中A通过碳原子连接到Z，且其中所述非芳族环任选取代有1、2或3个选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、芳基、芳基烷基、羧基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环磺酰基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、(NRCRD)磺酰基和氧代基；和RA、RB、RC和RD独立选自氢、烷基、烷基羰基和环烷基。2.式(I)化合物r3(I),或其盐，其中R,、112和113独立选自氢和卣素；每个R4独立选自氢、囟素和卣代烷基；m为4;Z为《建或亚烷基；A为含有1个氮原子的非芳族5元或6元环，其中A通过碳原子连接到Z,且其中所述非芳族环任选取代有1、2或3个选自以下的取代基烷氧基羰基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和杂环烷基。3.权利要求1的化合物，其中Z为键。4.权利要求1的化合物，其中A选自每个Rs独立选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、羟基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRd)叛基、(NRoRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；R^选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和RD独立选自氢、烷基和环烷基；n为0、1、2或3。5.权利要求4的化合物，其中A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.。7.权利要求1的化合物，其中R,、R2和R3为氢。8.权利要求l的化合物，其中R2为卣素。9.权利要求l的化合物，其中每个R4为氢。10.选自以下的化合物1)2-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2)2-(4-哌咬-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；3)2-(4-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；4)2-(4-(1-乙基哌啶-2_基)苯基)-114-苯并咪唑-4-曱酰胺；5)2-(4-(-异丙基-哌啶-2-基)苯基)-l&苯并咪唑-4-曱酰胺;6)2-(4-哌啶-3-基苯基)-114-笨并咪唑-4-曱酰胺；7)2-(4-(l-异丙基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺;8)2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；权利要求4的化合物，其中A选自2-(4-(1-乙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-千基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-苯乙基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；4-(3-(4-(4-氨基甲酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-l-基曱基)-l-曱酸千酯;2-(4-(卜(4-吗啉-4-基-苄基)哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(1-(4-哌啶-1-基千基)哌啶-3-基)苯基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(l-哌啶-4-基曱基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-乙基-哌啶-4-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；4-(4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(4-(1-曱基-哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(1-异丙基-哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-哌啶-4-基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(4-氨基曱酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)p比咯烷-l-甲酸叔丁酯；2-(4-(2-哌啶-2-基-乙基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(-异丙基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(l-环戊基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-环己基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(1-异丙基哌啶-4-基曱基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(1-异丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-环丙基曱基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；31)2-(4-(1-环戊基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；32)2-(4-(1-环己基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；33)2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；34)2-(4-(1-丙基吡咯烷-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；35)2-(4-(l-环丙基曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；36)2_(4-(]-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；37)2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；38)3-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；39)2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；40)2-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；41)2-(2-氟-4-(l-异丙基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；42)2-(4-哌啶-3-基-3-三氟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；43)2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺；44)6-氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；45)6-氟-:(4-吡咯烷-l基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；46)6-氯-2-(4-(l-异丙基-p比咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；47)6-氯-2-(4-(l-环戊基-p比咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；48)6-氯-2-(4-(l-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；49)6-氟-2-(4-(l-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；50)2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；51)2-(4-(l-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；52)2-(2-氟-4-(l-异丙基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；53)2-(4-0环丁基吡咯烷-l基)-l氟苯基HH-苯并咪唑斗曱酰胺；54)2-(2-氟-4-(1-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；55)2-(4-(1-环丙基曱基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1^苯并咪唑-4-曱酰胺；56)6-氟_2-0氟-4-吡咯烷-2_基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；57)6-氟-2-(2-氟-4-(1-异丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；58)2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟奉基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；59)6-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4倫曱酰胺；60)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；61)6-氯_2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-笨并咪唑-4-曱酰胺；62)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；63)6-氟-2-(2-氟4-(l-曱基哌啶J-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；64)2-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；65)6-氟-2-(2-氟-4-(l-异丙基-哌啶-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；66)2-(4-(1-环丁基哌啶_2_基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；67)6-氯-2-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-2-基)苯基)-旧-苯并咪唑-4-甲酰胺；68)6-氯-2-(4-(l-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；69)6-氯-2-(4-(l-环丙基甲基-哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；70)2-(l(l-乙基哌啶-:3-基)J-氟苯基)巧-氟-lH-苯并咪唑4-曱酰胺；2-(4-(1-环丙基曱基哌啶_2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；72)6-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；")6-氯-2-(2_氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；74)6-氯-2-(4-哌啶-4-基笨基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺；75)2_(2_氟-4-(1-甲基哌啶-4_基)苯基)-1H-笨并咪唑-4-曱酰胺；76)6-氯-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；77)6-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；78)2-(4-(1-乙基哌。定-4-基)-2-氟苯基)-11€-苯并咪唑-4-曱酰胺；79)2-(2-氟-4-(l-异丙基哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；80)6-氯-2-(4-(1-环丙基曱基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；81)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；82)6-氯-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；83)6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；84)6-氟-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；85)6-氟4-(l-曱基哌啶-l基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；86)(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；87)(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺；88)^氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；89)(S)J-(4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；90)(R)-2-(4-哌啶-2-基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；91)6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；92)(+)(R)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-笨并咪唑-4-甲酰胺；和93)(-)(S)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺。11.一种组合物，包含权利要求1的式(I)化合物或其盐和治疗上可接受的载体。12.—种治疗哺乳动物的炎症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其盐。13.—种治疗哺乳动物的脓毒症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其盐。14.一种治疗哺乳动物的脓毒性休克的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其盐。15.—种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其盐。全文摘要式(I)化合物能抑制PARP酶，可用于治疗与PARP有关的疾病或病症。还公开了包含式(I)化合物的药物组合物，包含式(I)化合物的治疗方法和式(I)化合物的PARP酶抑制方法。文档编号A61K31/4178GK101316834SQ200680044370公开日2008年12月3日申请日期2006年9月28日优先权日2005年9月29日发明者G·-D·朱,J·巩,S·A·托马斯,T·D·彭宁,V·B·甘迪,V·L·吉兰达申请人:艾博特公司