专利名称：用于药物递送装置的不对称膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型膜制剂，其适合作为用于活性物质的控制释
放(controlled release)的渗透包衣中不对称膜。
背景技术：
在Herbig等的J. Controlled Release, 35, 1995， 127-136、以及美国 专利5612059和5698220中已经公开了不对称膜作为渗透药物递送系 统中的包衣。这些不对称膜技术(AMT)系统提供了渗透控制释放装置 (与胃肠道内位置无关的可靠的药物递送)的普遍优点，然而并不需要 在包衣上钻孔的额外的制造步骤(如对众多其它渗透系统所见的)。在 这些多孔包衣的形成过程中，不溶于水的聚合物与水溶性成孔材料结 合。由水和溶剂的组合将该混合物包被到渗透片剂的核心上。当包衣 干燥时，发生相转化过程，从而产生多孔的不对称膜。
虽然已经公开了多种材料可用作不对称膜生产中的成孔剂，但是 先前公开的材料都会给系统带来起化学或物理稳定性问题。特别是， 现有技术材料中有许多是液体，其在贮存期间可能会从包衣中迁移出 来。在固体材料中，已经教导了聚合材料和无机材料。因为多种原因， 无机材料可能难以使用。具体的说，在贮存时它们通常有结晶和/或吸
二醇(PEG)衍生物。在P&存时，这两类材料均有很强的形成过氧化物和 /或曱醛的倾向(参见，例如，S. Ajira和K.M. Alsante编辑的Handbook of Isolation and Characterization of Impurities in Pharmaceuticals (药物中 杂质的分离和表征手册)，2003, 75-85页中的Waterman等，"Impurities in Drug Products (药物产品中的杂质)")。许多药物物质因其固有的 反应活性以及在贮存时发生迁移的倾向而对这类聚合物降解产物有反 应活性。例如，美国专利申请公开2004/0235850A1中公开了伐伦克林与曱醛和曱酸反应得到N-曱基化产物，该文献还公开了 AMT包衣制 剂，.该制剂使包衣内的PEG成孔剂在贮存时产生反应性产物的倾向最 小化。然而，该制剂的空间相对狭窄。US4519801 /^开了一大类可用 作渗透系统中的包衣的水溶性聚合组分，但没有教导如何适当选择用 于AMT系统的水溶性组分。因此，仍然需要用于AMT系统的新型成 孔材料，其中该成孔材料在贮存过程中不会产生反应性副产物、结晶 或从包衣中迁移出来。
发明内容
本发明提供了一种剂型，其包括(a)含有至少一种药物活性成分 的核心(core)，以及(b)至少一层不对称膜技术包衣(asymmetric membrane technolog coating )， 其中所述包衣包括
a. —种或多种基本不溶于水的聚合物，以及
b. —种或多种固体水溶性聚合材料，该材料在4(TC/75。/。RH条件 下贮存12周后过氧化氢或曱醇的含量不超过约0.01%(w/w)。
本发明还提供了这样的剂型其中该剂型主要通过渗透压来递送 药物。在具体实施方案中，本发明提供了一种其中药物活性成分是伐 伦克林(varen icline ， 5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]-十六碳 -2(11),3，5,7，9-五烯)或其药学可接受的盐的剂型。本发明所用的不溶于 水的聚合物优选包括纤维素衍生物，更优选包括醋酸纤维素。本发明 所用的固体水溶性聚合材料包括重均分子量为2000到50,000道尔顿 的聚合物。在优选实施方案中，固体水溶性聚合材料选自水溶性纤维 素衍生物、阿拉伯胶、糊精、瓜耳胶、麦芽糖糊精、藻酸钠、淀粉、 聚丙烯酸盐(polyacrylate )、聚乙烯醇和玉米蛋白(zein)。在具体实施 方案中，水溶性纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素 和羟乙基纤维素。在某些实施方案中，固体水溶性聚合材料的5%(w/w) 水溶液的粘度低于400mPas。在某些其它实施方案中，固体水溶性聚 合材料的5% (w/w)水溶液的粘度低于300 mPa s。在其它实施方案中， 固体水溶性聚合材料的软化温度高于55t:。
本发明的剂型可以是片剂或复合颗粒剂(multiparticulate)。在某些实施方案中，本发明的核心含有糖。更优选地，糖是甘露醇。在某些 实施方案中，不溶于水的聚合物是醋酸纤维素，且固体水溶性聚合材 料是羟丙基纤维素。在某些优选实施方案中，本发明的剂型含有伐伦 克林或其药学可接受的盐作为药物活性成分，而不溶于水的聚合物是 醋酸纤维素，固体水溶性聚合材料是羟丙基纤维素。
本发明还提供了 一种形成控制释放剂型的方法，在该剂型中含有
至少一种药物活性成分的核心被不对称膜所包被，该不对称膜包括
a. —种或多种基本不溶于水的聚合物，以及
b. —种或多种固体水溶性聚合材料，该材料在40'C/75。/。RH条件 下贮存12周后过氧化氢或曱醇的含量不超过约0.01%(w/w)。
本发明方法包括使用锅包衣法(pan coating)由丙酮和水的混合物 来包被包衣的方法。本发明的方法还包括下述方法其中使用锅包衣 器(pan coater )，用约9:1到6:4 (v/v)、更优选约3.5:1到约4.5:1 (v/v) 的丙S同/水混合物来包被含有醋酸纤维素和羟丙基纤维素的不对称膜。 特别地，本发明的方法包括其中核心包含伐伦克林或其药学可接受的 盐的方法。
最后，本发明提供了一种治疗尼古丁依赖、成瘾和戒除方法，特 别是用于戒烟治疗，该方法包括每天给予一片下述剂型，该剂型包括 核心和不对称膜技术包衣，该核心含有伐伦克林或其药学可接受的盐， 且该不对称膜技术包衣含有醋酸纤维素和羟丙基纤维素。
具体实施例方式
在本发明的不对称膜包衣的制备中，不对称膜包衣中不溶于水的 组分优选由纤维素衍生物形成。特别地，这些衍生物包括纤维素酯类 和纤维素醚类，即其中酰基由2-4个碳原子构成的单-、二-和三酰基酯 类，以及其中烷基具有1-4个碳原子的纤维素低级烷基醚类。纤维素 酯类也可以是混合酯(例如醋酸丁酸纤维素)或纤维素酯的混合物。 对于纤维素醚类来说，也可以有同样的变化，并且包括纤维素酯类和 纤维素醚类的混合物。可用于制备本发明的不对称膜的其它纤维素衍 生物包括硝酸纤维素、乙醛二曱基纤维素、醋酸纤维素氨基曱酸乙酯、醋酞纤维素、醋酸纤维素氨基曱酸曱酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸 纤维素二曱氨基乙酸酯、醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸纤维素二曱氨基 乙酸酯、醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸纤维素氯乙酸酯、醋酸纤维素草 酸乙酯、醋酸纤维素磺酸曱醋、醋酸纤维素磺酸丁酯、醋酸纤维素对 曱苯磺酸盐、纤维素氰基乙酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、纤维素异 丁烯酸酯和羟丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。特别优选的不溶于水 的组分是醋酸纤维素。特别优选的醋酸纤维素包括乙酰基含量为约
40%且羟基含量为约3.5%的醋酸纤维素。在不对称膜技术包衣的制造 中也可使用其它材料，只要这类材料为基本不溶于水的成膜材料，并 且对于药物应用来说是安全的。
本发明的水溶性聚合组分包括在4(TC/75。/。相对湿度条件下贝i存 12周后形成的过氧化氢或曱醛量不超过约0.01% w/w (百万分之一百 份，100 ppm)的固体聚合材料。在水溶性方面，固体水溶性聚合材料 的水溶性优选大于0.5mg/mL;更优选大于2mg/mL;进一步优选大于 5 mg/mL。
固体水溶性聚合材料具有高于室温的熔点或软化温度。优选地， 固体材料的熔点或软化温度高于3(TC;更优选高于4(TC;最优选高于 50°C。正如本领域公知地，熔点和软化点可使用熔点设备来肉眼确定， 或者可以使用差示扫描量热法(DSC)来测量。聚合物可以是同聚物或 共聚物。这类聚合物可以是天然聚合物，或天然产物的衍生物，或者 完全是合成的。这类材料的分子量优选高到足以防止迁移并辅助成膜， 但同时又足够低以使得能够进行包被(如下所述)。因此，对本发明而 言，优选的分子量范围是2000到50,000道尔顿(重均分子量)。适合作 为本发明的不对称膜技术包衣的水溶性组分的优选聚合物包括取代的 水溶性纤维素衍生物、阿拉伯胶、糊精、瓜耳胶、麦芽糖糊精、藻酸
钠、淀粉、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和玉米蛋白。特别优选的水溶性聚 合物包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。
本发明人已经发现，如果包被溶液的粘度太高则难以得到不对称 膜包衣，而解决该问题的一种方法是使用更稀释的聚合物溶液。由于 同时含有水溶性组分和有机可溶性组分的包被溶液的相特性，对于水溶性聚合物能达到的、并且仍能提供可商业化方法的最低浓度有 一个 限制。出于这种原因，优选水溶性聚合物的粘度不太高。可使用
Brookfield LVF粘度计(可得自 Brookfield Engineering Corp., Middleboro, MA),在"。C测量5°/。 (w/w)水溶液的粘度，其中锭子 (spindle)和速度组合取决于粘度水平。优选的水溶性聚合物的5% (w/w) 溶液的粘度4氐于400mPa s;更优选低于300 mPa s。
使用上述标准，特别优选的水溶性聚合物包括5% (w/w)水溶液的 粘度低于300 mPa s的羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。市售的这类聚 合物的例子包括Klucel EF 和Natrasol LRTM， 二者均由Hercules Corp., Hopewell, VA的Aqualon Division生产。
可通过将聚合物贮存在温度和相对湿度(RH)分别为4(TC和 75%RH的烘箱中来测量水溶性固体聚合材料形成过氧化氬的稳定性。 聚合物应当在"开放"条件下贮存并暴露于烘箱环境。聚合物应当贮 存至少12周。如G M. Eisenberg在Ind. Eng. Chem. (Anal. Ed.)， 1943, 15， 327-328中的"Colorimetric determination of hydrogen peroxide (过氧化 氢的比色测定)"中所述，对过氧化氢水平进行分析。在这些贮存条件 下，本发明可接受的聚合材料的过氧化氢水平低于百万分之一百份 (100 ppm);更优选低于50ppm;最优选低于10ppm。
类似地，可通过将聚合物贮存在40°C和75%RH下的烘箱中来测 量水溶性聚合物形成曱醛的稳定性。聚合物应当贮存在密闭容器中，
以避免挥发性曱醛的损失。聚合物应当贮存至少12周。如M. Ashraf-Khorassani等在Dev. Tec/z. 2005, 10, 1-10 中的 "Purification of pharmaceutical excipients with supercritical fluid extraction (用超临界流体萃取来提纯药物赋形剂)"中所述的对曱醛水 平进行分析。在这些贮存条件下，本发明可接受的水溶性聚合材料的 曱醛水平低于100ppm，更优选低于50ppm，最优选低于10ppm。
本领域技术人员可以理解，不对称膜技术包衣制剂可包含少量其 它材料，而不会明显改变其功能或改变本发明的特性。这类添加剂包 括助流剂(如滑石和二氧化硅)和增塑剂(如柠檬酸三乙酯和甘油三醋酸 酯)，当需要时，其添加水平通常低于包衣的约5%(w/w)。本发明的核心含有一种或多种活性药物成分。这些活性药物成分 可单独使用，或者与其它活性药物成分结合使用。由于药物在患者体
内借助AMT系统的递送要求该药物为比膜孔尺寸更小的形式，因此 最适合的药物具有足够的溶解性，或分散为能够使颗粒适合穿过孔的 微细粒度(通常直径低于5 pm)。这类药物活性物质包括对于抗高血压、 抗焦虑、支气管扩张、抗低血糖、咳嗽和感冒、抗组胺剂、解充血药、 肿瘤、抗溃疡、消炎、催眠、镇静、镇定、麻醉、肌肉放松、抗痉挛、 抗抑郁、抗菌、痛觉丧失、抗病毒、戒烟等起作用的药物。其中，适 合的药物活性成分的例子包括阿伐他汀(atorvastatin )、假麻黄碱 (pseudoephedrine )、 舍曲林(sertraline )、 西替立口秦(cetirizine )、 阿 奇霉素(azythromycin和伐伦克林(varenicline )。本发明特别优选的 药物是伐伦克林。本领域技术人员可以理解，活性药物成分也可以是 药学可接受的盐的形式。本发明的核心也可釆用增溶添加剂。这类添 加剂包括pH-緩沖添加剂，以便将核心保持在下述pH:该pH使得活 性药物成分的溶解度高到足以将该剂型在溶液中泵出。其它增溶添加 剂包括例如将药物保持在高能形式以增强其溶解性的材料。这类材料 优选用作含活性药物成分的分散体。其优选例子是通过如EP 1027886
喷雾-干燥或共挤压来制备的药物与肠溶聚合物的分散体。根据药物的 效力和压片(compression)性能，核心内活性药物成分的存在水平可为 约0.1% (w/w)到约75% (w/w)。
核心可以含有渗透剂，其有助于为药物递送提供驱动力。这类渗 透剂包括水溶性糖和盐。特别优选的渗透剂是甘露醇。
AMT系统的核心可含有其它添加剂，以-提供诸如稳定性、可制 造性和系统性能的优点。稳定化赋形剂包括pH-调节成分、抗氧剂、 螯合剂和本领域公知的其它这类添加剂。改善可制造性的赋形剂包括 有助于流动、压片或挤压的试剂。通过诸如滑石、硬脂酸盐和二氧化 硅之类的添加剂可帮助流动。如本领域公知地，通过将药物和赋形剂 粒化也可改善流动性。这种粒化通常受益于添加诸如羟丙基纤维素、 淀粉和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)之类的粘合剂。通过向制剂中加入稀释剂可改善压片。如本领域公知地，稀释剂的例子包括乳糖、甘露醇、 微晶纤维素等。对于通过挤压所产生的核心，赋形剂的熔融特性是很
重要的。通常，优选这类赋形剂的熔点低于约100°C。适合熔融过程 的赋形剂的例子包括酯化甘油和硬脂醇。对于压片剂型，通过加入润 滑剂可改善可制造性。特别优选的润滑剂是硬脂酸镁。
核心可使用本领域公知的标准压片方法来生产。这类方法采用粉 末来填充模具，随后使用适合的冲压机压片。也可通过挤压方法来产 生核心。挤压方法特别适用于制备小核心(复合颗粒剂)。优选的挤压 方法是WO2005/053653Al (其通过引用并入本文)中所述的熔-喷画凝 (melt-spray-congeal )方法。也可通过将药物分层堆积到种核(seed core) 上来制备核心。这类种核优选由糖、最优选由蔗糖制成。可通过喷雾 来将药物施加到核心上，优选通过本领域公知的流化床操作。
在本发明的实践中，通过任何能在整个核心上提供不对称膜作为 包衣的4支术，来用不对称膜包被核心。优选的包^^皮方法包括锅包衣法 和流化床包衣法(fluid-bed coating)。在两种包衣方法中，不溶于水的聚 合物和水溶性聚合物以及任何其它添加剂首先被溶解或分散在适当的
溶剂或溶剂组合中。为得到合适的多孔膜，需要优化包被溶剂的性能。 通常，溶剂这样选择对于不溶于水的聚合组分来说，挥发性更大的 溶剂是更好的溶剂。结果是，在包被过程中不溶于水的聚合组分从溶 剂中沉淀出来。优选的溶剂和溶剂比率可通过检测系统的多组分溶解 性特征来确定。特别优选的溶剂混合物是丙酮和水，其比率为约9:1 到约6:4 (v/v)。
含有基本不含过氧化氢或甲醛的固体水溶性聚合材料的不对称 膜技术包衣特别有用于为戒烟药伐伦克林(及其药学可接受的盐)提供 剂型。这类包衣的使用提供了控制胃肠道内的药物递送以尽量减少摄 取该药物的受试者的副作用的剂型，特别是片剂。这些剂型的具体优 点是，它们提供了每日一次的伐伦克林剂量。当使用含有基本不含过 氧化氢或曱醛的固体水溶性聚合材料的不对称膜技术包衣提供了每日 一次的伐伦克林剂量时，活性药物的剂量优选为约0.5到5mg，更优 选1-3 mg。以下实施例为说明的目的提供，且不应理解为限制本发明的范
围
通过专利申请WO9935131Al或WO0162736Al (其内容通过引用 并入本文)中所述的方法制备伐伦克林(L-酒石酸盐)。
微晶纤维素(Avicel PH200)， 来自FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)。
甘露醇(granular 2080 )，来自SPI Polyols, Inc. (New Castle, DE)。
磷酸二钩，无水，(A-tabTM)，来自Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL)。 羟丙基纤维素(KlucelTM EF),来自Hercules, Inc. (Hopewell, VA)。 硬脂酸镁，植物来源，来自Mallinckrodt (St. Louis, MO)。 醋酸纤维素(398-10 NF),来自Eastman Chemicals (Kingsport, TN)。 聚乙二醇(PEG3350),来自Union Carbide Corp. (Dow Chemical Co. 的子公司，Midland, MI)。
.如下制备45 kg批次的压片颗粒将6750 g微晶纤维素与21626.7 g 磷酸氬钙在3 ftS双筒V-混合器中混合20分钟。将一半混合物排入聚乙 烯袋(袋"A")中，将一半混合物留在混合器中。向16-夸脱双筒V-混合器中加入7875 g的甘露醇和310.8 g的药物。随后向API容器中加入 甘露醇(100g)以沖洗残留的药物。随后将这些甘露醇加入该16-夸脱双 筒V-混合器内。将混合物混合30分钟。随后将该材料排入聚乙烯袋中 (袋"B，，)。向16-夸脱双筒V-混合器内加入甘露醇(7775 g)并混合S分钟。 将该甘露醇排入袋"B"中。然后将袋"B，，内的材料与保留在3-ft4又 筒V-混合器内的材料合并，并将混合物混合10分钟。随后将袋"A" 的材料加入空的袋"B，，中，以沖洗任何从袋壁脱落的API。随后将该 材料加入3-ft4又筒V-混合器内，并混合20分钟。随后向该V-混合器内 加入一份337.5 g的硬脂酸镁，并将混合物混合5分钟。使用Freund TF-156石展压才几(来自Freund Corporation, Tokyo, Japan的子^/^司Vector
实施例l
戏/会乂 #的不乂,^fe^ ^ ' 二、的形4Corp.),在"S，，辊、"B，，螺旋钻进料(auger screw feed )和20 kg/cm2 的挤压压力条件下对混合物进行碾压，得到0.6526的固体分数(a solid fraction of 0.6526 )。使用M5A碾磨机(来自Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL)，用300 rpm的18-目Conidur磨轮筛(rasping screen)来碾磨带状物。 随后将粉末放回3-ftS双筒V-混合器内，并混合10分钟。再加入222.1 g 的硬脂酸镁(基于44189 g混合物)，随后再混合5分钟。
使用Kilian T100 (来自Kilian & Co. Inc., Horsham, PA)压片机，采 用9/32" (11 mm)标准圆凹形(SRC)工具对所得颗粒进行压片，得到250 mg/片的片剂(1.0 mgA)。所使用的预压片力为2.8 kN,主压片力为8 kN， 以74rpm速度运行，且进料桨(feed paddle)的速度为20 rpm。所得片剂 显示出6.5土2kp的硬度，没有可检测的脆性。
实施例2
逸被的不##應^与对,照*的對备和潜定# 试 通过如下方式对实施例l制得的片剂进行包被，首先制备由溶解 在4506 g丙酮和1547 g水中的538 g醋酸纤维素和134.5 gPEG构成的包 被溶液。使用HCT-30EP Hicoater (来自Vector Corp., Marian, IA)进行包 被。喷洒速率保持在20.0 g/min，出口温度为28。C,直到达到27.5%的 包衣重量增量。随后将片剂在烘箱中于4(TC盘式干燥(traydry)16小时。 将片剂在40。C和75。/。相对湿度(RH)条件下贮存6个月。片剂的 HPLC分析表明超过31 %的药物转化为降解产物。
实施例3
刀/ff C逸被的不乂,4丸虔々教的斜务和處定^^试 向2-L烧瓶中加入1422.4 g纯水，随后加入96.8 g羟丙基纤维(Klucel EF)，同时保持搅拌(使用顶部搅拌器)约3小时。向容器内加入丙酮 (4143.6 g)，并提高搅拌速率以产生涡流。緩慢加入醋酸纤维素(387.2 g),随后再保持混合2小时。使用LDCS-20涂布机(来自Vector Corp., Marian, IA)进行包被，其中装入1100 g得自实施例1的核心。喷嘴至床 的距离调整到2.75英寸。喷洒速率保持在20.0 g/min,出口温度为 27-28°C,且气流为31-35 CFM。对片剂进行喷涂，直到沉积了 1602.0 g溶液，这对应于11.5%的增重。随后将供应的气体温度调节至40。C,将 片剂在包衣锅中干燥10分钟。随后将片剂在烘箱中于40。C盘式干燥16 小时。
将片剂在4(TC和75。/。相对湿度(RH)条件下贮存3个月，此时发现 杂质的总量(通过HPLC)等于母体峰的0.10%。
权利要求
1. 一种包括含有至少一种药物活性成分的核心的剂型，该剂型包含至少一层不对称膜技术包衣，其中所述包衣包含
2. 根据权利要求1所述的剂型， 递送药物。
3. 根据权利要求1所述的剂型， 林或其药学可接受的盐。
4. 根据权利要求1所述的剂型， 纤维素衍生物。
5. 根据权利要求4所述的剂型, 维素。其中所述剂型主要通过渗透压来其中所述药物活性成分是伐伦克其中所述不溶于水的聚合物包括其中所述纤维素衍生物是醋酸纤
6. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述固体水溶性聚合材料包 括重均分子量为2000到50,000道尔顿的聚合物。
7. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述固体水溶性聚合材料选 自下组水溶性纤维素衍生物、阿拉伯胶、糊精、瓜耳胶、麦芽糖糊 精、藻酸钠、淀粉、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇和玉米蛋白。
8. 根据权利要求7所述的剂型，其中所述水溶性纤维素衍生物包 括羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素和羟乙基纤维素。
9. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述固体水溶性聚合材料的5% (w/w)水溶液的粘度低于400 mPa s。
10. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述固体水溶性聚合材料 的5% (w/w)水溶液的粘度低于300 mPa s。
11. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述固体水溶性聚合材料 的软化温度高于55°C。
12. 根据权利要求1所述的剂型，其中所述核心含有糖。
13. 根据权利要求12所述的剂型，其中所述糖是甘露醇。
14. 一种治疗尼古丁依赖、成瘾和戒除的方法，特别是用于戒烟 治疗，该方法包括每天给予一片下述剂型该剂型包括核心和不对称 膜技术包衣，所述核心含有伐伦克林或其药学可接受的盐，且所述不 对称膜技术包衣含有醋酸纤维素和羟丙基纤维素。
全文摘要
本发明提供了一种包括含有至少一种药物活性成分的核心的渗透剂型，且该剂型还含有至少一层不对称膜包衣，其中所述包衣包含一种或多种基本不溶于水的聚合物以及一种或多种固体水溶性聚合材料，该固体水溶性材料在长期贮存中不会产生明显量的过氧化氢或甲醛。
文档编号A61K31/495GK101420939SQ200780013602
公开日2009年4月29日 申请日期2007年4月13日 优先权日2006年4月24日
发明者肯尼思·C·沃特曼, 芭芭拉·A·约翰逊 申请人:辉瑞产品公司