5-苯基-烟酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：5-苯基-烟酰胺衍生物的制作方法5-苯基-烟酰胺衍生物本发明涉及新的5-苯基-烟酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物用于治疗与CB1受体调节有关的疾病。特别是，本发明涉及通式I的化合物R1选自由以下组成的组未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基,低级羟垸基，低级羟基卤代烷基，-012-019111()-环烷基，和-CRUr^-COOR13;R9是氢或低级垸基；R1D选自氢，羟基和低级烷氧基；RU和R、皮此独立地是氢或低级烷基；R13是低级烷基；R2是氢；R3选自由以下组成的组环垸基，低级环烷基烷基，低级烷氧基，低级烷氧基垸基，卤素，低级卤代烷基，8说明书第2/33页未取代的或被低级烷基或卤素单-或二-取代的苯基，低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或独立地被低级垸基或囟素单-或二-取代的，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的；R，卩R8彼此独立地是氢或卤素；RS和R7彼此独立地选自由以下组成的组氢，卤氣低级卤代烷基，低级卤代垸氧基和氰基；R6选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卣代烷氧基和氰基；及其药用盐。本发明的式I化合物是CB,受体的调节剂。已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB,和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。也已经描述了CB,的可变剪接形式，CB,a和CB,b，但是它们在检测的组织中仅以低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon,M.Kaghad，B.Calandra,M.Rinaldi-Carmona,G.LeFur,D.Caput,P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31;E.Ryberg，H.K.Vu,N.Larsson，T.Groblewski,S.Hjorth,T.Elebring，S.Sj6gren，RJ.Greasley,FEBSLett.579(2005)259-264)。CB,受体主要位于脑内，在一些外周器官中分布较少，而CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫系统的脾和细胞中(S.Munro，K丄.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB,-选择性的化合物是理想的。A、四氢大麻酚(A、THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni,R.Mechoulam,J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646),c画Z^■sav/to(大麻)，并且具有医疗应用。(R.Mechoulam(Ed.)在"Qm"aWwo/(isAm^e幼'c爿ge"&"中，1986,第l-20页，CRC出版社)。A9-THC是非选择性的CB,/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol㊣)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(C正)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者经历的体重减轻。在UKNabolinone(LY-109514,Cesamet),—种合成的A9-THC的类似物，用于CIE(R.G.Pertwee,Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545,E.M.Williamson,F.J.Evans，Drugs60(6)(2000)1303-1314)。Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鉴定为CB,的内源性配体(激动齐ij)(R.G.Pertwee,Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664;W.A.Devane,L.Hanus,A.Breuer,R.G.Pertwee,LA.Stevenson,G.Griffin,D.Gibson,A.Mandelbaum,A.Etinger,R.Mechoulam,Science258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca^通道，并激活向内调整的K+通道(V.DiMarzo,D,Melck,T.Bisogno，L.DePetrocellis，TrendsinNeuroscience21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter,C.C.Felder,Pharmacol.Ther.,90(1)(2001)45-60)。作为A、THC的anandamide也通过CB,受体-介导的机制增加摄食。CB,选择性拮抗剂阻止与施用anandamide相关的摄食增加(C.M.Williams,T.C.Kirkham,Psychopharmacology143(3)(1999)315-317;C.C.Felder，E.M.Briley,J.Axelrod,J.T.Simpson,K.Mackie,W,A.Devane,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo,R.Agabio，G.Diaz,C,Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，LifeSci.63(8)(1998)L113-PL117)。痩素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CBl受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性痩素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CBl受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.DiMarzo,S.K.Goparaju,L.Wang，J,Liu,S.Bitkai,Z.Jarai，F.Fezza,G，I.Miura,R.D.Palmiter,T.Sugiura,G.Kunos，Nature410(6830)822-825)。至少两种CB1选择性拮抗剂/逆激动剂(SR-141716和SLV-319)当前正在进行临床试验用于治疗肥胖症和/或戒烟。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日10和20mg的剂量下，当与安慰剂比较时，SR141716显著减轻体重(F.Barth,M.Rinaldi陽Carmona,M.Arnone,H.Heshmati，GLeFur,摘要，第222届ACS全国会议，芝加哥，伊利诺伊，美国，2001年8月26-30曰)。在几个III期研究(RIO-脂质(lipids),RIO-欧洲(Europe)和RIO-3匕美(NorthAmerica))中，SR-141716降低体重，腰围和改善代谢参数(血浆HDL，甘油三酯和胰岛素敏感性)。另外，SR-141716已经在关于戒烟的m期试验(STRATUS-US)中显示功效。具有针对大麻素受体的活性的取代吡唑类在美国专利5624941，6028084和6509367中，在PCT专利申请WO98/031227,WO98/041519，WO98/043636,WO98/043635,WO04/192667,WO04/0099157，在美国专利申请US2004192667A1和在专利申请EP658546中公幵。具有针对大麻素受体的活性的取代的吡啶，嘧啶和吡嗪在美国专利申请US04/0259887中和在PCT专利申请WO03/051850,WO03/051851,WO03/084930,WO04/110453，WO04/111033，WO04/111034,WO04/111038,WO04/111039，WO05/016286，WO05/074939,WO05/075440,WO05/075464,WO05/080342,WO05/080349,WO05/080350,WO05/115987,WO06/046778,WO06042955中和在专利申请FR2856684和FR2876691中公开。已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反向激动剂)的其它化合物有氨基烷基口引哚(aminoalkylindols)(AAI;M.Pacheco,S.R.Childers，R.Arnold,F.Casiano，S.J.Ward,J,Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)。其实例有6-溴-(WIN54661;F.M.Casiano，R.Arnold,D.Haycock,J.Kuster,S.J.Ward,NIDARes.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630,K.Hosohata,R.M.Quock,R.M;Hosohata,T.H.Burkey,A.Makriyannis,P.Consroe，W,R.Roeske,H.I.Yamamura，LifeSci.61(1997)115—118;R,Pertwee，G.Griffin,S.Fernando,X.Li,A.Hill,A.Makriyannis,LifeSci.56(23-24)(1995)1949-55)。此外，在WO96/02248或US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃衍生物(LY320135,C.C.Felder,K.E.Joyce,E.M.Briley，M.Glass,K.P.Mackie,K.丄Fahey,G.J.Culli腿，D.C.Hunden，D.W.Johnson,M.O.Chaney,G.A.Koppel，M.Brownstein,J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5,5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo,S.J.Govaerts,E.Hermans,J.H.Poupaert,D.M.Lambert,Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，丄Wouters,O.Oscaro.T.Happaerts，GBouchard,P.-A.Carrupt，B.Testa,D.M.Lambert,J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)己知分别拮抗CB,受体，用作hCB,受体的逆激动剂。在WO00/15609(FR2783246-A1),WO01/64634(FR2805817-A1),WO02/28346,WO01/64632(FR2805818-A1)和WO01/64633(FR2805810-Al)中公开了取代的l-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB,的拮抗剂。在WO01/70700中公开了作为CB，拮抗剂的4,5-二氢-lH-吡唑衍生物。在几个专利文献中公开了作为CB,拮抗剂/逆激动剂的桥连和非桥连的1,5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO01/32663,WO00/46209，WO97/19063,EP658546，EP656354，US5624941,EP576357和US3940418)。然而，仍然需要有效的低分子量CB1调节剂，其具有适合用作人用药物的改善的药代动力学和药效学性质。因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用CBl受体的拮抗剂/逆激动剂。这些拮抗剂/反拮抗剂用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。在本说明书中，术语"低级"用来指由l-7个、优选l-4个碳原子组成的基团。术语"烷基"，单独或与其它基团结合，是指l-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语"低级烷基"或"C,.7-垸基"，单独或与其它基团结合，是指l-7个碳原子、优选l-4个碳原子的支链或直链一价垸基基团。该术语进一步例举为如下基团甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。术语"烷氧基"是指基团R，-O-，其中R，是烷基。术语"低级垸氧基"或"Q—7-烷氧基"是指基团R'-0-，其中R'是低级烷基。低级烷氧基的实例为12例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。术语"低级垸氧基垸基"或"CL7-烷氧基-d.7-烷基"是指如上定义的低级垸基，其被如上定义的低级垸氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例有例如—CH2-0-CH3，-CH2-CH2-0-CH3,-(3^-0-€^2-013和本文特别例举的基团。最优选地，低级烷氧基垸基是甲氧基乙基。术语"低级羟烷基"或"羟基-C,-7-垸基"是指如上定义的低级垸基，其中所述低级垸基的氢原子中的至少一个被羟基替换。优选C3—7-羟烷基。低级羟烷基的实例有2-羟基丁基，3-羟基-2，2-二甲基丙基和本文特别例举的基团。术语"卤素"是指氟，氯，溴和碘。优选的"卤素"是氯或氟。术语"低级卤代垸基"或"卤素-Cw-垸基"是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代垸基的实例有例如，-CF3,-CHF2,-CH2C1，-CH2CF3，-CH(CF3)2,-CF2-CF3和本文特别例举的基团。术语"低级卤代烷氧基"或"卤素-C,.7-烷氧基"是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选地氟替代。优选的卤代低级垸基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟代甲氧基和氯代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。术语"低级羟基卤代烷基"或"羟基-卣素-Cw-烷基"是指上文定义的低级卤代垸基，其另外被羟基取代。低级羟基卤代垸基的实例有例如3,3，3-三氟-2-羟基-丙基和本文特别例举的基团。术语"环烷基"或"(:3.7-环烷基"是指3-7个、优选3-5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为下列基团环丙基，环丁基，环戊基和环己基和环庚基，特别优选环丙基。术语"低级环烷基垸基"或"C3-7-环烷基-Cw-烷基"是指以上定义的低级烷基，其被如上定义的环垸基单-或多取代。低级环烷基烷基的实例有例如-CH2-环丙基,-(^2-(^2-环丙基-012-环戊基和本文特别例举的基团。术语"杂芳基，，是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑13基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。所述杂芳基可以任选地独立地被低级垸基或卤素单-或二取代。术语"杂芳基"还包括具有9-10个环原子和l-3个杂原子的二环芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，和苯并噻吩基。优选的杂芳基有异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，三唑基，和噻唑基，这些基团可以任选地独立地被低级烷基或卤素单-或二取代。更优选的杂芳基是吡啶基，嘧啶基和噻唑基，所述基团任选是独立地独立地被低级烷基或卤素单-或二取代。特别优选嘧啶-5-基，吡啶-3-基吡啶-2-基，5-氟-卩比啶-2-基，吡啶-4-基和噻唑-2-基。术语"低级杂芳基烷基"或"杂芳基-C,.r垸基"是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。术语"药用盐"包括式I的化合物与无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活体是非毒性的。优选的与酸的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。具体地，本发明涉及通式I的新化合物，R其中R1选自由以下组成的组未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基，低级羟垸基，低级羟基卣代烷基，-(^2《11&1()-环垸基禾口-CR"R12-COOR13;R9是氢或低级烷基；R'o选自氢，羟基或低级烷氧基；R"和R^彼此独立地是氢或低级烷基；R13是低级垸基；R2是氢；R3选自由以下组成的组环烷基，低级环垸基烷基，低级垸氧基，低级烷氧基烷基，卣素，低级卤代烷基，未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的苯基，低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或独立地被低级烷基或卣素单-或二-取代的，未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基垸基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的；W和R8彼此独立地是氢或卤素；W和R7彼此独立地选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；R6选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代垸氧基和氰基；及其药用盐。优选的是如上限定的式I化合物，其中R'是未取代的或被羟基或低级垸氧基取代的环烷基，或-CH2-CI^R^环烷基，其中RS是氢或低级烷基并且R^选自氢，羟基和低级烷氧基。特别优选的是式I的那些化合物，其中R'是由羟基取代的环垸基。最优选地，R"是由羟基取代的环己基。还优选的是如上所限定的式I化合物，其中R'是-(^2《尺9尺1()-环烷基并且其中^是氢或低级烷基并且111()选自氢，羟基和低级烷氧基。更优选地，Ri是-CH2-C^R^环烷基并且其中W是甲基并且R10是羟基。最优选地，R'是-CH2-C(CH3)OH-环丙基。15优选的根据本发明的式I化合物进一步地是那些化合物，其中^选自由以下组成的组环垸基，低级环烷基烷基，低级烷氧基，低级垸氧基烷基，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的。，更优选的是如上所限定的式I化合物，其中RS选自由以下组成的组环烷基，低级烷氧基烷基和未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基。特别优选的是如上所限定的式I化合物，其中^是环烷基。还特别优选式I化合物，其中W是低级烷氧基垸基。另外，特别优选式I化合物，其中RS是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基。更优选地，W是选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的。最优选地，113选自由以下组成的组嘧啶-5-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，吡啶-4-基和噻唑-2-基。还优选的是根据本发明的式I化合物，其中P"和R8相互独立地是氢或卤素，Fe和R、目互独立地选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代垸氧基和氰基，R"选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代垸基,低级卤代垸氧基和氰基，并且W至R8不全是氢。更优选地，根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中RS是卤素或低级卤代烷基并且R4,R5，R"和R8是氢。特别优选的是式I化合物，其中^选自下组氟、氯和三氟甲基。优选的通式I的化合物是下列化合物5-(4-氯-苯基HV-((lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-6-(2-环丙基-乙基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基HV-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-6-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基HV-((lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-P-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-AH(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-7V-((lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯陽苯基)-AK(lR,2R)-2陽羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-6-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，6-[2-(5-氟-卩比啶-2-基)-乙基]-AH(lR,2R)-2-羟基-环己基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AH(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(4-氟-苯基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-烟酰胺，AK(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(4-氟-苯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，^-((0-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，及其所有药用盐。特别优选的是选自由以下组成的组的化合物5-(4-氯-苯基)-6-(2-环丙基-乙基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AH(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-卩比啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-6-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-N-((lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺及其所有药用盐。本发明还涉及用于制备如上限定的式I化合物的方法，所述方法包括:在碱性条件下，在偶联剂的帮助下，偶联式n的化合物和式ni的胺，RII其中rS至rS如在上文中所限定，H-NR'R2iii其中R、ni^如在上文中所限定，并且，如果需要，将所得到的式I化合物转化成其药用盐。用于式II化合物与式III的胺反应的偶联剂是例如N，N'-羰二咪唑(CDI)，N,N，-二环己基碳二亚胺(DCC),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，l-[双(二甲基氨基)亚甲基]-lH-l,2，3-三唑并[4,5-b]吡啶鏠-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，l-羟基-l，2,3-苯并三唑(HOBT)，或O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲鎗四氟硼酸盐(TBTU)。优选的偶联剂是TBTU。适当的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，并且优选Hiinig碱。备选地，本发明还涉及用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括在催化剂存在下氢化式IV的化合物，RIV18其中r^，r"和r"至r8如上文定义，其中x和r3,并且，如果需要，将所得到的式i化合物转化成其药用盐。优选地，所述催化剂是披钯木炭。因此，式i化合物可以通过以下提供的方法、通过在实施例中提供的方法或通过类似方法来制备。对于单个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。原材料可商购或者可以通过类似于以下提供的或在实施例中提供的方法的方法或通过本领域己知的方法来制备。可以根据方案1制备式i化合物，从化合物a开始，通过在惰性溶剂中使用适合的芳基金属种类和催化剂体系进行区域选择性芳基化以得到中间体ab。有利地，这样一种芳基金属种类可以是芳基硼酸，在室温到溶剂沸点范围内的温度下，将其在钯催化剂例如四-(三苯膦)钯(o)或双(二苯膦二茂铁)二氯钯(ii)存在下与a和碱如碳酸钠在惰性溶剂例如甲苯中反应。皂化式aa的化合物以提供式ab的化合物可以如下进行在适合的碱诸如金属氢氧化物、优选氢氧化锂的存在下，在适当的溶剂诸如四氢呋喃和它与水或甲醇的混合物中，在0。c至100。c范围内的温度、优选在20。c下进行。通式ab的化合物与胺偶联以得到通式ac的化合物可以通过用于形成肽键的方法进行。在本发明化合物的一个具体方面中，将通式ac的化合物用偶联剂活化，所述偶联剂例如TBTU(O-苯并三唑-l-基氧基HV,AUV'，,-四甲基脲鐺四氟硼酸盐)，并且在适合的碱诸如三乙胺或Huenig碱存在下、在惰性溶剂诸如DMF中偶联到胺。通式ac的化合物可以通过与通式xb的炔基化合物反应而转化成通式ad的化合物。有利地，在120。c的微波炉中，在惰性溶郭」中，在适合的碱存在下，将该反应在适合的催化剂体系存在下运行，所述惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺，所述碱例如二异丙基乙胺或二乙胺，所述催化剂例如聚苯乙烯上的双(二苯膦二茂铁)二氯钯(ii)，碘化亚铜(i)和三苯膦。方案1R'RAR.酰胺偶联可以将通式AD的化合物氢化以得到式I的化合物。有利地，在适合的温度和压力、例如在室温和氢压力为l巴下，在惰性溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中，该反应在适合的催化剂体系例如披钯木炭存在下进行。备选地，通式AA的化合物可以通过与通式XB的炔基化合物的反应转化成通式BB的化合物。有利地，在120。C，在微波炉中，在惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在适合的碱例如二异丙基乙胺或二乙胺存在下，在适合的催化剂体系例如聚苯乙烯上的双(二苯膦二茂铁)二氯钯(n)、碘化亚铜(I)和三苯膦存在下，进行该反应。H〇、-RAXO-RRRA20方案2ArB(OH)2XBBBBD可以将通式BB的化合物氢化以得到式BC的化合物。有利地，在适合的温度和压力、例如在室温和氢压力为l巴下，在惰性溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中，在适合的催化剂体系例如披钯木炭存在下进行该反应。将通式BC的化合物皂化以得到式BD的化合物可以在0。C至100。C范围内的温度，优选在20。C，在适当的溶剂诸如四氢呋喃和它与水或甲醇的混合物中，在适合的碱诸如金属氢氧化物、优选氢氧化锂存在下进行。通式BD的化合物与胺偶联以得到通式I的化合物可以通过用于形成肽键的方法进行。在本发明的一个方面中，将通式BD的化合物用偶联剂活化，所述偶联剂例如TBTU(o苯并三唑-i-基氧基HV,，;v，'-四甲基脲錄四氟硼酸盐)，并且在适合的碱诸如三乙胺或Huenig碱存在下，在惰性溶剂诸如DMF中偶联到胺。如果W表示芳基或杂芳基，则通式XB的化合物可以根据方案3制备。在升高的温度，例如在60。C，在碱例如二异丙胺存在下，在惰性溶剂21例如甲苯中，使用适合的催化剂体系例如四(三苯膦)钯(O)和碘化亚铜(I)，将式X的芳基溴或杂芳基溴与(三甲基甲硅烷基)乙炔以Sonogashira类型反应偶联，以得到式XA的化合物。可以在室温，在适合的溶剂例如甲醇中，与碱例如碳酸钾而实现式XA的化合物去保护以得到式XB的化合物。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本发明进一步涉及通过按照上述定义的方法制备的如上定义的式I化合物。一些式I的化合物可以具有不对称中心和因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在1个或多个不对称中心基本上纯的异构形式的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分，或使用溶剂拆分。应当理解的是，在本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。如上所述，式I的化合物或其药用盐可以用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物。本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含将如上定义的化合物施用于人或动物。本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。该药物包含如上定义的化合物。在本文中，表述'与CB1受体的调节有关的疾病'是指可以通过调节CBl受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，精神作用物质(psychotrope)的滥用，例如物质滥用(substanceabuse)和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，多发性硬化，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，记忆缺陷，老年性痴呆，早老性痴呆，进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是在动脉粥样硬化中，或急性感染性多神经炎，病毒性脑炎，大脑血管事件和颅创伤。在一个优选的方面，表述'与CB1受体的调节有关的疾病'涉及进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在一个更优选的方面，所述术语涉及进食障碍，肥胖症，'II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或进食障碍的药物，施用治疗有效量的按照式I的化合物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。优选的脂酶抑制剂是里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)。与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯苄哌乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。另一个优选目的是提供治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)(NIDDM)的方法，该方法包括组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，施用治疗有效量的按照式I的化合物，特别地其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明还有另一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药按照式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是里卜斯他丁。另一个优选目的是提供治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)(NIDDM)的方法，该方法包括组合或联合治疗有效量的抗糖尿病剂，施用治疗有效量的按照式I的化合物，所述抗糖尿病剂选自由以下组成的组l)PPARY激动剂，如吡格列酮或罗格列酮，等；2)双胍类，如二甲双胍，等；3)磺酰脲类，如格列本脲，等；4)PPARa,A,激动剂如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431，等；6)葡糖激酶活化剂如在例如WO00/58293Al中公开的化合物，等。本发明还有一个目的是如上所述的方法，用于将按照式I的化合物和治疗有效量的抗糖尿病剂同时、分开或顺序施用，所述抗糖尿病剂如l)PPARy激动剂，如吡格列酮或罗格列酮，等；2)双胍类，如二甲双胍，等；3)磺酰脲类，如格列本脲，等；4)PPARa/V激动剂如GW-2331GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431，等；6)葡糖激酶活化剂如在例如WO00/58293Al中公开的化合物，等。另一个优选目的是提供治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括组合或联合治疗有效量的降脂药，施用治疗有效量的按照式I的化合物，所述降脂药如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀，等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib,JTT705等；5)PPARot-激动剂，如苄氯贝特(beclofibrate)，非诺贝特，等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸，等；和7)烟酸受体激动剂。本发明还有一个目的是如上定义的方法，用于将按照式I的化合物和治疗有效量的降脂药同时、分开或顺序施用，所述降脂药如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀，等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib,JTT705等；5)PPARot-激动剂，如节氯贝特(beclofibrate)，非诺贝特，等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸，等；和7)烟酸受体激动剂。本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体、和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、X综合征，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。测量血糖水平的方法将db/db小鼠(获自Jackson实验室，巴港,ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中，通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。测量甘油三酯水平的方法将hApoAl小鼠(获自Jackson实验室，巴港，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中，通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。测量HDL-胆甾醇水平的方法为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7-14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定。25测试任务学习和空间记忆的方法将Morris水迷宫(WaterMaze)常规用于评估任务学习和空间记忆(Jaspers等,Neurosci.Lett.117:149-153,1990;Morris,J.Neurosci.Methods11:47-60，1984)。在该测定中，将动物放置在水池中，水池分成几个象限(quadrant)。1个平台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的等待时间，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学习能力。通过在获知后预定延迟时间下发现平台的试验次数和潜伏期来测定记忆缺失或改善。学习和记忆可以通过在获知阶段动物穿过平台位于的象限的次数检测药物依赖性的方法动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性。(Ranaldi等,Psychopharmacol.161:442-448,2002;Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8:312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次反应产生试验化合物或己知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后在固定时期内通过在每日学期期间使药物进入来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示活动时间的开始和可以获得化合物/药物。当活动时间结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为己经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在学期前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。进行下列测试以便测定式I的化合物的活性。使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲和力，其中人大麻CB1受体使用Semliki森林病毒(SemlikiForestVims)系统结合[3H]-CP-55,940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲和力，其中人大麻CB2受体使用Semliki森林病毒系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature1990,346，561-564(CBl)和Nature1993,365,61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量来测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少弗司扣林诱导的cAMP的累积。这种CB1受体调节的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。式(I)的化合物显示对CB1受体的极好的亲和力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐是拮抗剂并且对于CB1受体是选择性的，亲和力低于K「0.54M，优选低于200nM，更优选lnM至100nM。它们显示相对于CB2受体的至少10倍的选择性。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>CB1受体拮抗剂/逆激动剂对NMRI小鼠中CP55，940-诱导的低温的作用动物将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自F(Ulinsdorf的研究咨询有限公司(RCC)(瑞士)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21°C，相对湿度为55-65%。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。方法所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(ColeParmer，芝加哥USA的Digi-sensen。8528-20)记录直肠体温测量值。将探头插入每只小鼠中约3.5cm。在施用载体或CB1受体拮抗剂/逆激动剂之前15分钟获得体温。分别在i.p.或p.o.给药该化合物之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内施用CB受体激动剂CP55,940(0.3mg/kg)，然后在i.v.给药CP55940后20分钟，再次测量体温。通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(l)的化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食期间内摄食的量日复一日恒定。为了检测式I的化合物减少摄食的能力，在交叉(cross-over)研究中使用8只小鼠。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(becher)提供给它们2小时。在摄食期间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食期间食物的消耗量。在2小时摄食期间之前60分钟口服施用各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用重复测量的方差分析(Anovaanalysis)，接着posthoc检验斯氏(Student)Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比+P〈0.05。另外式I的化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例a)狨的甜食摄取的减少(BehaviouralPharm,1998,9,179-181);b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997，132,104-106);c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998,135,324-332;Psychopharmacol2000，151:25-30);d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996,277，586-594);e)小鼠中鸦片剂自给药的减少(Sci.1999，283,401-404)。式I的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如以用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们例如可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的非毒性惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅免!(^n里雷恶人一#3fl^生A々厶汰^适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。29式I的化合物的剂量可以在广泛范围内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个曰剂量单位、例如l-3个剂量单位给药。药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I的化合物。下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。LC=在AtlantisC18反相柱上的HPLC色谱，使用水/乙腈流动相(0.1%甲酸)，连接到WatersMicromassZQTM质谱仪(流动相:A-甲酸(水溶液)0.1%;B^甲酸(乙腈)0,1%;流速1ml/min;注射体积3mL;检测器215nm(标称)；梯度时间/%有机相0min/5%,2.5min/100%,2.7min/100%,2.71min/5%,3.0min/5%);Rt=保留时间。MS=质谱法；EI=电子碰撞；ISP=离子喷雾，对应于ES=电喷雾。NMR数据以相对于内部四甲基硅垸的百万分之几(5)的份数表示，并且是指来自样品溶剂(除非另外指出，d6-DMSO)的氘锁定信号；耦合常数(J)以赫兹表示，mp:熔点；bp-沸点；丁8丁1;=0-(苯并三唑-1-基)-〃〃,,,-四甲基-脲鐵-四氟硼酸盐；DMF=二甲基甲酰胺，dppf=l,l'-双(二苯膦)二茂铁,PyBOP=苯并三唑-l-基氧基)三吡咯垸子基-辚六氟磷酸盐。30实施例l5-(4-氯-苯基)-1((1凡2"-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺a)6-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯向甲苯(200mL)中的5-溴-6-氯-烟酸甲酯(10g，40mmol)溶液添加4-氯苯基-硼酸(6.4g，40mmo1),[l，l，-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(n)二氯甲垸复合物(1.6g,2mmol)和2M碳酸钠溶液(60mL)。将反应混合物在90。C搅拌2h。在冷却以后，分离各相，将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取一次，将有机相用水和盐水(各150mL)洗涤一次，合并并经过MgS04干燥。在蒸发溶剂以后，将粗产物用快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/庚烷2:1至9:1)以得到无色固体形式的6-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯，8.12g(72%收率)。m/z(ES+):281.1,283.1(M+H)。b)6-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸在室温在氮气下将一水合氢氧化锂(2.41g，57mmol)添加到四氢呋喃(120mL)和水(34mL)中的6-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯(8.1g，29mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌20h，倾到冰/水(200g)上，用lNHC1(120mL)酸化并将整体用乙酸乙酯(250mL)萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次(2x200mL)，将有机相合并，经过MgS04干燥并真空浓縮。将6-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸分离为无色固体并在不进一步纯化的情况下使用;7.30g(94%收率)。m/z(ISP)266.1(M-H)。c)6-氯-5-(4-氯-苯基HV-((l凡2i)-2-羟基-环己基)-烟酰胺将6-氯-5-(4-氯-苯基)-烟酸(1.4g,5mmol)溶解在A^V-二甲基甲酰胺(30mL)中。向该溶液顺序添加(li,2i)-2-氨基-环己醇盐酸盐(0.87g，6mmo1),TBTU(1.84g,6mmo1),和N-乙基二异丙胺(4.47mL,26mmo1)。将反应混合物在室温搅拌72小时然后真空浓縮。然后将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用0.5NHC1(100mL),饱和碳酸氢钠(100mL)和水(100mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取，合并有机相并将整体经过MgS04干燥并真空浓縮。将固体残余物通过与(乙酸乙酯/庚烷1:2，50mL)搅拌而纯化以得到无色固体形式的6-氯-5-(4-氯-苯基)#((1凡2外2-羟基-环己基)-烟酰胺，1.4g(73%收率)。m/z(ISP+):364.9,366.9(M+H)。31d)5-(4-氯-苯基)-iV-((l尺2外2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙-l-炔基)-烟酰胺在室温在氩气下将双(三苯膦)二氯钯(II)(52mg，0.074mmo1),碘化亚铜(I)(14mg,0.074mmo1)，三苯膦聚苯乙烯树脂(146mg,1.48mmol/g)和炔丙基甲醚(104mg,1.48mmol)添加到A^V-二甲基甲酰胺中的6-氯-5-(4-氯-苯基HV-((l/,2i)-2-羟基-环己基)-烟酰胺(450mg,1.23mmol)溶液。将混合物在120。C在微波炉中照射70min。将聚苯乙烯树脂滤去并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用lNHC1(80mL)处理；分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取(2xl00mL)。将有机相用水(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。然后合并有机相，经过MgS04干燥并真空浓縮。将残余物用快速柱色谱法纯化(庚垸/乙酸乙酯l:2至l:9)以得到浅黄色固体形式的5-(4-氯-苯基)-AK(l/，2i)-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙-l-炔基)-烟酰胺；0.13g(26%收率)。m/z(ISP+):399.1(M+H)。e)5-(4-氯-苯基)-AK(l/,2i)-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺将披钯木炭(18mg,10%)添加到乙酸乙酯(12mL)中的5-(4-氯-苯基)-AH(1凡2外2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-烟酰胺(1OOmg,0.25mmol)溶液。将所述混合物在室温和0.4巴正氢压力下氢化2h，其后消耗了理论量的氢。然后滤去催化剂并将溶剂蒸发以得到橙色固体形式的5-(l氯-苯基)-AK(l/，2i)-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺，其不进一步纯化，93mg(92%收率)。m/z(ISP+):403.2，405.2(M+H)。实施例25-(4-氯-苯基)-6-(2-环丙基-乙基)-AK(l尺,2"-2-羟基-环己基)-烟酰胺使用6-氯-5-(4-氯-苯基)-iV-((l凡2i)-2-羟基-环己基)-烟酰胺和乙炔基环丙垸作为原料，类似于实施例ld至le合成标题化合物；收率189mg，两步46%;m/z(ISP+):399.2，401.3(M+H)。实施例3AH(li,2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺a)5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶在氮气下将四(三苯膦)钯(O)(727mg，0.6mmol)添加到甲苯和二异丙胺(1:1,200ml)中5-溴嘧啶(5.0g，31.4mmol)和碘化亚铜(I)(120mg,0.6mmol)的搅拌的、脱气的悬浮液。将反应混合物加热到60。C,添加三甲基甲硅烷基乙炔(4.89ml，34.6mmol)并且将反应混合物在60。C搅拌3小时。将反应混合物进行冷却到室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和的氯化铵水溶液洗涤(3x100ml)。将有机层分离，经过MgS04干燥并真空浓縮。将粗产物用快速柱色谱法纯化(5%乙酸乙酯/庚烷)以得到浅棕色固体形式的5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶，4.71g(85%收率)。LC215nm;Rt2.07:88%,m/z(ES+):177(M+H)。b)5-乙炔基-嘧啶将碳酸钾(7.38g，53.4mmol)以一份添加到甲醇(10ml)中5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(4.71g,26.7mmol)的搅拌溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓縮。将残余物悬浮在二氯甲烷中并通过过滤除去无机固体。将滤液真空浓縮以除去约95%的溶剂以粗制形式得到作为棕色油的5-乙炔基-嘧啶。将该物料在不进一步纯化的情况下用于后续的Sonogashira反应中。c)6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯将四(三苯膦)钯(O)(104mg，0.9mmol)添加到甲苯和乙醇(2:l，50ml)中的5-溴-6-氯-烟酸甲酯(4.50g,18.0mmo1),4-(三氟甲基)-苯基硼酸(3.76g，19.8mmol)和碳酸钾(4.98g,36mmol)的脱气的悬浮液。将反应混合物在80。C搅拌16小时，然后冷却到室温，添加水(50ml)并将整体用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。将有机物合并，经过MgS04干燥并真空浓縮。将残余物用快速柱色谱法纯化(20%乙酸乙酯凍烷)以提供45:55比率的6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的混合物，2.46g(42%33收率)。LC215nm;Rt2.31:53%，m/z(ES+):316(M+H)和Rt2.43:44%,m/z(ES+):330(M+H)。d)6-嘧啶-5-基-乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-嘧啶-5-基乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯萄-烟酸甲酯将四氢呋喃和N-乙基二异丙胺(l:l,10ml)中的5-乙炔基-嘧啶(2.0mmol)的脱气溶液添加到四氢呋喃和N-乙基二异丙胺(l:l，5ml)中的2-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和2-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(45:55，296mg，l.Ommol)，[l,l'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(n)二氯甲烷复合物(l:l)(49mg，0.06mmo1),聚合物支撑的三苯膦(135mg，1.48mmol/g，0.2mmol)和碘化亚铜C0(llmg，0.06mmol)的脱气悬浮液。将反应混合物在氮气氛下在120。C加热20小时。将反应混合物冷却到室温并通过过滤除去固体。将固体用乙酸乙酯(100ml)洗涤，将有机液体合并并用饱和的氯化铵水溶液洗涤(3x50ml)。然后将有机层经过MgS04干燥并真空浓縮。用快速柱色谱法纯化(20%乙酸乙酯/庚垸)以1:1的比率提供棕色油形式的6-嘧啶-5-基乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-嘧啶-5-基乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的混合物，330mg(83。/。收率)。LC215nm;Rt2.21:43%,m/z(ES+):384(M+H)和Rt2.33:43%,m/z(ES+):398(M+H)。e)6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯将碳载钯(10%w/w，30mg)添加到乙醇(10ml)中的6-嘧啶-5-基乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-嘧啶-5-基乙炔基-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(1:1，330mg，0.83mmol)的溶液。在氢气氛下在室温将反应混合物搅拌20小时。将反应容器用氮气吹扫并通过过滤除去催化剂。将反应混合物真空浓縮以得到46:54比率的6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的混合物，196mg(59%收率)。LC215nm;Rt2.05:47%,m/z(ES+):388(M+H)和Rt2.18:40%，m/z(ES+):402(M+H)。f)6-(2-嘧啶-5-基乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸将lM氢氧化锂的水溶液(2.25ml，2.25mmol)添加到四氢呋喃和甲醇(6:1,71111)中的6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯和6-(2-34嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(46:54，196mg，0.49mmo1)的溶液。将反应混合物在室温搅拌20小时并真空浓缩。将残余物用二噁烷(0.56ml,2.25mmol)中的4M1^1处理并真空浓縮以得到粗制的6-(2-嘧啶-5-基_乙基)_5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸。将该物料在不进一步纯化的情况下用于随后的酰胺偶联步骤。LC215nm;Rt1.72:89%,m/z(ES+):374(M+H)。g)1((1凡2^)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺将N,N-二甲基甲酰胺(1.2ml)中的(1i，2i)-2-氨基-环己醇盐酸盐(41mg,0.27mmo1)的溶液添加到A^V-二甲基甲酰胺(1.7ml)中的TBTU(234mg，0.73mmo1),6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(0.24mmol)和N-乙基二异丙胺(0.21ml，1.22mmol)的悬浮液。将反应混合物在室温振荡20小时，然后真空浓縮。然后将残余物溶解在二氯甲烷(2ml)中并用水(2ml)洗涤。将水层分离并用二氯甲烷(2ml)萃取，将有机物合并并将整体经过MgS04干燥并真空浓縮。将残余物用制备性HPLC纯化以得到>^-((1^，2/0-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，49mg(2步44°/。收率)。LC215nm;Rt3.92:92%,m/z(ES+):471(M+H)。实施例45-(4-氯-苯基)-AK(i)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺使用3-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氯-苯基硼酸和("-l-氨基-2-环丙基_丙_2-醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率5.9mg,2步5%。LC215■;Rt3.17:93%,m/z(ES+):436(M+H)。实施例55-(4-氟-苯基)-AK(l凡2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺使用3-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氯-苯基硼酸和(1/,2/)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率11.0mg，7%,LC215nm;Rt2.95:98%,m/z(ES+):420(M+H)。实施例65-(4-氟-苯基)-6-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-AK(li,2i)-2-羟基-环己基)-烟酰胺使用2-溴-5-氟吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(l/,2i)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率31.7mg，27%.LC215nm;Rt3.S8:100%,m/z(ES+):438(M+H)。实施例75-(4-氯-苯基)-iV-((l凡2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺使用3-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氯-苯基硼酸和(1凡2/)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率24.7mg,19%。LC215nm;Rt3.12:99%,m/z(ES+):436(M+H)。实施例85-(4-氯-苯基)-AK(l凡2外2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺使用2-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氯-苯基硼酸和(1凡27)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率28.0mg，21%.LC215nm;Rt3.10:98%,m/z(ES+):436(M+H)。实施例9AK(l凡2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺使用3-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-三氟甲基-苯基硼酸和(l凡2i)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率7.2mg,19%.LC215nm;Rt3.28:94%，m/z(ES+):470(M+H)。实施例10AK(l凡2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺使用2-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-三氟甲基-苯基硼酸和(1凡2/)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率35,2mg,22%.LC215nm;Rt3.25:93%,m/z(ES+):470(M+H)。实施例115-(4-氟-苯基)-AK(l凡2/)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺使用2-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(1凡2^)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率10.0mg,10%.LC215nm;Rt2.95:94%,m/z(ES+):420(M+H)。实施例125-(4-氟-苯基)-AK(l/，2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-烟酰胺使用4-溴吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(1凡2"-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率9.0mg,24%.LC215nm;Rt2.93:86%，m/z(ES+):420(M+H)。实施例135-(4-氟-苯基)-AK(l凡2及)-2-羟基-环己基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺使用2-溴噻唑，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(1凡2/)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率14.7mg,11%,LC215nm;Rt3.85:93%，m/z(ES+):426(M+H)。实施例145-(4-氯-苯基)-AH(l凡2i)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-烟酰胺使用5-溴嘧啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(1/，270-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率44.4mg,34%.LC215nm;Rt3.78:94%，m/z(ES+):437(M+H)。实施例155-(4-氯-苯基)-6-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-AH(l足2I)-2-羟基-环己基)-烟酰胺使用2-溴-5-氟-吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(1凡2/)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率21.4mg,43%.LC215nrn;Rt4.12:99%,m/z(ES+):454(M+H)。实施例166-[2-(5-氟-P比啶-2-基)-乙基]-W-((l凡2/)-2-羟基-环己基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺使用2-溴-5-氟-吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-三氟甲基-苯基硼酸和(1/,27)-2-氨基-环己醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率14.5mg，33%,LC215nm;Rt4.26:95%,m/z(ES+):488(M+H)。实施例17iV-((/)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(4-氟-苯基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-烟酰胺使用4-溴-吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-三氟甲基-苯基硼酸和(巧-l-氨基-2-环丙基-丙-2-醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率14.2mg，38%.LC215nm;Rt2.93:95%,m/z(ES+):420(M+H)。实施例18Aq(/)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(4-氟-苯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺使用2-溴-噻唑，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氟-苯基硼酸和(i0-l-氨基-2-环丙基-丙-2-醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率14.2mg,11%.LC215nm;Rt3.91:97%，m/z(ES+):426(M+H)。实施例195-(4-氯-苯基)-AK("-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺使用2-溴-吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-氯-苯基硼酸和(i)小氨基-2-环丙基-丙-2-醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率3817.0mg,13%.LC215nm;Rt3.16:88%,m/z(ES+):436(M+H)。实施例20>^-((11)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺使用2-溴-吡啶，5-溴-6-氯-烟酸甲酯，4-三氟甲基-苯基硼酸和(/0-l-氨基-2-环丙基-丙-2-醇作为原料，类似于实施例3合成标题化合物；最后2步收率22.4mg,14%.LC215nm;Rt3,31:98%，m/z(ES+):470(M+H)。盖仑制剂实施例实施例A可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂.-成分每片核:式(I)化合物10.0mg200,0mg微晶纤维素23.5mg43.5mg含水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg羟基乙酸淀粉钠12.5mg17.0mg硬脂酸镁1.5mg《5mg(核重量)120.0mg350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3,5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化铁(Ironoxyde)(黄色)0.8mg1.6mg二氧化钛0.8mg1.6mg筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将这些核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/混悬液喷涂。实施例B可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊组分每片式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg筛分组分并且混合，填充入尺寸为2的胶囊中。实施例C注射液可以具有下面的组成式(I)化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸适量添加至pH5.0注射液用水加至1.0ml将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。40权利要求1.通式I化合物，其中R1选自由以下组成的组未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基，低级羟烷基，低级羟基卤代烷基，-CH2-CR9R10-环烷基，和-CR11R12-COOR13；R9是氢或低级烷基；R10选自氢，羟基和低级烷氧基；R11和R12彼此独立地是氢或低级烷基；R13是低级烷基；R2是氢；R3选自由以下组成的组环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基，低级烷氧基烷基，卤素，低级卤代烷基，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的苯基，低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的，未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的；R4和R8彼此独立地是氢或卤素；R5和R7彼此独立地选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；R6选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；及其药用盐。2.根据权利要求1的式I化合物，其中R'是未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的环烷基，或-CH2-CR^、环烷基，其中W是氢或低级烷基并且R^选自氢、羟基和低级垸氧基。3.根据权利要求1或2的任一项的式I化合物，其中R'是由羟基取代的环烷基。4.根据权利要求1或2的任一项的式I化合物，其中R'是-CH2-CR911^环垸基并且其中W是氢或低级烷基并且R"选自氢、羟基和低级烷氧基。5.根据权利要求1、2或4的任一项的式讹合物，其中R'是-CH2-CR&^环垸基并且其中W是甲基并且R"是羟基。6.根据权利要求1至6的任一项的式I化合物，其中113选自由以下组成的组环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基，低级烷氧基烷基，未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基，和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或独立地被低级烷基或卤素单-或二-取代的。7.根据权利要求1至6的任一项的式I化合物，其中113选自由以下组成的组环烷基，低级烷氧基垸基和未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基。8.根据权利要求1至7的任一项的式I化合物，其中W是环烷基。9.根据权利要求1至7的任一项的式I化合物，其中RS是低级垸氧基垸基。10.根据权利要求1至7的任一项的式I化合物，其中W是未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的杂芳基。11.根据权利要求1至7的任一项或权利要求10的式I化合物，其中R3是选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或独立地被低级垸基或卤素单-或二-取代的。12.根据权利要求1至11的任一项的式I化合物，其中I^和R8相互独立地是氢或卤素，115和117相互独立地选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基，116选自由以下组成的组氢，卤素，低级卤代垸基，低级卤代垸氧基和氰基，并且114至118不全是氢。13.根据权利要求1至12的任一项的式I化合物，其中RS是卤素或低级卤代烷基并且R4，R5,R"和RS是氢。14.根据权利要求1至13的任一项的式I化合物，其中116选自下组氟、氯和三氟甲基。15.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由以下组成的组5-(4-氯-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-6-(2-环丙基-乙基)-AH(lR，2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-A4(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-6-[2-(5-氟-卩比啶-2-基)-乙基]-Aq(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基HV-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-嘧啶-5-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-6-[2-(5-氟-卩比啶-2-基)-乙基]-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，6-[2-(5-氟-卩比啶-2-基)-乙基]-AH(lR，2R)-2-羟基-环己基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AK(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(4-氟-苯基)-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-烟酰胺，AH(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(4-氟-苯基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，,((11)匿2-环丙基-2匿羟基-丙基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5隱(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，及其所有药用盐。16.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由以下组成的组:5-(4-氯-苯基)-6-(2-环丙基-乙基)-AK(lR,2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AK(lR，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-AH(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-烟酰胺，AH(lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，AK(1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-吡啶-2-基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，5-(4-氟-苯基HV-((lR,2R)-2-羟基-环己基)-6-(2-噻唑-2-基-乙基)-烟酰胺，5-(4-氯-苯基)-6-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-N-((lR，2R)-2-羟基-环己基)-烟酰胺，及其所有药用盐。17.用于制备如权利要求1至16的任一项所限定的式I化合物的方法，所述方法包括在碱性条件下在偶联剂的帮助下将下式n的化合物与下式in的胺偶联，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>II其中RS至RS如权利要求1中所限定，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R'和pe如权利要求i中所限定，并且，如果需要，将所得到的式i化合物转化成其药用盐。18.—种制备权利要求1至16的任一项中限定的式I化合物的方法，所述方法包括在催化剂存在下氢化下式IV的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R',I^和RS至RS如权利要求1中所限定，并且，如果需要，将所得到的式I化合物转化成其药用盐。19.通过根据权利要求17或18的方法制备的根据权利要求1至16任一项的化合物。20.药物组合物，其包含根据权利要求1至16任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。21.根据权利要求1至16任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。22.根据权利要求1至16任一项的化合物，所述化合物用作治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的治疗活性物质。23.用于治疗和/或预防与CBl受体调节有关的疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至16任一项的化合物施用于人或动物。24.根据权利要求23的方法，所述方法用于治疗和/或预防下列各项进食障碍、肥胖、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病、物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。25.根据权利要求1至16任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与CBl受体调节有关的疾病。26.根据权利要求25的用途，用于治疗和/或预防下列各项进食障碍、肥胖、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病、物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。27.基本上如上文中所描述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的用途。全文摘要本发明涉及右式(I)的化合物及其药用盐，其中R¹至R⁸如说明书和权利要求书中所限定。所述化合物可用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。文档编号A61K31/425GK101516849SQ200780033869公开日2009年8月26日申请日期2007年9月3日优先权日2006年9月14日发明者保罗·哈巴森,斯蒂芬·勒韦尔申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司