专利名称：：血清淀粉样蛋白a基因在诊断和治疗青光眼以及在鉴定抗青光眼物质中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及诊断和治疗青光眼的领域。更特别地，本发明提供了用于诊断和治疗青光眼的方法和组合物，以及鉴定潜在用于治疗青光眼的物质的方法和组合物。2.相关文献的描述有许多通过碎见神经乳头损伤、眼组织变性和/或眼内压升高引起或恶化的眼的疾病。例如，"青光眼"是一组虛弱性眼病，是美国和其他发达国家中不可逆失明的主要原因。原发性开角型青光眼("POAG")是青光眼的最常见形式。该病的特征为小梁网变性，导致房水离开眼的正常能力受到阻碍而不闭合虹膜和角膜之间的间隙(例如"角")(Vaughan，D.等人，(1992))。在这种疾病中此种阻碍的特征为眼内压("IOP")升高，如果不进行适当的和及时的治疗，就会导致进行性视力丧失和失明。该疾病估计影响40岁以上所有成年人的0.4%到3.3。/。(Leske，M.C.等人，(1986);Bengtsson,B.(1989);Strong,N.P.(1992))。此外，该病的患病率随年龄升高，75岁或75岁以上的人患病率在6。/o以上(Strong,N.P.，(1992))。青光眼影响眼中的三种单独组织。与POAG相关的IOP升高是由于小梁网(TM)的形态学和生物化学的变化，所述小梁网是位于角膜和虹膜之间的角的组织。大部分营养性房水通过TM离开眼前段。青光眼的TM细胞的进行性丧失和TM细胞中细胞外碎片的积累导致房水流出的阻力增加，因此升高IOP。升高的IOP，以及其他因素诸如局部缺血，引起视神经乳头(ONH)的变性改变，导致ONH的进行性"杯状(cupping)"和视网膜神经节细胞和轴突的丧失。造成TM、ONH和视网膜神经节细胞的青光眼损伤的详细分子机制是未知的。二十年前，对眼高压、局部缺血和视神经乳头的机械扭曲的相互作用作为引起青光眼中视力丧失的主要因素进行了激烈辨论。自此以后，其他因素，包括兴奋性神经毒性、氧化一氮、重要神经营养因子的缺乏、异常的神经R^/神经元相互作用和遗传牵涉在变性性疾病的过程中。由于分子遗传学可以最终定义细胞死亡的机制和提供多种形式青光眼的区别，所以对分子遗传学的考虑值得讨论。过去10年中，已经对15种以上的青光眼基因进行了作图并鉴定了7种青光眼基因。这包括原发性开角型青光眼的6种作图的基因(G丄CL4-GXC7F)和两种鉴定的基因(MI^C和OP77V)、先天性青光眼的两种作图的基因(G丄CX4-G丄CJ5)和一种鉴定的基因(OT/^0、色素^性/色素性青光眼的两种作图的基因和青光眼的发育或综合征形式的许多基因(FOAT/、尸/7X2、ZJWA7B、iMX6)。因此，每种形式的青光眼可以具有独特的病理学，因此可能需要疾病处理的不同治疗方法。例如，影响降解视神经乳头的细胞外基质的酶的表达的药物不可能防止兴奋性神经毒性引起的RGC死亡。在青光眼中，通过称为编程性细胞死亡(编程性细胞死亡)的过程发生RGC死亡。推测可以引起死亡的不同类型损伤可以通过汇聚几种共同途径发生编程性细胞死亡。靶向共同途径的下游区是可以扩大药物的实用性和增加药物在处理不同形式疾病中的效用的可能性的策略。然而，影响多种代谢途径的药物更可能产生不希望的副作用。随着用于鉴定青光眼的特定形式的基于基因的诊断试剂盒的出现，可以检测选择性神经保护物质以期降低有关测定的反应的变化程度。当前青光眼的诊断基于疾病的特定症状(特征性的视神经乳头变化和视力丧失)。然而，半数以上的青光眼患者不知道他们患有此种失明疾病，到诊断他们患此种疾病时，他们已经不可逆地丧失了他们的大约30-50%的视网膜神经节细胞。因此，需要早期诊断青光眼的改进方法。当前青光眼的治疗针对降低IOP，所述IOP是青光眼发生和恶化的主要危险因素。然而，当前的IOP降低疗法没有一种实际上干扰负责升高的IOP的疾病过程并且对前段的进行性损伤继续进行。这就是为什么多数患者"抵抗"常规青光眼治疗的一个可能的原因。因此，需要改变(通过抑制或甚至逆转)该疾病过程的治疗方法。发明概述本发明通过提供诊断青光眼的方法和治疗青光眼的組合物，克服了现有技术的这些和其他缺点。一方面，本发明提供了通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的组合物治疗青光眼的方法，所述组合物包含与编码血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)的基因，或与该基因的启动子序列相互作用的物质。该物质与编码SAA的基因，或与它的启动子序列之间的相互作用调节SAA的表达，使患者的青光眼状况得到治疗。在优选的实施方案中，物质将为蛋白质、肽、肽模拟物(peptidomimetic)、小分子或核酸。另一方面，本发明提供了通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的组合物治疗青光眼的方法，所述组合物包含抑制血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)与它的受体相互作用的物质。优选地，该物质将为过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa)激动剂、速激肽和它们的非肽类似物或a-硫辛酸。最优选地，物质应为非诺贝特、Wy-14643、(4-氯-6-(2，3-二甲代苯^J")-2-嘧吱基^<羟)-乙酸)、环丙贝特、2-溴代十六烷酸、必降脂和环格列酮(ciglitizone)、batlloinycin、concanamycin或pseudolaricacidB。本发明还提供了用于治疗青光眼的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)拮抗剂和药物载体。組合物中含有的拮抗剂可以是以上鉴定的任意一种化合物。在另一实施方案中，本发明提供了通过以下步骤诊断青光眼的方法a)自患者获得生物学样品；和b)分析所述样品中编码血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)的基因或它的启动子区或它的基因产物的异常水平、异常生物活性或突变，其中编码SAA的所述基因包含SEQIDNO:l或SEQIDNO:3中给出的序列，其中它的启动子区包含SEQIDNO:12或SEQIDNO:13中给出的序列，并且其中SAA包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:4中给出的序列；其中SAA基因或基因产物的异常的高水平、异常的高生物活性的突变指出诊断为青光眼。在优选的方面，生物学样品为眼组织、泪液、房水、脑脊液、鼻或颊拭子或血清。最优选地，生物学样品包含小梁网细胞。备选地，本发明提供了通过以下步骤诊断患者中青光眼的方法a)从患者收集细胞；b)从所述细胞分离核酸；c)将样品与一种或多种引物接触，所述引物在一定条件下特异杂交SEQIDNO:l、SEQIDNO:3、SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的至少一种等位基因的5，和3，从而发生该等位基因的杂交和扩增；和d)检测扩增产物；其中样品中SEQIDNO:1、SEQIDNO:3、SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的异常水平或突变指出诊断为青光眼。本发明也提供了通过以下步骤鉴定潜在用于治疗青光眼的物质的方法a)获得表达SAA(SEQIDNO:1或SEQIDNO:2)的细胞或含有SAA启动子/报道基因从而该报道基因得到表达的细胞；b)混合候选物质与细胞；和c)确定细胞中SAA蛋白质(SEQIDNO:2或SEQIDNO:4)的水平或基因表达的水平；其中在存在所述候选物质时SAA蛋白质的产生或基因表达的增加或减少表明所述候选物质是潜在用于治疗青光眼的物质。另一方面，本发明提供了通过以下步骤鉴定潜在用于治疗青光眼的物质的方法a)形成包含(i)SAA蛋白质或表达SAA或通过SAA启动子驱动的才艮道基因的细胞；(ii)SAA蛋白质结合配偶体；和(iii)受试化合物的反应混合物；和b)在存在受试化合物和不存在受试化合物时，检测SAA蛋白质与结合配偶体的相互作用或报道基因产物的水平；其中相对于不存在受试化合物时的相互作用，存在受试化合物时SAA蛋白质与它的结合配偶体的相互作用的减少或增加表明所述受试化合物是潜在用于治疗青光眼的物质。另一方面，本发明提供了通过以下步骤鉴定潜在用于治疗青光眼的物质的方法a)形成反应混合物，其包含(i)包含SAA重组蛋白(SEQIDNO:2或SEQIDNO:4)的细胞或包含表达载体的细胞，所述表达载体包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:3;和(ii)受试化合物；b)检测存在受试化合物和不存在受试化合物时对下游信号传递(IL-8)的影响；其中相对于不存在受试化合物时的相互作用，存在受试化合物时下游信号传递减少或增加指出所述受试化合物是潜在用于治疗青光眼的物质。在优选的方面，含有SAA蛋白质或表达载体的细胞将是HL-60细胞。附图简述以下附图形成本说明书的部分并且包括在本说明书中用来阐明本发明的某些方面。通过与文中给出的特定实施方案的详一目结合参考这些附图可以更好地理解本发明。图1.12名青光眼(供者)与11名正常(供者)的TM组织中SAA表达的QPCR分析。NTM和GTM分别表示正常组和青光眼組中基因的平均表达水平。图2A.TM细胞系中SAA表达的QPCR分析。NTM和GTM分别表示正常组和青光眼组中基因的平均表达水平。图2B.视神经乳头组织中SAA表达的QPCR分析。NTM和GTM分别表示正常组和青光眼组中基因的平均表达水平。图3.来自正常和青光眼供者(11=6)的TM组织中的SAA蛋白。与正常组织相比，在青光眼TM组织中观察到SAA的显著升高(3倍)(p-0.05)。柱表示均值+As.e.m。图4.来自正常和青光眼个体的人房水中通过ELISA确定的SAA蛋白。值表示为平均SAA(ng)/ml房水，+/-s.e.m.(p=0.0001)。图5.HL-60细胞响应rhSAA升高的浓度的IL-8分泌。图6.玻璃体内注射腺病毒(Adv.)SAA2对小鼠IOP的效果。IOP用回弹式眼压计TonoLab⑧测量。图7.玻璃体内注射28天后来自Balb/c小鼠的小鼠眼的SAA表达。SAA通过ELISA测定。对照:无效腺病射Adv.null)注射眼和未注射眼(腺病毒SAA2注射眼的对侧眼；n=16);腺病毒SAA:腺病毒SAA2注射眼(n=17)。图8A和图8B.玻璃体内注射Ad.SAA2+抗-CD40L抗体对Balb/c小鼠IOP的作用(图8A)和虹膜充血的作用(图8B)。数据表示为均值和SEM。图9.重组人血清淀粉样蛋白A(rhSAA，1pg/mL;处理开始于时间0)对灌注人前段的IOP的作用。图10.重组人血清淀粉样蛋白A(rhSAA，1pg/mL;处理开始于时间0)对灌注人前段的灌注液中白细胞介素-8(IL-8)水平的作用。图11.MAPp38激酶抑制剂对TM细胞中SAA处理(ling/ml)诱导IL-8的作用。A:SB203580(4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基-5-(4-吡啶基)-lH-咪唑)的作用。B:504-氮杂吲咮和BIRB-796(1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3(4-(2-吗啉-4-基画乙氧基)萘-l-基)脲)的作用。借助ELISA测定IL-8。图12.TM细胞和HL-60细胞中SB203580对SAA刺激的IL-8分泌的抑制。NTM650-03，p9或HL-60细胞在无血清DMEM中用1pg/mlSAA和指示浓度的SB202580处理4小时。借助ELISA测定IL-8。TM细胞中计算的IC5o=15nM，在HL-60细胞中计算的IC5。=25nM。图13.在无血清DMEM中用1ng/mlSAA和指示浓度的抑制剂处理4小时，HL-60细胞中p38MAP激酶抑制剂、4-氮杂^咮和BIRB-796对SAA刺激的IL-8分泌的抑制。借助ELISA测定IL-8。计算的IC50:4-氮杂吲咮=0.3nM，BIRB-796=0.5nM。优逸实施方案详述青光眼是共有某些临床特征的视神经病的异质群。青光眼中的视力丧失是由于神经视网膜中视网膜神经节细胞的选择性死亡，所述选择性死亡在临床上诊断为视野中的特征性改变、神经纤维层缺陷和ONH的进行性杯化(c叩ping)。发生青光眼的主要危险因素之一是存在眼高压(升高的眼内压，IOP)。IOP似乎也涉及正常眼压性青光眼的致病原因中，所述正常眼压性青光眼的患者具有常常认为正常的IOP。与青关目糾目关的升高的IOP是由于小梁网(TM)中房水流出阻力升高，小梁网是位于眼前房虹膜-角膜角中的小特化組织。TM的青关眼变化包括TM细胞损失和细胞外碎片(包括蛋白质斑状材料)的沉积和积累。此外，在青光眼性视神经乳头(ONH)中也发生变化。在青光眼的眼中，在ONH神经胶质细胞中有形态和流动性改变。对IOP升高和/或暂时的局部缺血损伤的反应是ONH细胞外基质本发明人发现在青光眼TM組织和细胞中血清淀粉样蛋白A(SAA)mRNA和蛋白质的表达显著上调。本发明人通过实时定量聚合酶链反应(QPCR)用Affymetrix基因芯片证实了所看到的差别mRNA表达并通过SAAELISA证实了升高的SAA蛋白质水平。这是第一次表明SAA在TM中表达。人SAA包含许多小的、差别表达的载脂蛋白，其由位于ll号染色体短臂上的基因编码。有四种SAA同种型。SEQIDNO:1编码的SAA1(SEQIDNO:2)和SEQIDNO:3编码的SAA2(SEQIDNO:4)称为急性期反应物，如C-反应蛋白，即它们通过促炎细胞因子显著上调。也提供了SAA1和SAA2基因的5，UTR启动子区(分别为SEQIDNO:12和SEQIDNO:13)。SAA3(SEQlDNO:5)是假基因，SAA4(SEQIDNO:6)是编码组成型SAA4(SEQIDNO:7)的低水平组成性表达的基因。SAA2具有两种同种型SEQIDNO:8编码的SAA2a(SEQIDNO:9)和SEQIDNO:10编码的SAA2p(SEQBDNO:11),这两种同种型仅仅有一个M酸不同。SAA1和SAA2蛋白在氨基酸水平(分别为SEQIDNO:2和SEQIDNO:4)有93.5%的同一性，这些基因在核苷酸水平(分别为SEQIDNO:1和SEQIDNO:3)有96.7%的同一性。SAA为急性期反应物，作为身体对多种损伤，包括创伤、感染、炎症和瘤形成的反应的部分，所述SAA在血液中的水平升高大约1000倍。作为急性期反应物，认为肝脏是主要表达部位。然而，最初描述了小鼠组织中肝外SAA表达，后来描述了人粥样硬化病变的细胞中SAA的表达(O'Hara等人，2000)。随后，发现在许多组织学正常人组织中SAAmRNA广泛表达。在多种组织包括乳腺、胃、小肠和大肠、前列腺、肺、胰腺、肾、扁桃体、曱状腺、垂体、胎盘、皮肤表皮和脑神经元中注意到SAAmRNA的局部表达。在淋巴细胞、浆细胞和内皮细胞中也观察到SAAmRNA的表达。在组织学正常的人肝外组织中也报道了与SAAmRNA表达共定位的SAA蛋白表达(Liang等人，1997;Urieli-Shoval等人，1998)。SAA同种型是栽脂蛋白，其成为哺乳动物血浆中高密度脂蛋白(HDL)主要组分并且转移来自HDL颗粒的A-I(ApoA-I)和磷脂(Miida等人，1999)。SAA结合胆固醇并且可以作为瞬时胆固醇结合蛋白。此外，SAA1或SAA2的过度表达导致在淀粉样蛋白沉积物中形成线性原纤维，所述线性原纤维可以导致发病(Uhlar和Whitehead1999;Liang等人，1997)。SAA在感染、炎症和组织修复刺激中起重要作用。炎症、感染、坏死后，SAA浓度可以升高达1000倍，恢复后SAA浓度快速降低。因此，认为血清SAA浓度是监测炎性疾病活性的有用标志。SAA的肝生物合成受到促炎细胞因子上调，导致急性期反应。SAA浓度緩慢升高是继发性淀粉样蛋白病发病的必要条件，所述继发性淀粉样蛋白病是进行性的并且有时为致死性疾病，其特征为主要器官中主要由蛋白水解切割的SAA组成的不溶性斑点的沉积。此种同样的过程也可以导致动脉粥样硬化。需要正和负SAA控制机制来维持稳态。这些机制允许快速诱导SAA表达以完成宿主保护功能，但他们也必须保证SAA的表达快速返回到基线水平以防止淀粉样蛋白病。这些机制包括启动子活性的调节，例如涉及谦导物核因子kB(NF-kB)和它的抑制剂IkB，白细胞介素-6核因子(NF-IL6)家族的转录因子的上调和转录阻抑物，如yin和yangl(YYl)。涉及mRNA稳定性和翻译效率改变的转录后调节允许实现SAA蛋白合成的进一步上调和下调控制。在AP反应的晚期阶段，SAA的表达通过细胞因子拮抗剂诸如白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-IRa)和可溶性细胞因子受体的增加的产生有效地下调，导致通过促炎细胞因子驱动的信号转导降低(Jensen和Whitehead1998)。有一些报导提出原发性淀粉样蛋白病可能与青光目^T关。例如，发现在原发性系统性性淀粉样蛋白病患者中淀粉样蛋白沉积在多种眼组织，包括玻璃体、视网膜、脉络膜、虹膜、晶状体和TM中(Schwartz等人，1982)。Ermilov等人(1993)报导在25至90岁，患有白内障、青光眼和/或糖尿病的313名患者的478只眼中，66只目艮(14。/。)含有淀粉样蛋白-假片状剥落淀粉样蛋白(PEA)。Krasnov等人(1996)报导具有开角型青光眼的115名患者中44.4%显示淀粉样蛋白的细胞外沉积。82。/。的病例的巩膜中显示淀粉样蛋白病并且70。/。的病例中显示虹膜中淀粉样蛋白病。许多临床疾病，包括阿尔茨海默氏病，显示与疾病相关的异常淀粉样蛋白组织沉积。然而，淀粉样蛋白是分子异质的并且由不同的淀粉样蛋白基因编码。关于哪种淀粉样蛋白可能与青关目M目关，以前的报导是不清楚的。本发明人第一次证明在青关眼TM组织中，SAA基因表达显著升高。升高的SAA可能涉及产生升高的IOP和损伤视神经，导致青关眼患者中视力丧失。本发明提供了用升高的SAA表达的发现来诊断青光眼的方法。本发明还提供了用于筛选改变SAA表达或功能的物质以鉴定可能的抗青光眼物质的方法。另一方面，本发明提供了用拮抗SAA作用和/或与其他蛋白质相互作用的物质治疗青光眼的方法和组合物。诊断青光眼基于发明人发现某些青光眼受试者的SAA表达水平升高，本发明提供了用于诊断青光眼的多种方法。本发明的某些方法可以检测导致SAA蛋白不适当地高水平的核,列中的突变。基于人SAA的已知核,列或编码的M酸序列，可以开发这些诊断法(参见Miller2001)。基于人SAA的基因组序列或调节SAA表达的基因的序列，可以开发其他的方法。基于在mRNA水平上SAA基因表达水平的改变，还可以开发其他方法。在备选的实施方案中，本发明的方法可以检测SAA信号蛋白或编码SAA信号蛋白的基因的活性或水平。例如可以开发此类方法来检测不适当的低SAA信号活性，包括例如导致SAA信号组分的不适当功能，包括IL-8的SAA诱导的突变。此外，可以用基于非核酸的技术检测任意这些SAA信号蛋白的量或比活性的改变。当前技术人员可以获得多种方法用于检测基因和基因产物的异常水平或活性。这些方法是技术人员公知的并成为常规方法。例如，可以获得许多方法用于检测人多态性基因座上的特定等位基因。检测特定多态性等位基因的优选的方法部分取决于多态性的分子性质。多态性基因座的多种等位基因形式可以通过DNA的单个碱基对而不同。此种单个核苷酸多态性(或SNP)是遗传变异的主要贡献者，包含所有已知多态性的大约80。/。，它们在人基因组中的密度估计为平均每l，OOO个碱基对1个。可获得多种方法用于检测个体中特定单核苷酸多态性等位基因的存在。本领域的*提供了准确的、容易的和便宜的大规模SNP基因型分型。例如，参见美国专利号4,656，127;法国专利2,650，840;PCT申请号WO91/02087;PCT申请号W092/15712;Komher等人，1989;Sokolov1990;Syvanen等人，19卯;Kupp,amy等人，1991;Prezant等人，1992;Ugozzoli等人，1992;Nyren等人，1993;Roest等人，1993;和vanderLuijt等人，1994)。可以利用任意细胞类型或组织以获得用于在文中描述的诊断法中使用的核酸样品。在优选的实施方案中，通过已知技术(例如静脉穿刺术)从体液，例如血液或口腔细胞获得DNA样品。最优选地，用于本发明方法中的样品获得自血液或口腔细胞。备选地，可以对千燥样品(例如头发或皮肤)进行核酸试验。也可以在从活组织检查或切除得到的患者組织的组织切片(固定和/或冷冻)上原位直接进4亍珍断步骤，这样不必进行核酸纯化。对于此类原位步骤，核酸试剂可以用作探针和/或引物(参见，例如，Nuovo1992)。除了主要集中于检测一种核酸序列的方法外，也可以在此类检测方案中评估分布图。例如，通过利用差异显示方法、Northern分析和/或RT-PCR可以产生指紋分布图。优选的检测方法为等位基因特异杂交，其使用探针，所述探针与指示青光眼的SAA信号组分的至少一个等位基因的区域重叠并且具有突变或多态性区域周围大约5、10、20、25或30个连续核苷酸。在本发明优选的实施方案中，能特异杂交涉及青光眼的其他等位基因变体的几种探针附着到固相支持体例如，"芯片"(可以容纳多达约250,000个寡核苷酸)。寡核苷酸可以通过多种方法，包括平版印刷术结合到固相支持体上。例如在Cronin等人(1996)中描述了用包含寡核苷酸的这些芯片(也称为"DNA探针阵列，，)进行突变检测分析。在一个实施方案中，芯片包含基因的至少一个多态区域的所有等位基因变体。然后将固相支持体与受试核酸接触并检测与特异探针的杂交。因此，在简单的杂交实验中，可以鉴定一种或多种基因的许多等位基因变体的身份。这些技术还可以包括在分析前扩增核酸的步骤。扩增技术是本领域技术人员已知的，包括但不限于克隆、聚合酶链反应(PCR)、特定等位基因的聚合HM反应(ASA)、连接SW:反应(LCR)、嵌套式聚合HM反应、自动维持序列扩增(GuateHi等人，19卯)、转录扩增系统(Kwoh等人，1989)和Q画Beta复制酶(Lizardi等人，1988)。可以以多种方法测定扩增产物，包括大小分析、限制性消化后大小分析、检测反应产物中的特异标记的寡核苷酸引物、等位基因特异寡核苷酸(ASO)杂交、等位基因特异5，外切核酸酶检测、测序、杂交、SSCP等等。基于PCR的检测方法可以包括同时对许多标记的多重扩增。例如选择PCR引物以产生大小不重叠并可以同时分析的PCR产物是本领域//^的。备选地，可以用差别标记并且因此可以区别检测的引物扩增不同标志。当然，基于检测方法的杂交允许在一个样品中差别检测多种PCR产物。其他技术是本领域已知的以允许多种标志的多重分析。在仅仅阐明性实施方案中，该方法包括步骤(i)自患者收集细胞样品，(ii)自样品的细胞中分离核酸(例如，基因组、mRNA或基因组和mRNA)，(iii)在一定条件下将核酸样品与特异杂交指示青光眼的SAA的至少一种等位基因的5，和3'的一种或多种引物接触从而发生等位基因杂交和扩增，和(iv)检测扩增产物。如果核酸分子以非常低的数目存在，那么这些检测方案特别用于检测此类核酸分子。在主题测定法的优选实施方案中，通过限制性内切酶切割带型的改变鉴定指示青光眼的SAA的异常水平或活性。例如，分离样品和对照DNA，扩增(任选)，用一种或多种限制性内切酶消化，通过凝胶电泳确定片段长度大小。在另一个实施方案中，本领域已知的任意多种测序反应可以用于直接等位基因测序。代表性测序反应包括基于Maxim和Gilbert(1977)或Sanger(1977)开发的技术的测序反应。也可以计在进行主题测定时，可以利用任意多种自动测序方法，包括通过质语测定法测序(参见，例如WO94/16101;Cohen等人，1996;Griffin等人，1993)。本领域才支术人员是显而易见的是，对于某些实施方案，在测序反应中需要确定仅仅一个、两个或三个核酸碱基的发生。例如，仅仅检测一个核酸时，可以进行A-track等等。在另一实施方案中，对切割剂(诸如核酸酶、羟胺或四氧化锇和哌咬)错配碱基(Myers等人1985b;Cotton等人1988;Saleeba等人1992)。在优选的实施方案中，可以标记对照DNA或RNA用于检测。在另一个实施方案中，错配切割反应利用识别双链DNA中错配g对的一种或多种蛋白质(也称为"DNA错配修复"酶)。例如，大肠杆菌(E.coli)的mutY酶切割G/A错配中的A,来自HeLa细胞的胸苷DNA糖基化酶切割T和G/T错配(Hsu等人，1994;美国专利号5，459，039)。在其他实施方案中，电泳迁移率的改变用于鉴定指示青光眼的SAA的异常水平或活性。例如，单链构象多态性(SSCP)可以用于检测突变体和野生型核酸之间电泳迁移率的差异(Orita等人1989;Cotton1993;Hayashi1992;Keen等人1991)。在另一个实施方案中，用变性梯度凝胶电泳(DGGE)测定了含有变性剂梯度的聚丙烯酰胺凝胶中等位基因的移动(Myers等人1985a)。在另外的实施方案中，用温度梯度代替变性剂梯度以鉴定对照和样品DNA的迁移率中的差异(Rosenbaum和Reissner1987)。用于检测等位基因的其他技术的实例包括但不限于，选择性寡核香酸杂交、选择性扩增或选择性引物延伸。例如，可以制备寡核苷酸引物，在所述寡核苷酸引物中将已知突变或核苷酸差异(例如，等位基因变体中)置于中间然后在仅仅发现精确匹配时允许杂交的条件下与靶DNA杂交(Saiki等人1986;Saiki等人1989)。寡核苷酸与PCR扩增的耙DNA杂交时，此类等位基因特异的寡核苷酸杂交技术可以用于每次反应检测一个突变或多态性区域，或当寡核苷酸附着杂交膜并与标记的靶DNA杂交时，所述技术可以用于检测许多不同突变或多态性区域。备选地，依赖于选择性PCR扩增的等位基因特异扩增技术可以与本发明联合使用。用作特异扩增引物的寡核苷酸可以在分子的中央携带突变或目的多态性区域(从而扩增取决于差别杂交)(Gibbs等人1989),或在一个引物的3，末端携带突变或目的多态性区域，在该情况中，在适当条件下，错配可以防止或降低聚合酶延伸(Prossner1993)。此外希望在突变区导入新的限制性位点以产生基于切割的检测(Gasparini等人1992)。预计在某些实施方案中使用用于扩增的Taq连接酶也可以进行扩增(Barany1991)。在此种情况下，只有在5，序列的3，末端存在完全匹配才发生连接，使得可以通过寻找扩增的存在或不存在^测在特定位点已知突变的存在.在另一实施方案中，如在美国专利号4，998，617和在Landegren等人1988中描述地，用寡核苷酸连接测定法(OLA)进行等位变体的鉴定。Nickerson等人描述了组合PCR和OLA性质的核酸检测测定法(Nickerson等人1990)。在此方法中，PCR用于实现靶DNA的指数扩增，然后用OLA检领'耙DNA。已经基于此种OLA方法开发了几种技术，此类技术可以用于检测指示青光眼的SAA的异常水平或活性。例如美国专利号5,593,826和Tobe等人(1996)描述了常常使用的此类技术。在一个实施方案中，在药学可接受的组合物中可以配制过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa)激动剂非诺贝特并且可以通过调节SAA表达用于治疗青光眼。研究显示非诺贝特和WY14643治疗降低了血浆SAA浓度(Yamazaki等人2002)。认为其他PPARa激动剂，诸如环丙贝特、2-溴代十六烷酸、必降脂、环丙贝特和ciglitizone也可以用于治疗青光眼。在一个实施方案中，p38MAP激酶抑制剂通过调节SAA诱导的IL-8表达和下游信号传导事件，可用于治疗罹患升高的眼内压的患者的青光眼或高眼压症和降低眼内压。本发明人指出SAA刺激IL-8在小梁网细胞和组织中的分泌。增量调节IL-8的一条途径是通过活化MAP激酶。本发明人还指出p38MAP激酶抑制剂在灌注培养的人眼中，以及啮齿动物眼中体内阻断TM细胞中SAA诱导的IL-8。发现TM细胞中代表不同种类的MAPK抑制剂的化合物是SAA诱导IL-8表达的有效抑制剂(表3)。它们中最有效的是p38MAPK抑制剂，SB203580、4-氮杂巧l咮和BIRB-796(图11)。SB203580抑制TM细胞和HL60细胞中产生的SAA诱导的IL-8的剂量反应曲线给出相似的结果(TM细胞中IC50=15nM，HL60细胞中IC50=25,图12).在HL60细胞中进行3-(4-氟苯基)-2-(吡咬-4-基)-lH-吡咯并[3，2-b吡啶(文中也称为4-氮杂吲咪)和BIRB0796的抑制曲线显示这两种化合物均比SB203580更有效大约10倍(4-氮杂巧l哚的IC50=0.3nM,BIRB-796的IC50=0.5pM(图.13))。表3.TM细胞中筛选的抑制SAA诱导IL-8分泌的化合物种类%SAAi秀导的IL-8分泌的抑制化合物靶标选择性100jiM50nM2510nM1fiMSB203580MAPKp38MAP激酶98.773.861,038.116.3SB202190MAPKp38MAP激酶38.243.317.2BIRB-796MAPKP38MAP激酶78.128,94-氮杂丐l咮MAPKp38MAP激酶94.322,6PD98059MAPKMEK34.0U0126MAPKMEK53.050.630.9非诺贝特SAAPPARa兴奋剂57.252.759.9表3中鉴定的化合物的化学名称如下SB203580:(4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基-5-(4-吡吱基)-lH-咪唑)；SB202190:4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡"^)-lH-咪唑-2-基]酚；BIRB-796:(l-(5-叔丁基-2画对甲苯基-2H-p比喳-3画基)-3(4-(2曙吗啉-4画基-乙氧基)萘-l-基)脲；4-氮杂吲咪3-(4-氟苯基)-2-(吡咬-4-基)-lH-吡咯并3，2-bl吡啶；PD98059:2，-氨基-3，-甲氧基黄酮；U0126:1，4-二氨基-2，3-二氰-l，4画双(2國aminophynyltio)丁二烯；CalBio506126:2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，2-二氬比哇-3-酮。体外测试显示几个p38MAPK抑制剂显著阻断SAAi秀导的IL-8。评测了3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-lH-吡咯并[3，2-b吡啶，最有效的p38MAPK抑制剂之一在小鼠中降低IOP，这是通过玻璃体内注射Ad,SAA2(2xl()7pfu/眼)+抗CD40L，之后局部应用3-(4-氟苯基)-2-(吡咬-4-基)-lH-吡咯并[3，2-bj吡啶的1%悬浮液进行的。腺病毒SAA2导致显著的IOP升高，其在第10-12天达到顶峰(从基线增加10-12mmHg)，然后緩慢的降低。第24天，IOP高于基线6-7mmHg。高眼压症通过局部施用4-氮杂吲咮(1%;b丄d.)阻断。4-氮杂吲哚施用在第7天停止后，IOP回到载体处理的Ad.SAA2-注射组的相同水平。当第13天重新开始药物施用时，在第3天IOP再次降低至基线(图8)。重复该实验，得到类似的结果。此体内数据显示p38MAPK抑制剂4-氮杂吲哚可以抵消Ad,SAA2诱导的高眼压症。本发明该实施方案优选的化合物是表3中列出的那些化合物种类，并扩展到显示这些实施例中描述的p38MAP激酶抑制性质的其他化合物种类，包括SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB23卯63、4画氮杂丐1味、BIRB-796、CalBio506126、RO3201195、R1487。本发明人还假定防止淀粉样蛋白诱导的细胞死亡的物质可以用于保护TM和前眼球血管膜和眼后的其他的眼组织，特别是视网膜和视神经乳头。本发明的化合物可以掺入用于递送到眼(例如，局部、intracamerally或通过植入)的多种类型的眼科制剂(ophthalmicformulation)中。所述化合物优选掺入局部眼科制剂中用于递送到眼。所述化合物可以与眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、粘性增强剂、渗透增强剂、緩冲剂、氯化钠和水组合以形成含水的、无菌眼科悬浮液或溶液。通过在生理学上可接受的等渗水性緩冲剂中溶解化合物可以制备眼科溶液制剂。此外，眼科溶液可以包括眼科可接受的表面活性剂以帮助溶解该化合物。而且，眼科溶液可以含有增加粘性的物质，诸如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等以改善结膜嚢中制剂的保持。也可以使用胶凝剂，包括但不限于胶凝糖(gellan)和黄原胶。为了制备无菌眼膏制剂，将活性成分与防腐剂在适当载体，诸如矿物油、液体羊毛脂或白矿脂中組合。根据相似眼科制剂的公开制剂可以在从例如carb叩ol-974等等的组合制备的亲水基质中悬浮所述化合物制备无菌眼科凝胶制剂；可以掺入防腐剂和张度剂。所述化合物优选作为局部眼科悬浮液或溶液配制，pH大约为4至8。对每个个体的特定剂量方案的建立由临床医生决定。在这些制剂中含有的所述化合物的量通常按重量计为0.01%至5%，但优选0.05%至2%和最优选按重量为0.1至1.0%。剂型可以是溶液剂、混悬剂、微乳剂。因此，根据熟练临床医生的决定，对于局部施用每天l-4次，每次1至2滴将这些剂型递送到眼表面。所述化合物也可以与用于治疗青光眼的其他物质诸如，但不限于p-阻断剂、前列腺素、碳酸酐酶抑制剂、a2激动剂、缩瞳剂和神经保护剂组合使用。包括以下实施例用来阐明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应行良好的技术，因此可以考虑组成本发明实践的优选方式。然而，根据本公开的专利，本领域技术人员应当理解可以对公开的特定实施方案进行许多修改并且仍获得相同或相似结果而不背离本发明的精神和范围。实施例1.青光眼TM细胞和组织中SAA1和SAA2的升高的表达用Affymetric基因芯片(GeneChips)组(HG-U133)对来自13名正常供者对9名青光眼供者的TM组织的RNA库确定基因表达。与正常TM组织相比，鉴定了青光眼中淀粉样蛋白A2的表达增加了4倍。为了证实此结果，用来自12名青光眼和11名正常TM组织的单独RNA进行QPCR。来自12名青光眼TM组织中的5名(42%)显示SAA1/2表达的显著增加。12名青光眼TM中SAA表达的平均值是11名正常TM的5.4倍(图1)。此外，在青光眼TM细胞或青光眼视神经乳头组织中观察到SAA差别表达的相似趋势。与正常TM细胞相比，青光眼TM细胞中(14名青光目M"11名正常TM细胞系，图2A)平均升高5.4倍，青光眼视神经乳头组织(14名青光眼对12名正常组织，图2B)中平均增加118倍。来自6名正常和6名青光眼供者的TM组织中SAA的ELISA显示，与正常TM组织相比，在青光眼TM组织中SAA蛋白也显著增加。青光眼组织中SAA的浓度与正常組织相比有3倍差异(分别为11.3和3.8照/mg蛋白质)。这些数据在图3中显示。SAA的升高的表达与青光眼的相关性在人房水中进一步证实。通过ELISA测定来自16名正常个体和20名青光眼个体的房水中的SAA蛋白质。发现SAA在青光眼房水中比正常样品中的高几乎3倍(分别为10,0ng/ml对3Jng/ml)。此结果在图4中显示。实施例2.用于局部应用的非诺贝特的制剂1%非诺贝特用于局部应用以减少SAA和降^f氐眼中的IOP。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例3.用于筛选和鉴定改变SAAmRNA或SAA蛋白质的表达的化合物的方法可以用于篩逸改变SAA表达和功能的物质的一种方法是确定SAA蛋白质水平的改变。用于定量确定动物或人血清、血浆、緩冲溶液、细胞培养基和组织或细胞提取物中的血清淀粉样蛋白A(SAA)的体外测定试剂盒可通过商业途径获得。此测定法是固相夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA)。将对SAA特异的单克隆抗体包被在微量滴定板的孔上。将包括已知SAA含量的标准样品或未知SAA含量的样品加到这些孔中，一起还加入缀合碱性磷酸酶或过氧化物酶的二级抗体。构建抗体使得一种抗体不干扰另一种抗体的结合表位。在一步步骤中，将SAA通过固定化抗体捕获在板上并用缀合的二级抗体标记。孵育期后，将板清洗以除去所有未结合的材料并加入底物(PNPP或过氧化物)。有色产物的强度与未知样品中存在的SAA浓度是成比例的。实施例4.培养细胞系中SAA的诱导用于筛选改变SAAmRNA或蛋白质表达的化合物人肝癌细胞系HepG2广泛用于通过细胞因子对SAA诱导的研究、用于用质粒转染和报道子测定。在一些人肝癌细胞系(包括PCL/PRF/5、H印B和HepG2)中可以通过多种细胞因子诱导SAAmRNA和蛋白质合成(Uhlar和Whitehead1999)。人主动脉平滑肌细胞(HASMC)的SAA的合成是通过糖皮质激素诱导的而不是通过促炎细胞因子IL-1、IL-6、和TNF-a诱导的，所述促炎细胞因子刺激肝癌细胞产生SAA(Kumon等人2002b;Kumon等人2001;Thorn和Whitehead2002)。当用Chemotaxicell培养腔测定时，SAA以依赖剂量的方式刺激HASMC的趋化性移行(Kumon等人2002a)。在类风湿性关节炎滑膜细胞的原代培养物中证明了SAAmRNA表达和蛋白质产物产生(O，Hara等人2000)。实施例5.培养细胞中SAA的功能分析SAA的细胞因子样性质包括诱导嗜中性粒细胞分泌IL-8(Furlaneto和Campa,2002;He等人2003)。鉴定了早幼粒细胞细胞系HL-60细胞，其应答SAA而增加IL-8分泌，并且可用于SAA功能的体外测定。用升高浓度的重组人SAA处理HL-60细胞4小时，通过ELISA测定培养基中的IL-8。IL-8的分泌以依赖剂量的方式增加(图5)。HL-60细胞可以用作功能测定的替代细胞系以鉴定改变SAA功能和表达水平的物质。实施例6小鼠中腺病毒介导的SAA表达增加IOP,p38MAPK抑制剂降低诱导的IOP研究了腺病毒增量调节SAA表达提高IOP的能力和p38MAPK抑制剂在小鼠中阻断诱导的IOP的功效。1.小鼠中增量调节的SAA表达提高IOP每只Balb/c小鼠的一只眼睛玻璃体内注射剂量为7x107pfu/目^/2jil的腺病毒SAA2(处理)或无效腺病毒(载体)。每只动物的对侧眼不注射。除了腺病毒，在第-1、0、1、2、5、9和14天每只动物接受腹腔注射抗-CD40L(O.5mg/注射)以延长腺病毒SAA2的表达期。小鼠IOP以掩蔽方式(maskway)通过Tonolab测定。每只眼的平均IOP从18-30个测试获得。小鼠中玻璃体内注射腺病毒SAA2显著增加IOP(49%或5.8mmHg，n=6-8，pO.OS)(图6)。所有腺病毒SAA2处理的眼中SAA表达均显著高于对照眼(包括载体处理的眼和没有注射的对侧眼，(pO.0001;n=16))(图7)，这些结果证明增量调节SAA表达可以增加小鼠IOP,提供SAA与青光眼发病机理关联的证据。2.小鼠中p38MAPK抑制剂降低腺病毒SAA2诱导的IOP:在体外确认了4-氮杂吲咮，P38MAPK抑制剂抑制SAA-诱导的IL-8表达后，本发明人玻璃体内注射Ad,SAA2(2xl07pfu)+抗CD40L后，在第-1至7天和第13至17天b.i.d.双眼局部施用5fiL1%4-氮杂丐l咪或载体，测试了化合物对小鼠IOP的作用。同样，玻璃体内注射腺病毒SAA2在第4至24天显著提高小鼠IOP(载体组)。处理期间(第-1至7天和第13至17天，4-氮杂吲味不影响非注射眼的IOP)局部施用4-氮杂丐|哚显著抑制腺病毒SAA2-诱导的IOP(图8A)。第4天后虹膜充血在所有的Ad.SAA2-注射眼中观察到，并在注射后的第2周緩慢减轻(图8B)。4-氮杂吲哚不影响注射眼中的充血，这表明4-氮杂吲哚降低IOP的作用不是通过消除虹膜充血。这些结果证明p38MAPK抑制剂治疗高眼压症的潜能。实施例7重组SAA降低灌注培养的人眼中的流出便利性五对人眼灌注含有重组SAA(1fig/mL)(试验眼)或等体积的载体(对照目艮)的培养基。在培养期末，每只眼的四个象限(quadrant)通过透射电子显孩t镜检查，以确定TM组织的活力。收集每只眼的灌注液，用于ELISA测定IL-8水平。处理24小时内所有五对眼具有提高的IOP(图9)。所有五对眼评测提高的IL-8水平(图10)。灌注液中IOP的改变与SAA-诱导的白细胞介素-8的增加相关。所有五对眼接受灌注后TM活力评分。这些结果证明提高的SAA水平可以提高灌注培养的人眼中的IOP。按照本公开，不用过度实验就可以进行和执行文中公开的和要求专利保护的所有组合物和/或方法。尽管本发明的组合物和方法按照优选的实施方案描述，但是如本领域技术人员显而易见的，可以对文中描述的组合物和/或方法和方法步骤或步骤的顺序进行改变而不背离本发明概念、精神和范围。更特别地，显然，化学和结构相关的某些物质可以替代文中描述的物质以实现相似结果。本领域技术人员显而易见的所有此类代替和修饰都在如所附权利要求定义的本发明的精神、范围和概念内。参考文献将以下参考文献特别引用作为参考，它们对文中给出的参考文献示例性程序上的或者其他细节补充。其他出版物Furlenato，CJ和CampaA，j朋ve/o/serw附fl考/oiV/y4.."6"fl，/wte/*/e"Ai'/i-SAw附awwefro//r//，BlOCHEM.BlOPHYS.RES.COMMUN268:405-408(2002).He，R，SangH，Ye，RD,5^rw附a附卢,WJiWwces■yecre&V/!fA/wg/r(pr她/w-co，/edrece沙r，^FP/ZJ/LX4狄，Blood101:1572-1581(2003).JensenLE和WhiteheadAS,BlOCHEM.J.334:489—503(1998).JordatMS等，PlantaMed.68:667-71(2002).Kane等，J.NEUROCHEM.，72:1939-1947(1999).Kumon，Y.，Hosokawa，T.,Suehiro，T.，Ideda,Y.，Sipe，J.D.和Hashimoto,K,，Jcw&-/7/rflse，Wco附故"ftVescww"考/o,V/j(S^4J&cAe附。似"/c/orcw/似/WAm附""ce//s，AMYLOID9:237-241(2002a).Kumon，Y.，Suehiro,T.，Faulkes，D.J.，Hosakawa,T.，Ideda，Y.，Woo,P.，Sipe，J.D.和Hashimoto,K.，『ra附cfi)^o歸/1^gwtoZ卵o/5^fi/加CC4J/v她/"sfC/E"必/V做^&yh附HepG2scand.J.immunol.56:504-511(2002b),Kumon，Y.，Suehiro，T.，Hashimoto,K.和Sipe，J.D.，Z)d"附"/tfls朋e，ScandJ.Immunol.53:7-12(2001).Lambert等，Proc.Nat.Acad.Sci，USA95:6448-6453(1998),Uang，J.S.，Sloane，J.A.，Wells，J.M.，Abraham,C.R.，Fine,R.E.和Sipe,J.D.，￡V/cfewce/oca//fW"cftVw</p:Aasepo/f》0!pro^//i*^/*///4/zAe/iwer，s1<//s^se6rfir/"，NEUROSCI争Lett.225:73-76(1997).Liu等，J.Neurochem.69:2285-2293(1997).MiidaT.，Yamada，T.，Yamadera,T.，Ozaki，K"Inano,K.，Okada，M.，A/g/i-i/ew鄉pr咖'",BlOCHEM.38(51》16958-16962(1999).Miller,G卿膨3(1):reviews3001.1-3001.15(2001)(也在http:〃genoinebiology,com/2001/3/l/reviews/3001*l)Nakagami等，Eur.J.Pharmacol.457:11-17(2002a).Nakagami等，Br.J.Pharmacol"137:676-682(2002b).O，Hara，R"Murphy,E,P"Whitehead,A.S.，FitzGerald，O.和Bresnihan,B.,y4cw紐'-/7Afl5^sem附j/wW"C/柳一'r/te"附a勿Zd，銷W紐we，ArthritisRes.2:142-144(2000).Pike等，J.Neurosci,13:1676-1687(1993).Thorn,C.F.和Whitehead,A.S.，Z)iJ5^mift.fl/g/wcocw,/cwV/p/iasese/"M/wn附卢/fif/4ge/ies，5/147朋d5!^44，J.IMMUNOL.169:399-406(2002).Uhlar，C.M.和Whitehead,A.S.，5^f"附"附卢/</j，决e附咖rverfe6ni&tfcw/e-p/ioyeEUR.J.BlOCHEM.265:501-523(1999).Urieli國Shoval，S.，Cohen,P.，Eisenb:erg，S.和Matzner，Y.，附despmidex/ress,Vm■serM/wa考/o/iZ爿/AM附a"泡s亂尸mfe附/w朋fto幼e印/幼W/ii附，j.Histochem.Cytochem.46:1377-1384(1998).Yamazaki等，BiochemicalandBiophysicalRes.Comm"290:1114-1122(2002).Yankner等，science250:279-282(1990)Zhang等，Neurosci.Lett.312:125-128(2001)权利要求1.治疗高眼压症的方法，所述方法包括向需要其的患者局部眼施用治疗有效量的组合物，该组合物包含与编码血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)的基因相互作用的小分子物质，其中所述相互作用调节SAA的表达，由此SAA表达的降低治疗青光眼，并且其中所述的物质抑制p38MAP激酶。2.4又利要求1的方法，其中所述物质选自SB2021卯、SB203580、SB220025、PD169316、SB23卯63、3-(4-氟苯基)-2陽(吡咬-4-基)-lH-p比咯并[3,2画b吡咬、BIRB-796、CalBio506126、RO3201195和R1487。3.治疗高眼压症的方法，所述方法包括向需要其的患者局部目M&用治疗有效量的组合物，所述组合物包含抑制血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)与其受体相互作用或调节SAA下游信号传导事件的物质，其中所述的物质抑制p38MAP激酶。4.权利要求3的方法，其中所述物质选自SB2021卯、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3-(4-氟苯基)-2-(吡咬-4-基)-lH-吡咯并3，2-b吡咬、BIRB-796和CalBio506126。5.局部眼组合物，其包含治疗有效量的血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)拮抗物和药物载体，其中所述SAA拮抗物是p38MAP激酶的小分子抑制剂。6.权利要求5的组合物，其中所述p38MAP激酶抑制剂选自SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3-(4國氟苯基)國2-(p比吱-4-基)-lH-吡咯并[3，2-b吡咬、BIRB-796和CalBio506126。7.降低具有提高的眼内压的患者的眼内压的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的眼科组合物，所述眼科组合物包含与编码血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)的基因相互作用的小分子物质，其中所述相互作用调节SAA的表达，由此SAA表达的减少降低IOP，并且其中所述的物质抑制p38MAP激酶。8.权利要求7的方法，其中所述物质选自SB202190、SB203580、SB220025、PD169316、SB239063、3-(4-氟苯基)-2-(吡咬-4-基)-lH-吡咯并[3，2画b]吡咬、BIRB画796、CalBio506126、RO3201195和R1487。9.权利要求7的方法，其中所述組合物局部施用。全文摘要本发明提供了用于治疗青光眼的组合物和方法，用于诊断青光眼的方法和用于鉴定可以用于治疗青光眼的物质。更特别地，本发明描述了调节血清淀粉样蛋白A表达的物质的用途。文档编号A61K31/7042GK101563081SQ200780046610公开日2009年10月21日申请日期2007年12月17日优先权日2006年12月22日发明者A·F·克拉克,L·G·麦克纳特,王万恒申请人:爱尔康公司